潘曉燕，李質(zhì)馨，王正朝，王雪楠，黃冰洋，竇肇華，孫艷美

1吉林醫(yī)藥學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，吉林吉林 132013

2福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院發(fā)育與神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350007

3濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，山東濟(jì)寧 272029

4吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院，吉林吉林 132013

·綜 述·

精子發(fā)生過程中的組蛋白變化與雄性不育

潘曉燕1，李質(zhì)馨1，王正朝2，王雪楠3，黃冰洋1，竇肇華1，孫艷美4

1吉林醫(yī)藥學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，吉林吉林 132013

2福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院發(fā)育與神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福州 350007

3濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，山東濟(jì)寧 272029

4吉林醫(yī)藥學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院，吉林吉林 132013

男性不育的許多病理現(xiàn)象與生精細(xì)胞的表觀遺傳改變關(guān)系密切。表觀遺傳在精子發(fā)生過程中調(diào)控著生精細(xì)胞的有絲分裂、減數(shù)分裂和精子形成過程，其中，作為表觀遺傳的一個(gè)重要研究內(nèi)容——組蛋白，在精子發(fā)生過程中會(huì)發(fā)生多位點(diǎn)和多種形式的氨基酸殘基修飾，不同的修飾方式在精子發(fā)生的不同階段精確地調(diào)控著生殖細(xì)胞的發(fā)育過程，且在精子形成階段發(fā)生魚精蛋白和組蛋白的替換。此外，在精子發(fā)生過程中，組蛋白修飾的異常改變還可能會(huì)損傷精子的發(fā)育過程，導(dǎo)致雄性不育。本文總結(jié)了精子發(fā)生過程中組蛋白修飾的變化、對生殖細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控作用，以及組蛋白的異常改變與雄性不育的關(guān)系。

精子發(fā)生;組蛋白修飾;魚精蛋白;雄性不育

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：108-113

目前，男性不育已成為困擾人們的一大難題，男性不育患者的比例也在逐年增加，約每20名男性中會(huì)有1名男性有生育問題［1］。盡管在男性不育癥領(lǐng)域已進(jìn)行了很多研究，但其發(fā)病機(jī)制仍然還不清楚。許多研究者認(rèn)為是基因序列的變化引起了男性的不育，但對不育男性基因組DNA中的生殖相關(guān)基因進(jìn)行測序的結(jié)果顯示，基因序列沒有發(fā)生明顯改變［2-3］。精子的發(fā)生是一個(gè)高度調(diào)控的發(fā)育過程，已有研究表明表觀遺傳學(xué)機(jī)制參與了精子發(fā)生過程中許多重要事件的調(diào)控，如：染色體的凝集、精子發(fā)育相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活/抑制以及精子核DNA的高度包裝等。如果在精子發(fā)生過程中這些調(diào)控機(jī)制發(fā)生紊亂，很可能會(huì)導(dǎo)致男性不育。

表觀遺傳學(xué)中一個(gè)重要研究方向是組蛋白修飾，通過對組蛋白的修飾可以調(diào)節(jié)組蛋白和DNA的結(jié)合程度，進(jìn)而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白的修飾主要發(fā)生在組蛋白尾的氨基酸殘基上，這些氨基酸殘基發(fā)生了甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化等修飾［4-5］，這些翻譯后的修飾改變了染色體的結(jié)構(gòu)，使基因發(fā)生了轉(zhuǎn)錄激活或抑制。此外，在精子細(xì)胞形成精子的過程中還會(huì)發(fā)生魚精蛋白和組蛋白之間的替換，通過魚精蛋白對DNA的高度包裝，使精子中的遺傳物質(zhì)能夠穩(wěn)定傳遞給卵母細(xì)胞［6］。目前越來越多的研究正逐漸闡明組蛋白在精子發(fā)生過程中的重要調(diào)控作用，以及組蛋白的異常變化可能引起的雄性不育。本文總結(jié)了精子發(fā)生過程中組蛋白發(fā)生的一系列變化以及組蛋白的異常改變與雄性不育的關(guān)系。

組蛋白氨基酸殘基的修飾

雄性生殖細(xì)胞形成后，在有絲分裂和減數(shù)分裂期間DNA被組蛋白包裝成核小體，組成核小體的組蛋白主要有4種類型：H2A、H2B、H3和H4。組蛋白的包裝有利于精子發(fā)生過程中異染色質(zhì)凝集狀態(tài)和常染色質(zhì)開放狀態(tài)的形成。組蛋白由1個(gè)球形結(jié)構(gòu)域和延伸的氨基酸尾組成，其中組蛋白的氨基酸尾殘基能發(fā)生甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化等翻譯后修飾，這些組蛋白的化學(xué)修飾能獨(dú)自或共同影響雄性生殖細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的抑制或激活。

組蛋白的甲基化甲基化是組蛋白最常見的一種修飾方式，主要發(fā)生在組蛋白N-端的精氨酸和賴氨酸殘基上。組蛋白的甲基化由組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)，賴氨酸殘基可以發(fā)生單甲基化、二甲基化或三甲基化［4］，精氨酸或賴氨酸的甲基化參與了精子發(fā)生過程中基因轉(zhuǎn)錄的激活或抑制［7］。組蛋白去甲基化酶可以去除精氨酸或賴氨酸殘基上的甲基化基團(tuán)，改變組蛋白的甲基化狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3賴氨酸殘基的甲基化在睪丸精原干細(xì)胞向精母細(xì)胞發(fā)育過程中起著非常重要的調(diào)控作用，在精原干細(xì)胞階段H3K4的甲基化水平達(dá)到峰值，若H3K4失去甲基化，則導(dǎo)致精母細(xì)胞的發(fā)育數(shù)量顯著減少［8］。相比之下，H3K9和H3K27在精原干細(xì)胞中處于較低的甲基化水平［9］，而在精母細(xì)胞減數(shù)分裂期間在睪丸組織中甲基化轉(zhuǎn)移酶SUV39H1和SUV39H2的作用下，精母細(xì)胞異染色質(zhì)區(qū)H3K9發(fā)生三甲基化。H3K9me3能使異染色質(zhì)蛋白 HP1α、PPβ和 HP1γ募集到異染色質(zhì)區(qū)［10］，隨后使此區(qū)域的H4K20發(fā)生二甲基化和三甲基化，甲基化組蛋白和異染色質(zhì)蛋白的結(jié)合形成了精母細(xì)胞異染色質(zhì)區(qū)的一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)。SUV39H1敲除的小鼠出現(xiàn)精子發(fā)生過程受損、精母細(xì)胞在粗線期發(fā)生凋亡，影響了同源染色體的配對和聯(lián)會(huì)復(fù)合體的形成［11］。此外，還發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞中使常染色質(zhì)區(qū)H3K9發(fā)生單甲基化和二甲基化的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶G9A在雄性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂中也發(fā)揮重要作用。G9A敲除小鼠的精母細(xì)胞不能通過減數(shù)分裂粗線期，從而產(chǎn)生不育現(xiàn)象［12］。

組蛋白甲基化標(biāo)志的建立與去除時(shí)間對正常的精子發(fā)生過程是必須的。在秀麗線蟲減數(shù)分裂的中期到末期，敲除LSDI/KDMI(H3K4me的去甲基化酶)會(huì)導(dǎo)致生殖細(xì)胞的凋亡和不育［13］。在減數(shù)分裂結(jié)束時(shí)，H3K9甲基化的去除對于精子發(fā)生是必須的，若H3K9去甲基化酶JHDM2A的表達(dá)紊亂，則可造成魚精蛋白1(protamine 1，PRM1)和過渡蛋白1(transition nuclear protein 1，TNP1)的表達(dá)缺失，染色體凝集障礙，從而導(dǎo)致雄性不育［14］。因此，組蛋白甲基化在不同發(fā)育時(shí)期通過不同機(jī)制調(diào)控著整個(gè)精子的發(fā)生過程。Hammoud等［15］比較了正常男性和不育男性精子中的整個(gè)組蛋白分布，發(fā)現(xiàn)在不育男性精子中H3K4me和H3K27me的定位與正常男性精子非常相似，但在一些發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子和印記基因處的數(shù)量卻顯著減少，使得這些轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)子區(qū)和印記基因印記區(qū)的甲基化狀態(tài)被改變，影響了轉(zhuǎn)錄因子和印記基因的表達(dá)。Steilmann等［16］在可育男性精子中溴結(jié)構(gòu)域睪丸特殊基因 (bromodomain testis-specific gene，BRDT)的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)了甲基化組蛋白的分布豐富，而在不育男性精子中BRDT啟動(dòng)子區(qū)甲基化的組蛋白數(shù)量顯著減少，使BRDT mRNA水平顯著升高，精子染色體凝集異常，長期累積的不良影響最終導(dǎo)致男性不育。

組蛋白的乙酰化組蛋白賴氨酸殘基的乙?；芙M蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶 (histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙?；?(histone deacetylases，HDACs)的調(diào)控，組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶能催化核心組蛋白N-末端的賴氨酸殘基發(fā)生乙酰化，與基因激活有關(guān)［17］;而組蛋白去乙酰化酶能逆轉(zhuǎn)HATs的作用，與基因沉默有關(guān)，這兩種酶都是精子發(fā)生過程所必須的，它們所催化的H3和H4上賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；诰影l(fā)生過程中起了重要的調(diào)控作用。

在精原干細(xì)胞階段H3和H4乙?；幱谳^高水平，而到減數(shù)分裂期間這些乙酰化標(biāo)志被完全去除，直至進(jìn)入精子細(xì)胞伸長階段，H3和H4又重新發(fā)生乙?；?8］，在這一時(shí)期H4的超乙?；咕蛹?xì)胞染色體的包裝變得松弛，這對于魚精蛋白和組蛋白之間的充分替換是必須的［19］。在伸長的精子細(xì)胞中H3乙?；蕾囉赑ygopus蛋白，該蛋白與三甲基化的H3K4結(jié)合有助于H3發(fā)生乙?；?8］。在伸長的精子細(xì)胞中催化H4乙?；拿高€不清楚，但在圓形精子細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)乙?；D(zhuǎn)移酶CDY和MYST4，這2個(gè)酶定位于精子細(xì)胞核中，具有H4乙?；傅幕钚裕?0］，可催化圓形精子細(xì)胞中H4的乙?；Ｔ诰影l(fā)生過程中，H2B的乙?；约罢{(diào)控其發(fā)生乙?；拿割愌芯亢苌?。

精子的發(fā)生過程需要組蛋白乙?；木_調(diào)控，利用HDAC抑制劑TSA處理小鼠，顯著減少了精子細(xì)胞的數(shù)量，引起小鼠的嚴(yán)重不育［21］，表明雄性不育很可能與組蛋白異常的乙?；秸{(diào)控有關(guān)。而H4超乙酰化對于組蛋白和魚精蛋白之間的替換是必須的。H4超乙酰化降低了精子組蛋白和DNA之間的親和性，允許過渡蛋白與組蛋白之間的交換。Sonnack等［22］研究發(fā)現(xiàn)，不育男性精子細(xì)胞中H4乙?；斤@著降低，與被損傷的精子發(fā)生有關(guān)。在圓形精子細(xì)胞成熟阻滯的不育男性生精小管中，大約60%的精子細(xì)胞對這種超乙?；旧@示免疫陽性，且發(fā)現(xiàn)這些精子細(xì)胞中許多是多核的;對于產(chǎn)生正常精子數(shù)量的不育男性，大約90%的精子細(xì)胞顯示免疫陽性;而對于產(chǎn)生不正常精子數(shù)量的不育男性，只有75%左右的精子細(xì)胞顯示免疫陽性;在可育男性中幾乎所有的圓形精子細(xì)胞都顯示超乙?；Ｓ腥さ氖?，在圓形精子細(xì)胞成熟阻滯的不育男性生精小管中的精母細(xì)胞顯示出了超乙?；?，這提示H4的提早乙酰化很可能導(dǎo)致了核蛋白過早的過渡與隨后的不育。

組蛋白的磷酸化組蛋白的磷酸化發(fā)生在組蛋白的絲氨酸殘基上，通常與基因激活有關(guān)［7］。組蛋白變體H2AX的磷酸化 (也稱為rH2AX)在精子發(fā)生過程中與減數(shù)分裂期間的基因沉默有關(guān)。H2AX磷酸化依賴于Rad3相關(guān)蛋白ATR和腫瘤抑制因子BRCAI的作用。rH2AX形成后與ATR和BRCAI一起啟動(dòng)了減數(shù)分裂性染色體的失活 (meiotic sex chromosome inactivation，MSCI)，但維持MSCI經(jīng)過減數(shù)分裂粗線期還需要有其他表觀遺傳修飾的參與，如H2A的泛素化［23］。

組蛋白的泛素化泛素化是將泛素單體分子共價(jià)結(jié)合到組蛋白的賴氨酸殘基上，組蛋白發(fā)生泛素化后可提高或抑制基因轉(zhuǎn)錄。H2A能發(fā)生單泛素化，參與雄性配子減數(shù)分裂期間的轉(zhuǎn)錄抑制;而H2B的單泛素化則與精子發(fā)生過程中的基因轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)［24］。在雄性生殖細(xì)胞中rH2AX啟動(dòng)MSCI后，泛素化的H2A被募集到性體和端粒處，參與失活性染色體基因沉默的維持。H4在伸長的精子細(xì)胞中會(huì)發(fā)生多泛素化，從而有利于核小體的去裝配［25］。若小鼠的泛素連接酶基因 (ubiquitin ligase gene，RNF8)表達(dá)紊亂，將誘導(dǎo)H4K16發(fā)生乙酰化，可導(dǎo)致在精子發(fā)生過程中核小體去組裝不完全［26］，進(jìn)而影響雄鼠的生育能力。

在精子發(fā)生過程中，組蛋白氨基酸殘基不同的修飾方式表明表觀遺傳以不同的方式精確調(diào)控著精子發(fā)生過程，由于營養(yǎng)、環(huán)境、疾病等因素導(dǎo)致的組蛋白修飾的改變，很可能會(huì)影響精子的發(fā)生過程，導(dǎo)致雄性不育。因此，由于表觀遺傳改變而引起的生精障礙已成為目前研究雄性不育的熱點(diǎn)問題。

魚精蛋白取代組蛋白

在圓形的單倍體精子細(xì)胞形成成熟精子的過程中，除了胞質(zhì)和細(xì)胞器發(fā)生明顯改變外，染色質(zhì)也會(huì)發(fā)生廣泛的重塑，核高度凝集到轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)，保護(hù)精子中的遺傳物質(zhì)，使其在受精過程中完整地進(jìn)入到卵母細(xì)胞中。在精子細(xì)胞核凝集的過程中需要發(fā)生組蛋白向魚精蛋白的轉(zhuǎn)變［27］，組蛋白先被過渡核蛋白(TNP1和 TNP2)替代，然后 TNPs又被魚精蛋白(PRM1和PRM2)所取代。魚精蛋白由高含量的帶正電荷的氨基酸組成，尤其是精氨酸的含量約占人魚精蛋白的48%，大多數(shù)哺乳動(dòng)物具有2種形式的魚精蛋白，PRM1和PRM2，能把DNA包裝成一個(gè)高度緊密有序的狀態(tài)。魚精蛋白在結(jié)合到DNA之前處于磷酸化狀態(tài)，其在核內(nèi)的成熟過程中會(huì)發(fā)生廣泛的去磷酸化［28］。成熟的魚精蛋白與DNA結(jié)合后，魚精蛋白分子之間形成的二硫鍵會(huì)進(jìn)一步穩(wěn)定該復(fù)合體的結(jié)構(gòu)［29］。PRM1或PRM2基因表達(dá)紊亂將使精子核出現(xiàn)不規(guī)則的凝集狀態(tài)、PRM2翻譯后不被處理，最終導(dǎo)致公鼠不育［30］。

PRM1和PRM2在精子中有著嚴(yán)格的比例標(biāo)準(zhǔn)，偏離0．8～1．2這一比例標(biāo)準(zhǔn)，偏高或偏低都會(huì)影響精液的質(zhì)量和精子DNA的完整性，降低精子的受精能力，導(dǎo)致男性不育［31］。在這些不育男性中，最常發(fā)生的是由于PRM2水平異常降低引起的PRM1/PRM2比例升高，甚至在一些不育男性精子中沒有發(fā)現(xiàn)PRM2存在［31］。de Yebra 等［32］研究表明，高 PRM1/PRM2比例患者也很可能是由于魚精蛋白水平降低與中間過渡蛋白水平升高所致。在生育能力正常的男性精子中目前沒有發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的PRM1/PRM2比例異常的現(xiàn)象，因此精子中PRM1/PRM2比例改變似乎是不育男性的一個(gè)重要特征［33］。最近發(fā)現(xiàn)，異常的魚精蛋白水平與異常的基因印記之間有一定聯(lián)系。Hammoud等［34］在具有異常魚精蛋白水平的不育男性精子中發(fā)現(xiàn)印記基因KCNQ1、LIT1和SNRPN發(fā)生超甲基化，而H19則顯示低甲基化，印記基因甲基化狀態(tài)的改變會(huì)影響精子的正常功能。

魚精蛋白的表達(dá)受H3K9me2/H3K9me1去甲基化酶JHDM2A的調(diào)控，該酶從粗線期晚期開始表達(dá)持續(xù)到精子細(xì)胞伸長期，精子中不含JHDM2A［14］。JHDM2A的功能是使圓形精子細(xì)胞中TP1和PRM1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化H3K9發(fā)生去甲基化，若該酶缺失則使H3K9發(fā)生超甲基化，TP1和PRM1基因轉(zhuǎn)錄沉默，出現(xiàn)減數(shù)分裂后染色體凝集缺陷和異常的核結(jié)構(gòu)，顯著減少了精子的數(shù)量，造成雄性不育［14］。因此，TNPs和PRMs的正常表達(dá)和對組蛋白的替換是形成正常精子核的必要條件。

小結(jié)與展望

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的快速發(fā)展，人們對表觀遺傳認(rèn)識(shí)的日益深入，在精子形成過程中組蛋白變化方面的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展。在精子發(fā)生的每個(gè)階段，在睪丸中特殊的組蛋白修飾酶的作用下精確地調(diào)控著組蛋白的修飾方式，調(diào)節(jié)著精子發(fā)生所需的相關(guān)基因的表達(dá)。由于組蛋白氨基酸殘基修飾方式和修飾位點(diǎn)的多樣性，極大提高了組蛋白修飾調(diào)節(jié)基因表達(dá)的復(fù)雜性，使得組蛋白修飾在精子發(fā)生過程中發(fā)揮著非常重要的調(diào)控作用。在整個(gè)精子發(fā)生過程中，不僅要發(fā)生多種形式的組蛋白氨基酸殘基修飾，還要發(fā)生魚精蛋白和組蛋白之間的替換。雖然大部分組蛋白被魚精蛋白替換，但殘留的少部分組蛋白在精子功能的維持和受精后胚胎的發(fā)育過程中仍發(fā)揮著非常重要的作用。目前，組蛋白在精子發(fā)生過程中的調(diào)控機(jī)制研究尚處于起步階段，仍有許多問題亟待解決，如組蛋白修飾與其他表觀遺傳修飾 (DNA甲基化、基因組印記和RNA沉默)的關(guān)系、組蛋白異常修飾的累積效應(yīng)可能導(dǎo)致的男性生育力低下及組蛋白異常修飾傳給子代的可能性和風(fēng)險(xiǎn)等。這些問題的解決依賴于表觀遺傳在精子發(fā)生過程中的調(diào)節(jié)作用及其協(xié)同關(guān)系的進(jìn)一步研究與認(rèn)識(shí)，從而有助于深入闡明男性不育的發(fā)生機(jī)制，為針對不同的發(fā)病機(jī)制提出合理的治療方案奠定基礎(chǔ)。

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Histone Modifications during Spermatogenesis and Male Infertility

PAN Xiao-yan1，LI Zhi-xin1，WANG Zheng-chao2，WANG Xue-nan3，HUANG Bing-yang1，DOU Zhao-hua1，SUN Yan-mei4

1Department of Histology and Embryology，Jilin Medical College，Jilin，Jilin 132013，China
2Provincial Key Laboratory for Developmental Biology and Neuroscience，College of Life Science，
Fujian Normal University，F(xiàn)uzhou 350007，China
3Reproductive Medicine Center，the Affiliated Hospital of Jining Medical College，Jining，Shandong 272029，China4Department of Inspection，Jilin Medical College，Jilin，Jilin 132013，China

SUN Yan-meiTel：0432-64560019，E-mail：pxy19790105@163．com

Many pathological phenomena of male infertility are related to epigenetic changes in male germ cells．Epigenetic regulation during spermatogenesis plays an important role in mitotic/meiotic divisions and spermiogenesis．The histones have various post-translational modifications on different amino acid residues duringspermatogenesis．These modifications are crucial to the precise regulation of spermatogenesis．Moreover，the histone-to-protamine transition will occur during spermiogenesis．Many studies have also found that abnormal changes of histone modifications during spermatogenesis may damage the sperm development，leading to male sterility．This article reviews the changes of histone modifications during spermatogenesis，the regulation of the development of male germ cells，and the relationship between histone abnormalities and male sterility．

spermatogenesis;histone modifications;protamine;male sterility

孫艷美 電話：0432-64560019，電子郵件：pxy19790105@163．com

R321．1

A

1000-503X(2014)01-0108-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．020

吉林省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科技項(xiàng)目 (2012-165)、吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 (201201077、20140204033YY)、吉林市科技發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目 (2013625023)、山東省高等學(xué)校科技計(jì)劃項(xiàng)目 (J13LL04)和吉林省教育廳“十二五”科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目［吉教科合字 (2014)第366號(hào)］Supported by the Traditional Chinese Medicine Scientific and Technological Project of Administration of Traditional Chinese Medicine of Jilin Province(2012-165)，the Scientific and Technological Research Project of Jilin Province(201201077，20140204033YY)，the Scientific and Technological Development Plan Project of Jilin City(2013625023)，the Science and Technology Plan Project of Colleges and Universities in Shandong Province(J13LL04)，and the“Twelfth Five-Year”Scientific and Technological Research Project of Education Department of Jilin Province［吉教科合字 (2014)第366號(hào)］

2013-05-28)