郭春鈺，嚴(yán)金玲，黃子倩，歐陽文，唐遠鵬 （贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州341000）

培養(yǎng)臨床藥師，發(fā)揮藥師技術(shù)作用，促進合理用藥，保護患者用藥權(quán)益是我國醫(yī)藥衛(wèi)生界十分關(guān)注的問題［1］，目前，各醫(yī)院的臨床藥師工作熱情很高，但參與臨床用藥其知識尚顯不足，融入?yún)⑴c臨床藥物治療工作的方式方法也顯得缺乏［2］，關(guān)于臨床藥師如何在臨床開展工作的探討和探索成為臨床藥師的熱點課題［3－4］。重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）收治的患者病情重、變化快，情況特殊，治療要求準(zhǔn)確、及時，臨床藥師參與ICU患者的藥物治療可促進合理用藥，提高藥物治療水平?，F(xiàn)將我院臨床藥師參與ICU1例腎移植患者重癥肺炎的抗感染治療病例進行分析，以探討臨床藥師參與危重病患者藥物治療的作用。

1 臨床資料

患者，男，44歲，因“腎移植術(shù)后肝功能異?！庇?012年1月12日入院，病歷號：D102295。既往病史：10余年前患者因“慢性腎小球腎炎，慢性腎功能不全（尿毒癥期）”接受同種異體腎移植術(shù)，腎臟移植成功，術(shù)后服用抗免疫排斥、護肝等藥物。入院后在給予護肝、護腎治療過程中由于免疫力低下出現(xiàn)院內(nèi)感染（咳嗽、咳痰，呼吸困難），于1月27日轉(zhuǎn)入ICU，診斷為：重癥肺炎，腎移植術(shù)后狀態(tài)，藥物性肝炎等。給予抗細(xì)菌（亞胺培南西司他?。⒖拐婢ǚ⒖颠颍?、抗炎（甲潑尼龍琥珀酸）、抗排異（他克莫司膠囊、嗎替麥考酚膠囊）、護肝（還原型谷胱甘肽）、抗病毒、連續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）及其他對癥支持治療，1月29日，痰革蘭染色鏡檢：革蘭陰性桿菌＋；痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌＋，藥敏結(jié)果全耐藥；治療后一度好轉(zhuǎn)。

但2月14日病情再次變化：出現(xiàn)胸悶氣促、咳嗽咳痰加重，并寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高達38．9℃，脈搏血氧一度降至91%，心率加快，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，以下肺明顯。查體：體溫38．5℃，脈搏86次，呼吸24次／min，血壓162／102 mmHg，左下肢輕度水腫，大便正常。當(dāng)天立即調(diào)整了抗感染（美羅培南1．0g，ivgtt，q12 h，萬古霉素0．5 g，ivgtt，q8 h，卡泊芬凈50 mg，ivgtt，qd）等治療方案。2月19日體溫再次升高，最高達41℃。臨床藥師參加全院擴大會診及抗感染藥物治療方案的制定。

2 治療經(jīng)過

2．1 患者病情再次變化的相關(guān)檢查 X線：雙肺野遍布斑片狀實變影；超聲：肝臟右葉偏大，肝臟回聲較密、較粗，左側(cè)胸腔積液、腹腔積液、心包腔少量積液；白細(xì)胞（WBC）：21．1×109個／L，中 性 細(xì) 胞 比 率 （NEUT%）：95．0%，血 小 板（PLT）：64×109個／L，尿素氮（BUN）：14．62 mmol·L－1，肌酐（CRE）：105μmol·L－1，2月22日檢查結(jié)果：痰真菌培養(yǎng)：白假絲酵母菌＋，藥敏對氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑均敏感，伊曲康唑中介；痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌＋＋，藥敏結(jié)果：對哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲唑敏感，對氨芐西林、頭孢唑林、頭孢替坦、頭孢三嗪、呋喃妥因耐藥；痰革蘭染色鏡檢：酵母菌±，革蘭陽性球菌＋＋，形似微球菌；巨細(xì)胞病毒（CMV－DNA）：2．78×103，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：48 U·L－1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）：56 U·L－1，白蛋白：28．5 g·L－1。

2．2 會診意見 考慮患者腎移植后10余年，腎功能基本喪失，除了重癥肺炎還考慮慢性排異，移植腎慢性腎炎；立即?？姑庖吲懦馑幬?，行床旁血液濾過（CRRT）治療，降壓，用藥可不考慮藥物所致的腎損害；同意繼續(xù)使用14號調(diào)整的抗感染方案；（4）繼續(xù)使用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，ivgtt，qd、更昔洛韋0．25 g，ivgtt，q12 h、復(fù)方磺胺甲噁唑片2片po，tid，護肝同時給予注射用丙種球蛋白20 g，ivgtt，qd及營養(yǎng)支持3～5 d等治療。

2．3 臨床藥師建議注意 （1）藥物相互作用及不良反應(yīng)；（2）行CRRT時藥物劑量的調(diào)整；美羅培南在CRRT時藥物的清除變化非常大，推薦劑量1．0g，q12 h～q6 h。萬古霉素推薦負(fù)荷劑量為15 mg·kg－1，維持劑量為0．25～0．5 g，q12 h，在高流量 CRRT（＞6 L·h－1）時，可以增加到正常劑量（0．5 g，q6h），滴速控制在20滴／min?？ú捶覂羰讋?0 mg后可改為35 mg·d－1維持，滴速在20滴／min。（3）藥物對肝功能的損害。

2．4 治療效果 調(diào)整給藥方案后，患者第7天（2月21日）體溫降至正常，胸悶氣促減輕，咳嗽、咳痰減少，下肢無水腫，大便正常。復(fù)查相關(guān)實驗室檢查示：白細(xì)胞（WBC）：6．1×109個／L，中性細(xì)胞比率（NEUT%）76．7%，尿素氮（BUN）15．82 mmol·L－1，肌酐（CRE）：112μmol·L－1，鉀（K＋）：4．9 mmol·L－1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：27 U·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：31 U·L－1。根據(jù)病情進行抗菌藥物降階梯治療，停美羅培南改為頭孢哌酮他唑巴坦2 g，ivgtt，q12 h。第13天（2月27日），第14天和第15天，痰真菌培養(yǎng)連續(xù)3次（－）；3月3日、4日和5日，痰細(xì)菌培養(yǎng)連續(xù)3次（－），3月7日復(fù)查血液分析示：未見明顯異常。經(jīng)過22 d的治療后病情得到控制，未訴明顯胸悶不適，咳嗽好轉(zhuǎn)，偶有白色黏痰，精神狀態(tài)可，大便正常。查體：體溫36．8℃，脈搏：82次／min，呼吸：20次／min，血壓：125／62 mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞及少許散在濕性啰音，雙下肢無水腫，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)出ICU。

2．5 臨床藥師對患者的用藥教育 乳酸菌素片與磺胺藥物間隔2 h服用。頭孢哌酮會引起出血［5］，其發(fā)生機制可能具有N－甲基硫代四唑（MTT）基團，MTT基團在體內(nèi)代謝會消耗維生素D，另一方面頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽道排瀉，頭孢哌酮經(jīng)不同途徑給藥后，一方面大部分以原型從膽道排入小腸，大量殺滅腸道正常菌群，致維生素K合成減少，使需維生素K參與的凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少；另一方面頭孢哌酮含有的巰甲基四唑基團，與體內(nèi)維生素K作用，使維生素K消耗增加，并且頭孢哌酮還可直接干擾肝臟對維生素K的利用，從而干擾機體凝血功能。應(yīng)密切關(guān)注患者凝血狀況的變化［6］，囑患者注意是否有牙齦出血，是否有淤點淤斑等情況的出現(xiàn)，如果有發(fā)生，及時告知我們。

2．6 臨床藥師指導(dǎo)用藥注意事項 通過查閱相關(guān)資料得知注射用醋酸卡泊芬凈輸完后立即更換頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉時，輸液管內(nèi)即刻出現(xiàn)白色渾濁［7］，因此提醒臨床卡泊芬凈與頭孢哌酮他唑巴坦應(yīng)另管滴注。為了盡量減少輸液相關(guān)不良反應(yīng)，靜滴時避免萬古霉素和含有頭孢哌酮鈉成分的藥物配伍使用［8］，必須聯(lián)用時應(yīng)輸注生理鹽水或其他液體間隔，以確保用藥安全。

由于患者之前的血小板偏低，因此我們特別注意用藥的過程同時3 d監(jiān)測血常規(guī)，并觀察患者可能出現(xiàn)的伴隨癥狀。

3 討論

腎移植后長期使用免疫抑制劑的患者，免疫功能低下，感染如未得到及時有效的控制可迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征，死亡率極高［9］。由于患者免疫功能低下，多為混合感染、病情急、發(fā)展快、死亡率高，治療上應(yīng)遵循早診斷、早治療、聯(lián)合用藥，足量，全程抗生素（革蘭陰性和陽性菌）、抗真菌、抗病毒、抗非典型病原體及抗原蟲等藥物等原則［10］。此患者肺部感染伴有高熱考慮細(xì)菌、真菌、病毒等多重感染，在明確感染病原體為鮑曼不動桿菌（咳嗽咳痰加重，并寒戰(zhàn)、高熱，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，以下肺明顯，X線：雙肺野遍布斑片狀實變影；白細(xì)胞（WBC）：21．1×109個／L，中性細(xì)胞比率（NEUT%）：95．0%；痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌＋＋，治療上以碳青霉烯類為首選；據(jù)查閱的資料顯示：治療鮑曼不動桿菌感染，頭孢哌酮加酶抑制劑的耐藥率為35．9%，與碳青霉烯類相似，因此可作為該類抗菌感染的選擇藥物之一［11］，因此在癥狀好轉(zhuǎn)、平穩(wěn)后降階梯選用頭孢哌酮他唑巴坦。該患者為危重癥合并免疫缺陷且查明感染病原體為鮑曼不動桿菌，治療上采取大包圍策略，應(yīng)以重拳出擊及廣覆蓋，挽救生命為主要，故選用美羅培南、萬古霉素、卡泊芬凈聯(lián)合用藥。由于美羅培南對腸桿科細(xì)菌、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌的抗菌活性比亞胺培南強，而且其通過結(jié)構(gòu)改造又降低了對腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性［12］，而且美羅培南在中、重度肺部感染的治療中，細(xì)菌清除率、臨床痊愈率略優(yōu)于亞胺培南［13］，故在該患者病情再次出現(xiàn)變化時選用美羅培南。這樣的更改能減少亞胺培南的不良反應(yīng)，如肝功能損害，偽膜性腸炎及胃腸道反應(yīng)等，同時加用萬古霉素以加強對陽性菌的覆蓋。頭孢哌酮鈉在CRRT時可以根據(jù)正常劑量用藥，他唑巴坦鈉的表觀分布容積較大，在無尿的患者行CRRT時有可能導(dǎo)致蓄積，本例患者并無無尿情況，因此無需調(diào)整劑量。

ICU患者是真菌的高危人群，該患者行CRRT用藥可不考慮藥物所致的腎損害，但肝損害應(yīng)予考慮，在抗真菌治療過程中，正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能避免或減少對器官損害。通常臨床上伏立康唑治療白假絲酵母菌效果是很好的，但本例患者使用半個月并不是很理想，因此對培養(yǎng)結(jié)果產(chǎn)生懷疑：標(biāo)本的留取或送檢等各個環(huán)節(jié)存在很多影響因素，應(yīng)考慮存在混合真菌感染；從藥物機制來考慮：卡泊芬凈的作用強度、效果對多種真菌更有優(yōu)勢，可用于治療其他抗真菌藥治療無效或不能耐受的真菌感染患者［14］，對于治療持續(xù)發(fā)熱及中性粒細(xì)胞較少患者（本例患者長期服用免疫抑制劑導(dǎo)致中性粒細(xì)胞偏低），卡泊芬凈作為經(jīng)驗性治療其安全性、生存率、有效率及耐受性均較高［15］，缺點是對肝功能損害大，因此使用期間密切注意肝臟功能，連續(xù)3次藥敏出現(xiàn)陰性后馬上停藥?？垢腥镜乃幬镏锌ú捶覂魧Ω喂δ軗p害大，美羅培南其次，萬古霉素最小。

患者在調(diào)整用藥的第2天到第4天，出現(xiàn)腹脹、腹瀉，稀便，大便次數(shù)一天1次或2次，查血常規(guī) WBC：9．4×109個／L，大便常規(guī)：黃色稀便，經(jīng)培養(yǎng)：未檢出沙門菌、志賀菌、氣單胞菌、鄰單胞菌、遲緩愛得華菌；未檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌及酵母菌過度生長；查體：體溫36．6℃，脈搏72次／min，呼吸19次／min，血壓125／62 mmHg，該例患者廣覆蓋的使用強效抗生素，且用藥時間超過7 d，我們考慮為抗生素相關(guān)性腹瀉，給予乳酸菌素片調(diào)節(jié)腸道菌群，腹瀉好轉(zhuǎn)。

本病例患者肝、腎功能不全、免疫力低下，入院后由于鮑曼不動桿菌、真菌等多重感染引起重癥肺炎，危及生命。臨床藥師在參與該患者的治療過程中，協(xié)助醫(yī)生一起分析研究病情，積極查閱相關(guān)資料，根據(jù)自己的專業(yè)知識參與用藥方案的調(diào)整，注意藥物相互作用、關(guān)注藥物不良反應(yīng)，正確指導(dǎo)用藥及相關(guān)事項，建議得到醫(yī)、護、患三方的認(rèn)可和采納，是1例成功的救治案例，特別是患者行CRRT時用藥劑量的調(diào)整對我們來說是一個全新的知識點，值得總結(jié)。

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