印軍文

【摘要】 倍他樂克是一種無內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性的選擇性β1受體阻滯劑，在治療心律失常、心力衰竭等心臟病中發(fā)揮重要作用。國外倍索洛爾治療心功能不全的臨床研究（The Cardial Insufficiency Bisoprolol Study，CIBIS）和倍他樂克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)（The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure，MERIT-HF）提供的證據(jù)顯示，在目前標(biāo)準(zhǔn)療法中加用β受體阻滯劑可產(chǎn)生明顯的降低死亡率的效果。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了β受體阻滯劑在充血性心力衰竭治療中有效的作用。

【關(guān)鍵詞】 倍他樂克；治療；心臟病

【中圖分類號】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-4949（2013）06-112-02

倍他樂克系β受體阻滯劑，經(jīng)過十幾年多方面嚴(yán)格對照研究，在國際范圍內(nèi)肯定了其對心律失常的療效。因其對心肌有負(fù)性肌力作用，長期以來在國內(nèi)其對充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，CHF）的治療被視為禁忌。但心力衰竭長期交感神經(jīng)興奮伴有較差的預(yù)后為β受體阻滯劑的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。國外倍索洛爾治療心功能不全的臨床研究（The Cardial Insufficiency Bisoprolol Study，CIBIS）和倍他樂克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)（The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure，MERIT-HF）提供的證據(jù)顯示，在目前標(biāo)準(zhǔn)療法中加用β受體阻滯劑可產(chǎn)生明顯的降低死亡率的效果[1，2]。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了β受體阻滯劑在CHF治療中有效的作用。現(xiàn)對其做如下綜述。 1倍他樂克在治療心臟病中的作用機(jī)制 1.1 抑制過高的交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活性，降低血漿兒茶酚胺（CA）濃度[3]

CHF時(shí)代償性交感神經(jīng)激活，使患兒血漿去甲腎上腺素（NE）增高，并高于正常2～3倍[4]。過高的CA可促使心肌細(xì)胞膜慢鈣通道開放，Ca 2+ 內(nèi)流增加，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 超負(fù)荷，鈣依賴的ATP酶過度反應(yīng)，能量貯存耗竭，線粒體損傷。大量CA還可使心肌微血管痙攣，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死。Santostasi-G等用倍他樂克治療CHF1月后，血漿去甲腎上腺素水平下降了27.57±18.03%（P<0.05），臨床癥狀改善，結(jié)果提示倍他樂克通過直接抑制交感神經(jīng)，降低血清NE濃度[5]，表明倍他樂克對抗上述病理生理變化，使心肌細(xì)胞免受損傷。

1.2 抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）：[3] CHF時(shí)心臟收縮力下降，心排出量降低，SNS興奮，血漿CA水平高以及腎血流灌注減少，均可興奮腎小球球旁裝置的β1受體，使腎素釋放，激活RAS，通過血管緊張素Ⅱ（AⅡ）使外周血管阻力增加，引起水鈉潴留。SNS與RAS相互作用，可加重心臟損害。β受體阻滯劑可直接或間接抑制RAS擴(kuò)張周圍血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少AⅡ?qū)π呐K的損害，有利于心衰的糾正和逆轉(zhuǎn)。

1.3 使β-受體密度上調(diào)（upregulatingβ-receptor densiˉty）[3，6，7] ： CHF時(shí)高CA水平伴隨著β1受體密度下調(diào)，增加了心肌膠質(zhì)抑制劑（gum Inhibitory，GI），該物質(zhì)可抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低心肌對CA的敏感性。β受體阻滯劑倍他樂克能夠使β1受體密度上調(diào)，而降低GI濃度，導(dǎo)致心肌對CA敏感性升高，提高心臟功能，使射血分?jǐn)?shù)升高。

1.4 保護(hù)心肌，降低心肌耗氧量 CHF時(shí)心率增快是心肌耗氧量增加的主要原因[3，8]

倍他樂克可減慢心率，使舒張期相對延長，降低射血阻力，減輕心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量，節(jié)約能量。

1.5 抗心律失常作用[3]： 倍他樂克抗心律失常作用可通過，其他公認(rèn)作用機(jī)制可參考《藥理學(xué)》。

1.6 預(yù)防和治療左心室在心衰之前的心肌細(xì)胞重構(gòu)[3]： 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭時(shí)心臟重量增加及幾何形狀出現(xiàn)改變，而倍他樂克可減輕心臟重量，使心臟幾何形狀趨向正常。Marijianowski等報(bào)道，定量檢查19例特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病移植及尸檢的心臟，發(fā)現(xiàn)其總的膠原纖維和Ⅰ型/Ⅲ型膠原纖維比值明顯增高。Ⅰ型與心肌硬度有關(guān)，Ⅲ型與心肌彈性有關(guān)。心肌內(nèi)的這些變化，使心肌硬度增加，順應(yīng)性降低。倍他樂克可通過減慢心率，使舒張期相對延長，改善心臟的順應(yīng)性，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟肥厚、心臟擴(kuò)大，減輕心臟重量。此外，倍他樂克還可減低血管內(nèi)皮細(xì)胞切變應(yīng)力；減少低密度脂蛋白在血管壁沉積，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，減少血栓形成[3]。

2 倍他樂克治療CHF的臨床應(yīng)用

倍他樂克是一種無內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性的選擇性β1受體阻滯劑。自1975年Waagxtin首次報(bào)道，采用倍他樂克對于非缺血性心力衰竭可產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)和臨床效應(yīng)以來，國外眾多學(xué)者實(shí)驗(yàn)和臨床研究已證實(shí)其在慢性心衰中的治療作用。Shaddy-RE倍他樂克治療兒童嚴(yán)重心力衰竭0.5～1年，結(jié)果表明倍他樂克可以明顯提高左室射血分?jǐn)?shù)（從19.8%±11%升高到40.8%±21%）和改善臨床癥狀。Fowler-MB報(bào)道倍他樂克可改善心力衰竭的疾病進(jìn)展，提高生命質(zhì)量，減少住院的心臟移植的人數(shù)，改善癥狀。MERIT-HF對CHF病人在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用單劑倍他樂克進(jìn)行隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)證明可以降低CHF死亡率34%[2]。

2.1 用藥適應(yīng)證： 慢性心衰、心率較快、收縮壓在正常低限以上者。

2.2 劑量與療程： 臨床上在常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療基礎(chǔ)上待心衰基本控制后（1～2周）復(fù)查心電圖、胸片，加用倍他樂克，從小劑量開始，逐步增至最大耐受量，參照MERIT-HF[2]用藥劑量和用法，起初6.25mg/次，一日2～3次，以后視臨床情況每數(shù)日至一周增加6.25～12.5mg/次，一日2～3次，最大劑量可用至50～100mg/次，一日兩次。最大劑量不應(yīng)超過300mg～400mg/天。

3 倍他樂克在心律失常中的應(yīng)用

3.1 用藥適應(yīng)證： 倍他樂克為Ⅱ類抗心律失常藥，可能對缺血性心臟病和由運(yùn)動(dòng)、情緒變動(dòng)所引發(fā)的室性心律失常效果良好。

3.2 劑量與療程： 倍他樂克對β 1 受體選擇是普萘洛爾的10～20倍，口服一般一次25～50mg，一日2～3次。快速心律失常緊急治療：美托洛爾成人劑量5mg，用葡萄糖溶液稀釋后，緩慢靜脈注射，如病情需要可相隔10分鐘重復(fù)注射，視病性而定，總劑量10mg（靜脈注射后4～6小時(shí)，心律失常已經(jīng)控制，用口服維持一日2～3次，每次劑量不超過50mg。療程取決于原發(fā)病能否根治及早搏癥狀，體征有無緩解。

4 倍他樂克在應(yīng)用中的不良反應(yīng)

4.1 負(fù)性肌力作用： 須首先用洋地黃及利尿藥、擴(kuò)血管藥減輕呼吸困難后才加用小劑量倍他 樂克，否則其負(fù)性肌力作用可加重心衰。

4.2 誘發(fā)哮喘： 倍他樂克β1 受體選擇是相對的，即當(dāng)濃度增加到10-6 M左右時(shí)，可產(chǎn)生顯著的β 2 受體阻滯作用。劑量大時(shí)，或在個(gè)別敏感病人，選擇性隨之降低。故存在誘發(fā)哮喘的可能。正在發(fā)作和近期發(fā)作的哮喘病人禁用。

4.3 心動(dòng)過緩、低血壓： 見于個(gè)別病人，也應(yīng)注意。

4.4 停藥反應(yīng)： 長期應(yīng)用β受體阻滯可增加β受體增量，驟然停藥，β效應(yīng)升高。因此，心衰患者長期服用，必須逐漸減量，否則可加重心衰。減藥過程以2周適宜，在1周內(nèi)全部停藥者，常不能避免停藥反應(yīng)。

5 倍他樂克在充血性心臟衰竭應(yīng)用中注意事項(xiàng)

5.1 臨床上應(yīng)選好適應(yīng)證： 低心排出量綜合征，急性左心衰和緩慢心率型充血性心臟衰竭不宜選用。

5.2 遵循劑量調(diào)整原則： 宜從小劑量開始，密切觀察心率，血壓，心衰癥狀，無創(chuàng)性心功能監(jiān)測，若心衰加重或有心動(dòng)過緩立即停用，反之，逐步遞增至最大耐受量，療程中定期隨訪。

5.3 停藥時(shí)宜逐步遞減以防回躍： 這樣堅(jiān)持長期治療后，就可防止心力衰竭的進(jìn)一步惡化，達(dá)到改善患者的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量和預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]The CIBISⅡScientific Committee.Fundam Clin pharmacol，2007，11：138-142.

[2]Goldestein S，Hjalmarson A.Paper presented at the71st Scientific Sesˉsions of the American Heart Association，Dallas，Texas，10November，2008，10-29.

[3]Cruickshank JM.J Cardiovasc Pharmacol，2005，25.

[4]Cohn JN，Levine TB，Olivari MT，et al.N Engl J Med，2006，311，818.

[5]Santostasi G，F(xiàn)raccarollo D，Dorigo P，et al.J Card Fail，2008，4.

[6]Yamada S，Ohkura T，Uchida S，et al.Life Soc，2007，58.

[7]BritstowMR.N Engl J Med，2005，307：205.

[8]Metra M，Nardi M，Giubbini R，et al.JACC，2005，24.