徐梅，韓強(qiáng)(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州221002)

鹽酸法舒地爾注射液與果糖注射液配伍的穩(wěn)定性考察

徐梅*，韓強(qiáng)#(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州221002)

目的:考察鹽酸法舒地爾注射液在室溫［(25±2)℃］下與果糖注射液配伍的穩(wěn)定性。方法:模擬臨床用藥濃度將鹽酸法舒地爾注射液加入果糖注射液中，混合均勻后，在室溫［(25±2)℃］下觀察并測(cè)定6 h內(nèi)配伍液的外觀和pH值變化，采用高效液相色譜法測(cè)定法舒地爾的含量，并考察是有無(wú)新物質(zhì)生成。結(jié)果:在室溫［(25±2)℃］條件下，0～6 h配伍液的外觀、pH值、鹽酸法舒地爾的含量均無(wú)明顯變化。結(jié)論:鹽酸法舒地爾注射液與果糖注射液配伍，在室溫［(25±2)℃］下6 h內(nèi)配伍液穩(wěn)定。

鹽酸法舒地爾注射液;果糖注射液;配伍;穩(wěn)定性;高效液相色譜法

鹽酸法舒地爾是一種新型的鈣通道阻滯劑和蛋白激酶抑制劑，其具有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管及對(duì)缺血腦組織的保護(hù)作用。鹽酸法舒地爾可通過抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的活動(dòng)來阻斷血管收縮過程最終階段肌球蛋白輕鏈的磷酸化來擴(kuò)張血管，以預(yù)防腦血管痙攣、改善腦缺血癥狀，并能抑制因細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加而導(dǎo)致的各種酶系異?；顒?dòng)，起到保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞、改善預(yù)后、降低病死率的作用［1］。果糖注射液為營(yíng)養(yǎng)藥，具有補(bǔ)充熱量，改善糖代謝的作用。果糖在體內(nèi)代謝不依賴胰島素的參與，可直接透過細(xì)胞膜參與糖代謝而不增加血糖濃度，其甜味及產(chǎn)熱量與葡萄糖相仿，一般作為糖的代用品用于糖尿病患者［2］。臨床上對(duì)于外科術(shù)后或高血壓合并糖尿病的患者，為控制患者液體輸注量或選擇最適宜的溶劑［3］，通常直接用果糖作為溶劑。鹽酸法舒地爾注射液在治療腦血管疾病伴糖尿病的患者時(shí)，能否與果糖注射液配伍使用，本文對(duì)此進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Waters高效液相色譜儀，1525型分離系統(tǒng)(含二元梯度洗脫系統(tǒng)、柱溫箱等)、717型自動(dòng)進(jìn)樣器、2487雙波長(zhǎng)紫外檢測(cè)器、Empower色譜數(shù)據(jù)工作站;pHS-3B型pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn));UV-2401PC紫外分光光度計(jì)(日本島津公司生產(chǎn))及FA1004B電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn))。

1.2 試藥

鹽酸法舒地爾注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào):1006011)，鹽酸法舒地爾對(duì)照品(純度＞99%，天津紅日藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)080522)，果糖注射液(江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:250 mL，批號(hào):1002091)，甲醇為色譜純，磷酸氫二鉀及磷酸試劑均為分析純，水為重蒸餾水(自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱:Xterra RP18(4.6 mm×250 mm，5 μm);流動(dòng)相:甲醇:0.01 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液(pH=4.5，以磷酸調(diào)節(jié))(45:55);流速:1.0 mL·min－1;柱溫:30℃;檢測(cè)波長(zhǎng):275 nm;靈敏度:AUFS 2.0;進(jìn)樣量:20 μL。色譜圖見圖1 。

2.2 法舒地爾對(duì)照品溶液的制備

精密稱取干燥至恒重的鹽酸法舒地爾對(duì)照品30 mg，放置于100 mL容量瓶中，加蒸餾水溶解稀釋至刻度，配制成濃度為300 μg·mL－1的對(duì)照品貯備溶液。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1HPLC chromatograms

2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密量取上述對(duì)照品溶液稀釋成含法舒地爾6.0、12.0、18.0、24.0、30.0、36.0、42.0 μg·mL－17個(gè)濃度的溶液，按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜。以濃度(C)為橫坐標(biāo)，相應(yīng)峰面積(A)為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，回歸方程為:A=1.288 8×104 C－7.965×103，r=0.999 9(n=7)。結(jié)果表明，在上述濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4 精密度試驗(yàn)

按“2.3”項(xiàng)下質(zhì)量濃度為24.0 μg·mL－1的法舒地爾對(duì)照品溶液進(jìn)樣20 μL，重復(fù)6次，記錄色譜。結(jié)果，法舒地爾的峰面積RSD為0.09%(n=6)。

2.5 回收率試驗(yàn)

精密吸取鹽酸法舒地爾貯備液適量，分別按一定比例加入果糖注射液，并用蒸餾水稀釋成含法舒地爾濃度為12.0、24.0、36.0 μg·mL－1的溶液，在275 nm處分別測(cè)定吸收度峰面積(A)值，并代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算濃度，并計(jì)算回收率，結(jié)果見表1 。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab 1Results of recovery test(n=9)

2.6 配伍試驗(yàn)

模擬臨床用藥的濃度，吸取鹽酸法舒地爾注射液1 mL(30 mg)，放置于50 mL容量瓶中，用果糖注射液溶解稀釋至刻度，吸取供試液置于(25±2)℃且不避光的條件下放置，于0、1、2、4、6 h觀察配伍溶液的外觀，并測(cè)定pH值，同時(shí)取樣測(cè)定其含量并且觀察色譜圖有無(wú)新的物質(zhì)峰出現(xiàn)。

2.6.1 外觀及pH值變化:采用納氏比色管來觀察配伍溶液在0、1、2、4、6 h的變化，均為無(wú)色透明液體且未見氣泡生成，配伍液在6 h內(nèi)無(wú)顏色變化，也無(wú)混濁及沉淀生成。

2.6.2 含量測(cè)定:配伍液在不同時(shí)刻取樣并按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，同時(shí)計(jì)算鹽酸法舒地爾的含量，以配伍溶液0 h為100%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算在各相應(yīng)時(shí)間藥物相對(duì)的含量，藥物含量和pH值見表2 。

表2 樣品及pH值測(cè)定結(jié)果(n=3)Tab 2Determination results of samples and pH value(n=3)

2.6.3 配伍前后高效液相色譜圖比較:配伍前、后鹽酸法舒地爾高效液相色譜的圖譜峰形及保留時(shí)間均未見明顯變化，且無(wú)其他色譜峰產(chǎn)生。

3 討論

3.1 測(cè)定波長(zhǎng)選擇

取鹽酸法舒地爾注射液適量，用甲醇定量稀釋，流動(dòng)相為空白，于200～400 nm范圍進(jìn)行紫外掃描，結(jié)果顯示在275 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，而果糖注射液在此處無(wú)明顯吸收，故以275 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)證明選擇波長(zhǎng)為275 nm測(cè)定混合液中鹽酸法舒地爾的含量的方法是可行的。

3.2 流動(dòng)相的選擇

鹽酸法舒地爾溶液在pH值4.0～5.0時(shí)比較穩(wěn)定，但在此范圍內(nèi)隨著流動(dòng)相pH值的降低色譜峰的峰形有所改善，出于對(duì)色譜柱使用壽命延長(zhǎng)的目的，流動(dòng)相pH值不應(yīng)過低，所以選擇pH=4.5時(shí)流動(dòng)相最佳。

3.3 配伍穩(wěn)定性

用高效液相色譜法測(cè)定鹽酸法舒地爾注射液與果糖注射液配伍后的藥物含量，在(25±2)℃及不避光的條件下，6 h內(nèi)的含量變化不大，其含量均在98%以上，外觀及pH值也無(wú)顯著變化。這一結(jié)果提示該試驗(yàn)配伍是可行的，但是為確保臨床用藥安全，故建議配伍溶液最好在4 h內(nèi)用完。

本實(shí)驗(yàn)僅從理化性質(zhì)角度對(duì)鹽酸法舒地爾注射液與果糖注射液配伍穩(wěn)定性進(jìn)行初步考察，而其藥理及生化方面配伍因素未予考慮，有待進(jìn)一步研究。

［1］孫華瑜，余國(guó)峰．法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血并意識(shí)障礙36例［J］．藥物流行病學(xué)雜志，2010，19(2):68-69．

［2］鄭水蓮，俞佳，壽張軒．美洛西林鈉在果糖注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液中的穩(wěn)定性考察［J］．中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2008，25(2):160-161．

［3］胡寶榮，李星達(dá)，哈力．注射用夫西地酸鈉與3種溶劑配伍穩(wěn)定性研究［J］．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(10):917-919．

Compatible Stability of Mixture of Fasudil Hydrochloride Injection with Fructose Injection

XU Mei*，HAN Qiang#(Dept.of Pharmacy，The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221002，China)

OBJECTIVE:To investigate the compatible stability of fasudil hydrochloride with fructose injection at room temperature［(25±2)℃］.METHODS:Fasudil hydrochloride at a simulated clinical concentration was added into in fructose injection，after thorough mixing，the appearance of the mixture was observed and its pH value was determined and the content of fasudil hydrochloride was determined by HPLC.Meanwhile，we also observed whether there was formation of new matter.RESULTS:At room temperature［(25±2)℃］，no marked change was noted for the mixture of fasudil hydrochloride with fructose injection within 0-6 hours after mixing with regard to its appearance，pH value and the content of fasudil hydrochloride.CONCLUSION:At room temperature［(25±2)℃］，the mixture of fasudil hydrochloride injection with fructose injection was stable within 6 hours after mixing.

Fasudil hydrochloride injection;Fructose injection;Compatibility;Stability;HPLC

R969.2

B

1672－2124(2012)09－0814－03

*副主任藥師。研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。E-mail:xumei152@163.com

#通訊作者:副主任藥師。研究方向:臨床藥學(xué)、藥物配伍穩(wěn)定性。E-mail:hanqiang1144@163.com

2011-11-17

2012-02-16)

*副主任藥師。研究方向:藥品檢驗(yàn)、六盤山地產(chǎn)藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail:zhangxl2041170@163.com

#通訊作者:副主任藥師。研究方向:藥品檢驗(yàn)、中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail:741252086@qq.com