戴惠芳

摘 要：化學(xué)制藥工藝學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的核心課程，原子經(jīng)濟性是綠色化學(xué)的主要內(nèi)容。本文介紹了如何應(yīng)用原子經(jīng)濟性理論，更好地設(shè)計化學(xué)制藥工藝路線，以期為更好地開展綠色化學(xué)教育提供借鑒。

關(guān)鍵詞：原子經(jīng)濟性； 綠色化學(xué)； 制藥工藝

化學(xué)制藥工藝學(xué)是藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化途徑和方法的一門學(xué)科。制藥工業(yè)是整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心，如何以消耗原料、能源和資本為主的工業(yè)經(jīng)濟，轉(zhuǎn)向以知識和信息的生產(chǎn)、分配、使用的知識經(jīng)濟，開發(fā)易于組織生產(chǎn)、操作安全和環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝，成為新時代制藥工藝學(xué)教學(xué)面臨的艱巨任務(wù)。

一、原子經(jīng)濟性理論的提出

有機合成技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了一個非常漫長曲折的歷史進程，從1973年化學(xué)大師Woodward的維生素B12全合成，到當代最著名的化學(xué)家Corey的反合成分析法，為有機合成奠定了堅實的基礎(chǔ)。1991年著名化學(xué)家B.M.Trost首次提出“原于經(jīng)濟性（Atom Economy）”的理論，即在化學(xué)反應(yīng)中究竟有多少原料的原子進入到了產(chǎn)品之中，其計算公式為：原子利用率=（目標生成物的質(zhì)量/參加該反應(yīng)所有反應(yīng)物的總質(zhì)量）×100%。這一新的評估標準為藥物合成的綠色化途徑提供了一個指導(dǎo)方向，即盡可能地節(jié)約不可再生資源，又要求最大限度地減少廢棄物排放。B.M.Trost因此獲得1998年美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎”的學(xué)術(shù)獎。

二、原子經(jīng)濟性理論的應(yīng)用

人們常用原子經(jīng)濟性來評估化學(xué)工藝過程，要求盡可能地節(jié)約那些不可再生的原料資源。理想的“原子經(jīng)濟性”反應(yīng)應(yīng)有100%的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化到最終產(chǎn)物中，而沒有副產(chǎn)物生成。傳統(tǒng)的有機合成化學(xué)比較重視反應(yīng)產(chǎn)物的收率，而較多地忽略了副產(chǎn)物或廢棄物的生成。

1.設(shè)計合理的合成工藝路線

一個化合物往往可通過多種不同的合成途徑制備，但相對化學(xué)當量的反應(yīng)，高選擇性、高效的催化反應(yīng)才符合綠色化學(xué)的基本要求。一方面，基本骨架與功能基團構(gòu)建的原子經(jīng)濟性，如（+）-生物素的工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線選擇中，其5碳側(cè)鏈的構(gòu)建采用C3+C2策略，以二氧化碳為原料，運用典型的雙格式反應(yīng)一步形成5C羧基側(cè)鏈，比已有的C3+C3-C1合成策略更具原子經(jīng)濟性，且原料易得，原子利用率高，廢物排放少。因此該工藝路線在中國的投產(chǎn)以絕對的優(yōu)勢壟斷世界，不僅獲得巨額利潤，更具有保護資源和環(huán)境的社會效應(yīng)；另一方面，有機反應(yīng)的原子經(jīng)濟性。如環(huán)已烯為目標化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；但從原子經(jīng)濟性考慮，我們更應(yīng)通過其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。因此工藝路線的選擇中盡可能利用加成反應(yīng)、重排反應(yīng)等原子經(jīng)濟性反應(yīng)，避免使用消除反應(yīng)、取代反應(yīng)等非原子經(jīng)濟型反應(yīng)。

2.發(fā)展高選擇性、高效的催化劑

手性藥物獲得單一手性分子的方法中，外消旋體的拆分是一個重要的途徑。但是，理想的產(chǎn)率也只能達到50%，另一半異構(gòu)體只能廢棄，因此不對稱合成反應(yīng)是理想的原子經(jīng)濟性綠色化學(xué)途徑。2001年的諾貝爾化學(xué)獎授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化學(xué)家，以表彰他們在不對稱催化反應(yīng)領(lǐng)域所取得的卓越成就，也表明了催化不對稱反應(yīng)在醫(yī)藥工業(yè)的重要意義。

在不對稱催化反應(yīng)日益發(fā)展的今天，教學(xué)中應(yīng)重視案例分析，培養(yǎng)學(xué)生運用新觀念、新技術(shù)、新方法和新型手性催化劑的思考。如動態(tài)動力學(xué)拆分的方法，使用手性催化劑催化異構(gòu)化反應(yīng)，這樣單一光學(xué)活性化合物的產(chǎn)率就可以達到80%～90%。還有如不對稱活化（毒化）、不對稱放大、去對稱化反應(yīng)等新的觀念、方法和技術(shù)都是需要深入研究和發(fā)展的。至于新型手性催化劑的研制，更需要重視具有我國特色的新型手性配體和相應(yīng)的手性催化劑的研究和開發(fā)，如酶催化劑、有機小分子催化劑都是近年來研究的熱點。在我國已有非常成功的例子——（+）-生物素的工業(yè)化不對稱合成，采用的手性輔助劑和催化劑原料來自氯霉素生產(chǎn)過程中的手性右胺。該手性催化劑成功地應(yīng)用到了（+）-生物素中間體手性內(nèi)酯的合成中，大大降低了（+）-生物素的生產(chǎn)成本。此工藝的特點為廢物利用和綠色化學(xué)的發(fā)展作出了卓越的貢獻。

當然，目前真正屬于高“原子經(jīng)濟性”的有機合成反應(yīng)，特別是適于工業(yè)化生產(chǎn)的高“原子經(jīng)濟性”的有機合成反應(yīng)還不多見?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)的教學(xué)應(yīng)培養(yǎng)學(xué)生自覺地用“原子經(jīng)濟性”的原則去審視已有的有機合成反應(yīng)，減少化學(xué)合成中有毒原料的使用，提高原料和溶劑的利用率，節(jié)約能源，努力開發(fā)符合“原子經(jīng)濟性”原則的新工藝。

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