劉聰

（莒南縣人民醫(yī)院，山東莒南276600）

腫瘤的內(nèi)分泌治療

劉聰

（莒南縣人民醫(yī)院，山東莒南276600）

腫瘤/治療；激素/治療應(yīng)用

內(nèi)分泌治療又稱(chēng)激素治療。激素是由機(jī)體內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一類(lèi)化學(xué)物質(zhì)，其隨血液循環(huán)到全身，可對(duì)特定的組織或細(xì)胞（稱(chēng)為靶組織或靶細(xì)胞）發(fā)揮特有的效用。目前，認(rèn)識(shí)到一些腫瘤對(duì)內(nèi)分泌有依賴(lài)性，即癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖受激素的影響，治療中可應(yīng)用一些激素或抗激素類(lèi)物質(zhì)以使腫瘤生長(zhǎng)所依賴(lài)的條件發(fā)生變化，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。目前適用于內(nèi)分泌治療的腫瘤有乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、造血系統(tǒng)腫瘤等。

1乳腺癌

內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在19世紀(jì)末，人們已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用雙側(cè)卵巢切除來(lái)治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。20世紀(jì)70年代，三苯氧胺TAM問(wèn)世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療的里程碑。20世紀(jì)90年代第三代芳香化酶抑制劑AI的問(wèn)世又使乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。目前用于臨床的藥物主要有雌激素受體調(diào)變劑、雌激素拮抗劑、芳香化酶抑制劑、LH-RH類(lèi)似物。

1）三苯氧胺Tamoxifen，為雌激素的衍生物，結(jié)構(gòu)與雌激素相似，能和雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，發(fā)揮了抗雌激素作用，阻斷雌激素相關(guān)基因的表達(dá)，使癌細(xì)胞維持在G1期，從而影響癌細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)[1]。此外三苯氧胺還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡?，F(xiàn)已批準(zhǔn)用于所有期別的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后激素受體（ERPR)陽(yáng)性的乳腺癌治療，能顯著降低ER(+)乳腺癌對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生[2]。ER(+)患者化療后加三苯氧胺比單用化療或單用三苯氧胺療效好，序貫優(yōu)于同時(shí)[3]。ER陽(yáng)性效果最好，ER（－）PR（＋）的患者也可使用三苯氧胺，據(jù)2008NCCN指南對(duì)于部分ER（－）PR（－）者亦可嘗試使，但療效不到10%[4]。長(zhǎng)期用藥有增加患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，并有乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥流血、食欲下降、惡心、腹瀉、出汗、體重增加、靜脈血栓等不良反應(yīng)[5]。2）托瑞米芬toremifene，雌激素衍生物，與TAM有相似的作用，但它還能提高血漿高密度脂蛋白的含量，有利于高血脂、高血壓、心血管病變的乳腺癌患者[6]。目前研究主要在絕經(jīng)后患者。3）雌激素拮抗劑，孕酮類(lèi)藥物，常用者有甲地孕酮和甲孕酮，經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生黃體生成素（LH）和ACTH,抑制垂體前葉分泌的催乳素，或通過(guò)孕激素受體作用于乳癌細(xì)胞[7]。此外尚有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、改善食欲作用，適用于晚期特別是有惡液質(zhì)的患者，一般絕經(jīng)年限越長(zhǎng)療效越好，常作二線內(nèi)分泌治療藥物[8]。一般認(rèn)為可達(dá)到與三苯氧胺等效，但毒副作用較多，臨床上主要作為進(jìn)行性及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療用藥。4）芳香化酶抑制劑（AI），有依西美坦（阿諾新）、阿那曲唑（瑞寧得）、來(lái)曲唑（弗?。?。絕經(jīng)前體內(nèi)雌激素主要由卵巢直接合成，絕經(jīng)后主要經(jīng)外周組織中的芳香化酶把腎上腺合成釋放的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而使血液中雌激素保持在一個(gè)較低水平，維持女性正常生理功能[9]。芳香化酶抑制劑能特異性地結(jié)合芳香化酶，從而阻斷了雌激素的合成。目前臨床上主要集中用于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，可早期使用5年AI，或TAM治療2～3年后換用AI完成5年，或TAM治療5年后AI維持[10]。如有應(yīng)用TAM禁忌癥者（如血栓）或TAM反應(yīng)差的患者或絕經(jīng)后Her-2陽(yáng)性病人（高危者）一般選用AI[11]。副作用主要是骨折、肌肉不良反應(yīng)（疼痛）等。5）LHRH類(lèi)似物，戈舍瑞林Goserelin（諾雷德Zoladex），藥物卵巢去勢(shì)。通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔孟虑鹉X，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素（GnRH/LH-RH），同時(shí)還能競(jìng)爭(zhēng)性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素[12]。不良反應(yīng)為絕經(jīng)后癥狀，注射部位疼痛、骨質(zhì)疏松等。剛開(kāi)始治療一周左右可能會(huì)出現(xiàn)促性腺激素、雌激素的激增，繼續(xù)治療2～3周后，雌激素水平才會(huì)降到絕經(jīng)后水平?？梢源媛殉睬谐g(shù)，治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌。

2前列腺癌

絕大多數(shù)前列腺癌細(xì)胞需在雄激素刺激下生長(zhǎng)和增殖。雄激素水平下降，癌變的前列腺上皮細(xì)胞則調(diào)亡。內(nèi)分泌治療用于晚期前列腺癌一線治療，能明顯延長(zhǎng)腫瘤患者無(wú)病生存期及總生存期，減輕患者癥狀，總有效率達(dá)80%[13]。

1）雌激素治療，通過(guò)下丘腦水平反饋調(diào)節(jié)，抑制垂體促性腺激素分泌，使LH-RH和LH產(chǎn)生降低。3mgpoqd，2周后可使癥狀緩解，轉(zhuǎn)移灶縮小，有效率和睪丸切除相同。副作用大，如水腫、充血性心力衰竭、靜脈炎、肺栓塞、男性乳房發(fā)育。2）促性腺激素釋放激素類(lèi)似物促進(jìn)劑GnRH，GnRH作用于腺垂體，使之分泌黃體生成素LH和促卵泡素FSH。LH作用于睪丸間質(zhì)，使之分泌睪酮。FSH作用于睪丸支持細(xì)胞，產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白。LH釋放量增加15～20倍，促成垂體促性腺激素耗竭，使GnRH受體調(diào)節(jié)功能降低，致使血清睪酮降至去勢(shì)水平，作用持續(xù)較久。本品可是血清睪酮暫時(shí)上升，使少數(shù)病情短期惡化，4周后睪酮恢復(fù)至原有水平并逐漸下降至去勢(shì)水平。常用的有醋酸亮丙瑞林（利普安）、醋酸戈舍瑞林（雷諾德）[14]。3）抗雄激素類(lèi)藥物，與內(nèi)源性雄激素在靶器官上競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合，在胞質(zhì)內(nèi)與雙氫睪酮受體結(jié)合，抑制雙氫睪酮進(jìn)入細(xì)胞核，從而阻斷雄激素對(duì)癌細(xì)胞的作用。藥物分為類(lèi)固醇（甲地黃體酮、甲黃體酮）和非類(lèi)固醇（氟硝基丁酰胺、比卡魯胺）。去勢(shì)聯(lián)合抗雄藥可使雄激素阻斷更完全，療效更好，比如雙德治療（諾雷得+康士德）[15]。4）腎上腺酶合成抑制劑，氨魯米特（AC）可抑制腎上腺皮質(zhì)生成雄激素、糖皮質(zhì)激素和醛固酮，類(lèi)似于腎上腺切除。適用于治療睪丸切除及雌激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者。250mg，口服，3～4次/日。同時(shí)服用氫化可的松20 mg～40mg。與雌激素合用可提高療效。

3子宮內(nèi)膜癌

雌激素依賴(lài)型子宮內(nèi)膜癌（I型）的發(fā)病可能與無(wú)孕激素拮抗的雌激素長(zhǎng)期作用下，發(fā)生子宮內(nèi)膜增生，繼而癌變有關(guān)，85%～90%的子宮內(nèi)膜癌患者屬于此型[16]。目前尚無(wú)公認(rèn)的孕激素治療方案，一般主張單獨(dú)應(yīng)用大劑量孕激素。長(zhǎng)期大量的孕激素使用，可以促使增生和癌變的子宮內(nèi)膜發(fā)生逆轉(zhuǎn)而分化成熟，從而達(dá)到治療的目的[17]，而雌激素拮抗劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及促性腺激素釋放激素類(lèi)似物等則可通過(guò)抑制雌激素分泌、減少或阻斷雌激素受體作用等機(jī)制抑制子宮內(nèi)膜異常增生，在子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療中起著重要的輔助作用。孕激素類(lèi)藥物常見(jiàn)的副反應(yīng)有輕度水鈉潴留和消化道反應(yīng)，其他可有高血壓、痤瘡、乳腺痛等。

1）單藥孕激素治療，如醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、17-羥已酸孕酮和18-甲基炔諾酮等，一般認(rèn)為應(yīng)用時(shí)間不應(yīng)少于1～2年。大劑量孕激素在病理標(biāo)本免疫組化孕激素受體陽(yáng)性者中效果較好，對(duì)保留生育功能者有效率可達(dá)80%[18]，對(duì)治療晚期或復(fù)發(fā)患者總反應(yīng)率為15%～25%。2）孕激素聯(lián)合他莫西芬，長(zhǎng)期大劑量孕激素作用后，子宮內(nèi)膜及重量組織孕激素受體往往有不同程度表達(dá)減少，以致影響孕激素治療的臨床療效，可加用三苯氧胺（tamoxifen)，提高治療效果。3）促性腺激素釋放激素類(lèi)似物，可選用戈舍瑞林或亮丙瑞林，可單獨(dú)應(yīng)用，也可作為高校孕激素的輔助治療藥物。

4卵巢癌

在卵巢癌發(fā)病的各大因素中，內(nèi)分泌被視為卵巢癌的最重要因素。妊娠及服用避孕藥對(duì)卵巢癌有保護(hù)作用，雌激素替代治療使卵巢癌的發(fā)病危險(xiǎn)性增加，所以卵巢癌的發(fā)生與性腺內(nèi)分泌失調(diào)有著密切關(guān)系。近年來(lái)，對(duì)卵巢癌患者雌孕激素受體研究的不斷深入，有選擇性地對(duì)性激素受體陽(yáng)性患者使用抗雌激素類(lèi)及孕激素類(lèi)藥物治療和控制卵巢癌等腫瘤，能取得較好的效果[19]。目前常用的藥物有以下幾種：1)抗雌激素類(lèi)藥物：主要有他莫西芬，可與雌激素競(jìng)爭(zhēng)受體，從而發(fā)揮抗雌激素作用；可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生孕激素受體，從而提高孕激素的治療效果；還可與卡鉑及5一氟尿嘧啶（5-Fu）等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。2)孕激素類(lèi)藥物：主要有安宮黃體酮，是最早用于卵巢癌的孕激素類(lèi)藥物，具有強(qiáng)大的抗雌激素作用，能抑制雌激素的促癌作用。與他莫西芬聯(lián)合應(yīng)用可增加療效。3）芳香化酶抑制劑：卵巢癌術(shù)后應(yīng)用來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療可以延長(zhǎng)PFS，患者耐受良好，毒副作用小，臨床獲益明顯[20]。4）促性腺激素釋放激素類(lèi)似物：促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(GnRHa)除了通過(guò)抑制下丘腦-垂體-性腺軸間接抑制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展外,還通過(guò)癌細(xì)胞上GnRH受體介導(dǎo),直接抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)凋亡等，是治療頑固性及晚期卵巢癌的有效措施[21]。5)其他類(lèi)藥物：達(dá)那唑因其具有抑制下丘腦—垂體減少促性腺激素的釋放，從而減少雌激素的產(chǎn)生。

5宮頸癌

盡管宮頸管內(nèi)上皮有雌、孕激素受體并且受女性?xún)?nèi)分泌激素的影響而變化，目前較多研究認(rèn)為宮頸鱗癌的發(fā)生和性激素?zé)o關(guān)；而宮頸腺癌類(lèi)似子宮內(nèi)膜癌，與性激素具有相關(guān)性。目前宮頸癌的患者逐漸年輕化，并因?yàn)橥砥谑中g(shù)治療或放療導(dǎo)致絕經(jīng)，同時(shí)隨著治療方式的改進(jìn)，生存時(shí)間也明顯延長(zhǎng)。雌激素缺乏所造成的潮熱、出汗、失眠、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮等癥狀，嚴(yán)重地影響了患者的生存質(zhì)量。性激素治療(Hormone therapy HT)可以減輕早期更年期綜合征，減少副作用的發(fā)生。在臨床工作中，應(yīng)向患者充分交代HT使用的利弊，征得患者的同意，對(duì)宮頸鱗癌患者無(wú)HT其他禁忌時(shí)可以應(yīng)用HT;而宮頸腺癌患者則應(yīng)該謹(jǐn)慎，原則上應(yīng)與子宮內(nèi)膜癌相同[22]。

6睪丸癌、腎癌

近年來(lái)的研究結(jié)果提示正常腎和睪丸癌組織中含有雄激素和孕激素受體，經(jīng)過(guò)對(duì)黃體酮和睪丸酮抑制腫瘤生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)觀察，激素開(kāi)始在睪丸癌治療中的應(yīng)用。激素對(duì)晚期睪丸癌患者減輕癥狀和延長(zhǎng)生存期方面確有較好的療效，這可能與激素受體有關(guān)。常用的激素有：1)安宮黃體酮。2)羥基孕酮。3)丙酸睪丸酮。4)強(qiáng)的松龍。激素療法不良反應(yīng)少，首選藥物是安宮黃體酮[23]。

7甲狀腺癌

甲狀腺癌術(shù)后的患者由于手術(shù)切除了大部分或全部的甲狀腺，多數(shù)會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減低，需要甲狀腺激素制劑的替代治療或抑制性治療。甲狀腺素可抑制腦垂體前葉促甲狀腺激素TSH的分泌，從而對(duì)甲狀腺組織的增生及癌組織的生長(zhǎng)起到抑制作用。術(shù)后口服甲狀腺激素對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)和治療晚期甲狀腺癌有一定作用。研究表明長(zhǎng)期T4抑制性治療可以明顯改善病人的預(yù)后，是治療甲狀腺分化型癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。臨床上通過(guò)測(cè)定血清TSH水平來(lái)調(diào)整甲狀腺激素補(bǔ)充的劑量[24]。

8黑色素瘤

黑色素瘤（MM）是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，是一類(lèi)起源于神經(jīng)嵴的黑色素細(xì)胞惡性腫瘤。曾有體外研究表明，惡性黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)雌激素受體[25]。三苯氧胺是雌激素受體阻滯劑，可通過(guò)誘發(fā)凋亡以及對(duì)新生血管的抑制控制腫瘤生長(zhǎng)。三苯氧胺可以單藥，更多的是聯(lián)合化療或生化治療用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

9血液系統(tǒng)疾病

激素尤其是皮質(zhì)類(lèi)固醇激素在血液系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，很多化療方案中都有它的存在，如惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等。

目前，隨著人們對(duì)腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入，腫瘤的治療方法由單純的手術(shù)治療演變?yōu)榫C合治療，內(nèi)分泌治療在腫瘤的綜合治療中占有重要地位,尤其是對(duì)激素依賴(lài)性腫瘤,內(nèi)分泌治療的效果有時(shí)要優(yōu)于化療和放療。充分了解腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，合理的應(yīng)用內(nèi)分泌治療，不僅在抗腫瘤治療中起到消滅腫瘤細(xì)胞的作用，而且能減輕其他抗腫瘤治療引起的毒副作用，改善臨床癥狀，起到提高生活質(zhì)量的目的。

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2013-08-15