牟春山　張銘　宋營

【摘要】 目的 探討原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌的臨床特征、治療和預(yù)后。方法 回顧了我院1997年1月～2012年1月經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的7例原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病率、病因及危險因素、治療方式及預(yù)后進(jìn)行討論。 結(jié)果 7例均符合原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時性1例，異時性6例，3例（42.85%）有家族史，第一癌發(fā)病年齡較輕，絕經(jīng)前5例（71.42%），病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌和特殊類型為主，有2例（28.57%）ER、HER2、p53基因表達(dá)水平有差異，首發(fā)側(cè)病期亦較早，經(jīng)綜合治療后目前生存情況良好。 結(jié)論 應(yīng)重視雙側(cè)乳腺癌的發(fā)生，單側(cè)乳腺癌發(fā)生后應(yīng)積極隨訪以早期發(fā)現(xiàn)對側(cè)病變，并采取綜合治療措施。

【關(guān)鍵詞】 雙側(cè)乳腺癌；原發(fā)性；診斷；治療

【中圖分類號】R737.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-4949（2013）06-239-02

原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌（bilateral primary breastcancer，BPBC）是指雙側(cè)乳腺同時或先后發(fā)生的獨(dú)立的原發(fā)癌灶， 雙側(cè)乳腺癌發(fā)生時間間隔小于6個月者稱為同時性雙側(cè)乳腺癌（bilateral synchronousbreast cancer，BSBC）；發(fā)生間隔大于6個月者稱為異時性雙側(cè)乳腺癌（bilatral asynchronous breastcancer，BABC）。近年來，隨著乳腺癌發(fā)病率的提高和術(shù)后生存期的延長，雙側(cè)乳腺癌發(fā)病率也呈增高趨勢。我院1997年1月至2012年1月收治BPBC 7例，占同期乳癌住院手術(shù)患者1.166%， 全部經(jīng)手術(shù)、病理證實(shí)，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料：

7例BPBC均為女性。年齡（首發(fā)側(cè)診斷時年齡）：27～81歲，中位年齡44歲。絕經(jīng)前5例（71.42%），絕經(jīng)后2例。BSBC1例，BABC6例，BABC中，兩個原發(fā)癌的間隔時間最短8個月，最長15年。7例均已婚已育。有乳癌家族史者3例（42.85%）。

1.2 臨床分期（TNM分期）：

1例BSBC患者中，一側(cè)Ⅰ期，一側(cè)為0期；BABC患者6例中，第一癌Ⅰ期2例（33.33%），Ⅱ期4例（66.66%），第二癌Ⅰ期1例（16.66%），Ⅱ期4例（66.66%），Ⅲ期1例（16.66%）。

1.3 手術(shù)方式：

BSBC患者中1例行雙側(cè)改良根治術(shù)。BABC患者中第一癌4例行改良根術(shù)（66.66%），2例行根治術(shù)（33.33%），第二癌5例行改良根治術(shù)（83.33%），1例行根治術(shù)（16.66%）。7例術(shù)后均行CMF或CEF等方案化療，根據(jù)淋巴結(jié)情況給予放療，根據(jù)ER/PR受體情況給予內(nèi)分泌治療。

2 結(jié)果

2.1 病理類型：

BSBC 患者中1例兩側(cè)均為浸潤性導(dǎo)管癌。BABC 患者中第一癌中浸潤性導(dǎo)管癌4例（66.66%），浸潤性小葉癌1例（16.66%），髓樣癌1例（16.66%）；第二癌中浸潤性導(dǎo)管癌5例（83.33%），黏液腺癌1例（16.66%）。7例病理標(biāo)本均應(yīng)用免疫組化方法測定ER、PR、p53、HER2 基因表達(dá)情況，有2例ER、HER2、p53 基因表達(dá)水平有差異（28.57%）。

2.2 生存情況：

BABC生存期以笫二側(cè)癌為起點(diǎn)時間計(jì)算，如以首發(fā)癌為起點(diǎn)計(jì)算，由于BABC有較長時間間隔，所得結(jié)論有較大的偏差，故在間隔時間的生存不能認(rèn)為是BPBC的生存期。全部病例均隨訪2～36個月，1例死亡，為BPBC系第二原發(fā)癌為3期病例，死于肺轉(zhuǎn)移，生存時間為7個月，其余6例均健在，1例同時性手術(shù)后26個月，5例BPBC第二側(cè)癌術(shù)后1年1例，術(shù)后2年1例，術(shù)后5年1例，術(shù)后10年1例，術(shù)后15年1例。

3 討論

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：

近年來，乳腺癌發(fā)病率成增高的趨勢。雙側(cè)乳腺癌是乳腺癌的一種特殊表現(xiàn)類型，廣義上分為轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性，轉(zhuǎn)移性雙側(cè)乳腺癌發(fā)生基于原發(fā)癌的轉(zhuǎn)移，而缺乏雙側(cè)原發(fā)的特性。一般所謂的雙側(cè)乳腺癌指原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌。臨床上診斷雙側(cè)乳腺癌必須排除對側(cè)轉(zhuǎn)移，需從臨床和病理兩個方面來判定。依據(jù)Robbins和Berg等1964年提出的四條診斷標(biāo)準(zhǔn)，闞秀等[1]后來加以補(bǔ)充歸納的五條標(biāo)準(zhǔn)，簡述如下：① 部位：原發(fā)癌多位于外上象限乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)，轉(zhuǎn)移癌通過皮下淋巴途徑或血循環(huán)轉(zhuǎn)移到對側(cè)，常位于乳腺內(nèi)側(cè)象限或近胸正中線的脂肪組織內(nèi)。② 組織類型：兩側(cè)乳腺癌組織類型完全不同，或核分化程度明顯差異，可作為原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③ 原位性病變：原位癌或原位癌演變成浸潤癌狀態(tài)，多數(shù)作者認(rèn)為是原發(fā)癌最可靠的證據(jù)。④ 生長方式：原發(fā)癌多為單發(fā)，浸潤性生長；轉(zhuǎn)移癌多為多發(fā)，呈膨脹性生長。⑤首發(fā)雙側(cè)乳腺癌術(shù)后5年以上，無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，歸屬雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌。隨著基因分子生物化學(xué)的發(fā)展，雙側(cè)乳腺癌標(biāo)本的基因分析可望成為鑒別雙側(cè)原發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌有價值的手段。Kaneyuki等[2]報道p53、HER2在雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌中表達(dá)水平相等，而ER、PR在第二側(cè)病灶中表達(dá)水平則明顯下降。本組7例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，有2例ER、HER2、p53表達(dá)水平有差異。

3.2 發(fā)病率：

乳腺是成對的器官，同時受內(nèi)分泌及致癌因素影響，雙側(cè)乳腺均可發(fā)生乳腺癌。但BPBC少見，總的發(fā)病率并不高，各家報道不一，國外報道[3～4]BPBC占乳腺癌的2%～11%，其中BSBC為0.58%～5.7%；國內(nèi)報道[5～7]為2.5%～3.67%，其中BSBC為0.85%～14.4%。本組7例BPBC患者占同期乳腺癌住院手術(shù)患者的1.166%。

3.3 病因及危險因素：

雙側(cè)乳腺可以受到同樣的內(nèi)分泌或其他致癌因素的影響，因而雙側(cè)乳腺可以同時或先后出現(xiàn)乳腺癌。目前BPBC病因尚不清楚。但以下因素被大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)同[8]：①易感因素持續(xù)存在，一側(cè)患癌行乳腺全切除后，對側(cè)乳腺仍然置于相同的致癌因素下，可能存在亞臨床病灶。② 隨著乳腺癌診療水平的提高，乳腺癌患者術(shù)后生存期的延長導(dǎo)致對側(cè)乳腺癌發(fā)病率增加。③ 手術(shù)、化療、放療等治療手段對患者的免疫功能損害，造成對側(cè)乳腺癌易患性增加，特別是放療導(dǎo)致對側(cè)乳腺癌的事實(shí)已被公認(rèn)。本組病人作為第一癌的綜合治療全部經(jīng)過化療或放療。原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌的危險因素中最重要的是一側(cè)乳腺患過癌。有下列情況之一者應(yīng)視為高危人群： ① 家族中有乳腺癌史，尤其是雙側(cè)性和絕經(jīng)期前者； ② 首發(fā)年輕小于40歲，體質(zhì)健康，患早期乳腺癌（0～Ⅰ期），非侵襲性癌或特殊類型乳腺癌者；③ 首發(fā)癌為多中心性癌者對側(cè)乳腺易發(fā)生癌，其中以一側(cè)乳腺患過癌為最主要危險因素。④ 首發(fā)癌為特殊病理類型，如小葉癌、單純癌、黏液癌或混合性癌。有遺傳學(xué)上的改變，如BRCA、p53等基因突變。本組中3例有家族史，第一側(cè)發(fā)病年齡較輕，絕經(jīng)前5例，首發(fā)側(cè)病期亦較早，病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌和特殊類型為主，而且浸潤性導(dǎo)管癌有較高的比例。

3.4 治療原則：

雙側(cè)乳腺癌臨床處理與單側(cè)乳腺癌相似，一經(jīng)確診應(yīng)積極手術(shù)治療，同時輔助其他治療，如化療，放療等；關(guān)鍵在于切勿將對側(cè)原發(fā)癌當(dāng)作轉(zhuǎn)移癌而采取姑息治療或延誤治療。本組病例無論第一、第二原發(fā)癌均予以手術(shù)治療為主的綜合治療措施。第一側(cè)癌手術(shù)方式以改良根治66.66%）和根治術(shù)（33.33%）為主，第二側(cè)癌以改良根治術(shù)（83.33%）為主，如同時行雙側(cè)乳腺癌切除術(shù)，應(yīng)盡量采取雙側(cè)乳腺橫梭形切口，以免胸壁皮膚缺損和縫合張力引起的皮緣壞死。

3.5 預(yù)后因素：

雙側(cè)乳腺癌的預(yù)后因素主要與第一和第二原發(fā)癌的臨床分期（原發(fā)腫瘤的大小、浸潤淋巴結(jié)的數(shù)目、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、兩側(cè)乳腺癌的間隔時間等有關(guān)[9]，分期早、間隔時間長預(yù)后好。本組認(rèn)為首發(fā)癌年齡也是雙側(cè)乳腺癌的另一個重要的預(yù)后因素。雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌較單側(cè)乳腺癌發(fā)病年齡呈明顯年輕化。本組病例第一癌中位發(fā)病44歲，有研究顯示[9]，首發(fā)癌年齡小于45歲的雙側(cè)乳腺癌患者，BRCA突變率高達(dá)82%，而45歲以上者，突變率僅為8%。特殊類型的乳腺癌，如小葉癌、黏液腺癌、單純癌或混合性癌在異時性乳腺癌多見，特殊型乳腺癌預(yù)后較非特殊型好。根據(jù)結(jié)果顯示，我們認(rèn)為雙側(cè)乳腺癌總的生存率較單側(cè)為差，但對側(cè)乳腺癌的早期診斷、早期正確治療后雙側(cè)乳腺癌仍有較高的生存率，有文獻(xiàn)報道[8，10]5年生存率達(dá)70%以上。本組隨訪時間雖短，但經(jīng)及時診斷、積極治療，目前生存情況良好。對側(cè)乳腺癌發(fā)生間隔時間不定，本組間隔時間最長達(dá)15年。因此，我們在臨床工作中要重視雙側(cè)乳腺癌的發(fā)生，隨著乳腺癌患者生存率的提高，BPBC發(fā)生將會逐漸增多，應(yīng)做好單側(cè)乳腺癌患者的隨訪，宣傳有關(guān)科普知識，提高自我檢查意識，使第二側(cè)乳腺癌能夠被早期發(fā)現(xiàn)并得到及時治療。

參考文獻(xiàn)

[1]闞秀乳腺癌臨床病理學(xué)[M].北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1993：98-102.

[2]Kaneyuki MS，Takashi FK，Hitoshi TD，et al.Difference in estrogon recepteor status，HER2，and P53 comparing metachronous bilateral breast cancer[J].J Surg Oncol，2001，77（1）：31-34.

[3]Hartman M，Czene K，Reilly M，et al.Genetic implications of bilateral breast cancer：a populationg based cohort study[J].Lancet Oncol， 2005，6（6）：377.

[4]Carmichael AR， Bendall S， Lockerbie L， et al.The longterm outcome of synchronous bilaternal breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours[J].Eur J Surg Oncol，2002，28（4）：388.

[5]毛杰，海健，張超杰，等雙側(cè)原發(fā)乳腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)與臨床分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，14（9）：105-107.

[6]王勐，方志沂.雙側(cè)乳腺癌100例臨床分析[J].癌癥，2005.24（9）：1115-1117.

[7]余科達(dá)，狄根紅，柳光宇，等.原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌預(yù)后分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2006，21（1）：66-69.

[8]張毅，姜軍.多原發(fā)性乳腺癌[J].乳腺甲狀腺外科，2003，1（2）：54-55.

[9]苗曉紅，裴建遇，向琳雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌41例臨床分析[J].四川腫瘤防治，2003，16（4）：219-220.

[10]何少武，康俊升，雷新生等雙側(cè)乳腺癌（附17例報告）[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2002，19（2）：123.