薛照靜，權(quán) 翔，趙 晶，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

·論 著·

熵指數(shù)用于評價全身麻醉患者傷害性刺激強(qiáng)度的可行性分析

薛照靜，權(quán) 翔，趙 晶，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

目的評價熵指數(shù) (RE/SE)監(jiān)測異丙酚+瑞芬太尼靜脈全身麻醉患者傷害性刺激強(qiáng)度的可行性。方法選擇18～65歲擇期行下腹部手術(shù)、美國麻醉協(xié)會 (ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級的全身麻醉患者60例，根據(jù)麻醉誘導(dǎo)時瑞芬太尼的不同輸注濃度隨機(jī)分為兩組：瑞芬太尼濃度在氣管插管前由0 ng/ml變?yōu)? ng/ml(A組)和瑞芬太尼濃度始終維持在3 ng/ml(B組)。在指定時間先后給予80 mA強(qiáng)直電刺激 (T2)、氣管插管刺激 (T12)及切皮刺激 (T12’)。分別比較反應(yīng)熵 (RE)和狀態(tài)熵 (SE)在3種不同程度刺激前后的變化。結(jié)果12例患者因使用血管活性藥物而退出本研究，A組實(shí)驗(yàn)對象為28例，B組實(shí)驗(yàn)對象20例。強(qiáng)直電刺激前后，RE和SE在兩組內(nèi)均無明顯變化 (P均＞0．05);氣管插管后，B組RE和SE較插管前明顯升高 (P均＜0．05)，A組無明顯變化 (P均＞0．05);切皮刺激后，兩組RE和SE較切皮前均明顯升高 (P均＜0．05)。同一刺激條件下，RE和SE在不同瑞芬太尼藥物濃度組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0．05)。結(jié)論在異丙酚+瑞芬太尼麻醉下，傷害性刺激可導(dǎo)致RE和SE不同程度的增高，RE/SE可作為全身麻醉患者傷害性刺激強(qiáng)度的反映指標(biāo)。

傷害性刺激;熵指數(shù);全身麻醉;刺激強(qiáng)度

Acta Acad Med Sin，2014，36(1)：68-72

鎮(zhèn)痛是全身麻醉三要素之一，也是影響患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的重要因素。全身麻醉下傷害性刺激強(qiáng)度及鎮(zhèn)痛強(qiáng)度迄今尚缺乏一種公認(rèn)的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛信號傳導(dǎo)及整合中起著重要作用。傷害性刺激尤其是在鎮(zhèn)痛不足的情況下，引起的神經(jīng)沖動傳導(dǎo)至大腦皮層，會引起腦電圖的快波變化［1］。但是目前的腦電監(jiān)測多關(guān)注于鎮(zhèn)靜與麻醉深度。熵［2］是通過獲取和處理原始腦電圖和前額肌電圖，提供以熵為基礎(chǔ)的兩個參數(shù)：反應(yīng)熵 (response entropy，RE)和狀態(tài)熵(state entropy，SE)。RE采集0～47 Hz腦電信號，反映前額骨骼肌的興奮程度及大腦皮層的受抑制程度;SE收集0．8～32 Hz腦電信號，反映大腦皮層的受抑制程度。本研究評價了在異丙酚+不同濃度瑞芬太尼麻醉下，不同強(qiáng)度傷害性刺激對熵指數(shù)的影響，探討了熵指數(shù) (RE/SE)評估傷害性刺激強(qiáng)度指標(biāo)的可行性。

對象和方法

對象選擇擇期全身麻醉下行下腹部手術(shù)的患者60例，全部為女性，年齡18～60歲，美國麻醉協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級均為Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1個月內(nèi)和/或麻醉誘導(dǎo)前使用鎮(zhèn)靜劑、阿片類藥物、抗抑郁藥等影響腦電監(jiān)測藥物的患者;(2)神經(jīng)系統(tǒng)功能異常患者;(3)體重指數(shù)大于30 kg/m2的患者;(4)心肺肝腎功能嚴(yán)重異常的患者。本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備所有患者進(jìn)入手術(shù)室后使用Datex-OhmedaS/5麻醉監(jiān)護(hù)儀 (Datex-Ohmeda Inc．，美國)進(jìn)行心電圖、脈搏血氧飽和度和血壓的無創(chuàng)監(jiān)測，22G套管針 (Braun medical Inc．，德國)開放靜脈通路。用75%酒精棉球及磨砂膏擦拭患者前額部皮膚，待干燥后按廠商建議標(biāo)準(zhǔn)放置Entropy電極，并連接Entropy模塊 (Datex-Ohmeda，Helsinki，F(xiàn)inland)。同時，前臂尺側(cè)連接神經(jīng)刺激儀 (Fisher＆Paykel，Auckland，New Zealand)。

麻醉方法及分組 根據(jù)瑞芬太尼不同輸注濃度將入組患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組。本實(shí)驗(yàn)采用單盲法，實(shí)驗(yàn)實(shí)施者知曉患者分組情況并對患者瑞芬太尼濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)并采集數(shù)據(jù)，麻醉實(shí)施者與患者不知道分組情況。如患者出現(xiàn)心率 (heart rate，HR) ＜45 bpm給予阿托品0．5 mg;收縮壓 (systolic blood pressure，SBP) ＜80 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)給予麻黃堿6 mg，使用血管活性藥物的患者退出本研究。

異丙酚 (靜安，F(xiàn)resenius Kabi AB)采用Injectomat Agilia輸液泵 (Fresenius，Bavaria，Germany) 內(nèi)置的異丙酚Schnider模型［3］進(jìn)行全憑靜脈麻醉 (total intravenous anesthesia，TIVA)輸注給藥，瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，湖北)采用Asena PK注射泵 (Alaris，American)內(nèi)置的瑞芬太尼Minto模型［4］進(jìn)行靶控輸注 (target controlled infusion，TCI) 給藥。輸入患者的性別，年齡和體重。異丙酚靶濃度設(shè)置為5 μg/ml，直到患者失去睫毛反射，隨后將異丙酚靶濃度調(diào)整為4 μg/ml。待達(dá)到效應(yīng)室平衡后1 min，給予80 mA強(qiáng)直電刺激 (50 Hz，80 mA，持續(xù)5s)，3 min后給予肌松劑羅庫溴銨0．8 mg/kg。A組患者(瑞芬太尼Cremi=0～1 ng/ml)瑞芬太尼效應(yīng)室濃度由0 ng/ml改為1 ng/ml。2 min后行氣管插管，隨后行手術(shù)切皮。B組患者 (瑞芬太尼Cremi=3 ng/ml)瑞芬太尼效應(yīng)室濃度始終維持在3 ng/ml，在相同時間點(diǎn)分別給予不同刺激 (圖1)。本研究設(shè)定以達(dá)到異丙酚效應(yīng)室濃度4 μg/ml及瑞芬太尼濃度平衡時間為T0，之后每30 s為1個時間點(diǎn)，80 mA強(qiáng)直刺激時間為T2，氣管插管時間為T12，直至氣管插管后5 min T22。以切皮前1 min定為T0’，切皮時間為T2’，直至切皮后5 min為T12’。記錄各個時刻 HR、血壓 (blood pressure，BP)、RE和SE的值。刺激前水平定義為刺激前30 s，刺激后水平定義為刺激后30 s。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，樣本量是根據(jù)雙尾檢驗(yàn)，ɑ=0．05，檢驗(yàn)效能達(dá)80%時RE刺激前后變化具有統(tǒng)計學(xué)意義而計算得出;計量資料均進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，若為非正態(tài)分布和/或方差不齊，采用非參數(shù)檢驗(yàn);一般情況比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組內(nèi)刺激前后差異比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 實(shí)驗(yàn)方案流程圖Fig 1 Flow chart of the anesthetic and analgesia methods

結(jié) 果

一般情況12例患者因使用血管活性藥物而退出本研究，A組實(shí)驗(yàn)對象為28例，B組實(shí)驗(yàn)對象20例。兩組患者在年齡 ［(45．1±10．5) 歲比 (42．5±9．8)歲］、體重 ［(58．6 ±8．6)kg比 (62．0 ±10．7)kg］和身高 ［(160．1 ±5．6)cm 比 (161．9 ±5．9)cm］ 方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0．05)。

不同刺激前后RE和SE變化強(qiáng)直電刺激前后，RE和SE在兩組內(nèi)均無明顯變化 (P均＞0．05);與氣管插管刺激前 (T11)相比，B組RE(P=0．000)及SE(P=0．028)在氣管插管后 (T13)均明顯升高;與切皮刺激前 (T1’)相比，兩組RE及SE在切皮后 (T3’) 均明顯升高 (P均＜0．05)(表1)。

同組不同刺激前后RE-SE變化RE與SE的差值在A、B兩組切皮刺激前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0．05)，而在其他刺激條件下改變不明顯(P 均 ＞0．05)(圖2)。

兩組間RE和SE變化比較同一刺激條件下，RE和SE在不同瑞芬太尼藥物濃度組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0．05)。

表1 刺激前后兩組RE和SE的變化 (±s)Table 1 The values of RE and SE before and after noxious stimulus between two groups(±s)

表1 刺激前后兩組RE和SE的變化 (±s)Table 1 The values of RE and SE before and after noxious stimulus between two groups(±s)

RE：反應(yīng)熵;SE：狀態(tài)熵RE：response entropy;SE：state entropy

分組Group SE前Before 后After P 前Before 后After RE P A組Group A(n=28)80 mA 強(qiáng)直刺激 80 mA tetanic Cremi=0 ng/ml 54．2 ±19．7 56．3 ±19．3 0．250 51．1 ±19．6 52．5 ±17．6 0．500氣管插管刺激 Intubation Cremi=1 ng/ml 50．8 ±15．6 54．6 ±14．6 0．093 47．5 ±14．2 51．0 ±14．2 0．097切皮刺激 Incision Cremi=1 ng/ml 45．1 ±12．4 52．9 ±15．5 0．000 43．6 ±13．1 48．1 ±14．2 0．001 8 0．028 B組Group B(n=28)80 mA 強(qiáng)直刺激 80 mA tetanic Cremi=3 ng/ml 60．0 ±13．1 58．6 ±13．1 0．670 57．7 ±13．8 55．8 ±12．5 0．450氣管插管刺激 Intubation Cremi=3 ng/ml 43．3 ± 9．4 51．3 ±12．7 0．008 42．1 ±10．7 46．7 ±12．2 0．028切皮刺激 Incision Cremi=3 ng/ml 44．5 ± 9．3 53．4 ±11．4 0．001 42．5 ±10．3 47．1 ±11．

圖2 兩組刺激前后RE與SE的差值比較Fig 2 Changes of RE-SE in two groups

討 論

氣管插管與手術(shù)切皮是臨床上最常見的傷害性刺激。本研究發(fā)現(xiàn)RE及SE在兩組切皮刺激后 (T1’比T5’)明顯升高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在B組插管后RE及SE數(shù)值增高且具有統(tǒng)計學(xué)意義，而A組氣管插管后RE及SE僅略有升高。RE及SE在兩組80 mA強(qiáng)直電刺激前后變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。一方面，不同的傷害性刺激經(jīng)不同的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)至大腦不同部位產(chǎn)生的腦電變化可能不同，從而導(dǎo)致RE及SE在同組不同刺激中表現(xiàn)不盡相同。另一方面，傷害性刺激會影響鎮(zhèn)靜程度，導(dǎo)致覺醒進(jìn)而引起RE和SE的升高。此外，可能由于本試驗(yàn)麻醉深度下，持續(xù)5 s的80 mA強(qiáng)直電刺激強(qiáng)度不足以引起RE及SE顯著性變化，80 mA強(qiáng)直電刺激所引起的血流動力學(xué)及血中激素水平變化近似于阿片類藥物效果［5］，提示熵指數(shù)可能對于強(qiáng)烈的傷害性刺激較為敏感。與RE相比，SE在插管和切皮刺激前后變化同樣具有顯著性差異，說明熵指數(shù)可以作為臨床傷害性刺激強(qiáng)度的一個評價指標(biāo)。

Struys等［6］研究表明，前額骨骼肌的興奮程度能夠間接反映皮質(zhì)下中樞的活動，這是機(jī)體對傷害性刺激反應(yīng)的主要發(fā)生部位，可能與傷害性刺激有關(guān)。當(dāng)前額骨骼肌興奮時，RE-SE表現(xiàn)為前額肌電的增加［6］，因此傷害性刺激可導(dǎo)致RE-SE的升高。但由于受神經(jīng)肌肉阻滯劑的影響，在利用腦電指標(biāo)來判斷傷害性刺激強(qiáng)度之前，必須仔細(xì)分析并排除干擾因素，這樣的判斷結(jié)果才可能有意義。本研究發(fā)現(xiàn)RE與SE的差值與RE及SE變化相似，兩組均在切皮刺激后顯著增高。

Weil等［7］研究異丙酚和不同瑞芬太尼濃度麻醉下氣管插管和切皮對RE及SE的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然RE、SE及RE-SE在氣管插管和切皮刺激后均有上升，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。由于該研究選用的瑞芬太尼濃度普遍較高，而且一部分患者沒有使用肌松劑，這可能是導(dǎo)致其結(jié)果與本試驗(yàn)不同的原因。Wheeler等［8］和Guerrero等［9］發(fā)現(xiàn)電刺激后RE、SE呈現(xiàn)上升趨勢，但兩個試驗(yàn)均采用吸入麻醉，不能反映靜脈麻醉下的麻醉狀態(tài)。陳郡興等［10］發(fā)現(xiàn)氣管插管即刻RE、SE數(shù)值較插管前均明顯升高，其中RE值升高最明顯，但該研究樣本量較少，共20例，而且采用吸入麻醉下單次給予鎮(zhèn)痛藥芬太尼，同樣不能評價全憑靜脈麻醉下熵指數(shù)作為傷害性刺激強(qiáng)度判定指標(biāo)的價值。本研究選取全憑靜脈麻醉下，不同濃度瑞芬太尼可以間接反映鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，濃度越高，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度越強(qiáng)，理論上對傷害性刺激的抑制效果越明顯。但是瑞芬太尼濃度越高，對心血管系統(tǒng)的抑制程度越大，為保證臨床安全，通過前期預(yù)試驗(yàn)，本研究選用的高濃度為3 ng/ml。但是B組插管后RE及SE數(shù)值增高且具有統(tǒng)計學(xué)意義，而A組氣管插管后結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮由于雖然A組TCI泵顯示效應(yīng)室瑞芬太尼濃度已經(jīng)達(dá)到平衡，但是真正效應(yīng)室濃度變化尚在持續(xù)，此時濃度變化對RE及SE的影響超過了氣管插管刺激對RE及SE的影響。

此外，本研究還對熵與阿片藥濃度之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，組間比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熵與阿片藥濃度之間相關(guān)性較差，這可能與大腦不同結(jié)構(gòu)中不同阿片受體發(fā)揮作用與熵的信號采集并無交集有關(guān)，從而說明熵對傷害性刺激敏感，而對阿片藥濃度不敏感。

本研究存在一定的局限性。首先，在本試驗(yàn)中，按照TCI靶控輸注泵所提供的效應(yīng)室濃度進(jìn)行試驗(yàn)，在有鎮(zhèn)靜藥物存在的情況下，可能不能完全體現(xiàn)阿片藥實(shí)際效應(yīng)室濃度的藥物效應(yīng)。其次，由于臨床條件及倫理規(guī)范的限制，本試驗(yàn)所實(shí)施的3個刺激不能持續(xù)較長時間，因此無法完全排除刺激之間的相互干擾。最后，本研究熵數(shù)據(jù)的變化是基于一定深度的鎮(zhèn)靜，變化差異是基于統(tǒng)計學(xué)的結(jié)果，如具體應(yīng)用到臨床，變化幅度達(dá)到多少才能夠指導(dǎo)臨床用藥，尚需要進(jìn)一步的探索。

綜上，本研究結(jié)果顯示，在異丙酚+瑞芬太尼全身麻醉狀態(tài)下，傷害性刺激會導(dǎo)致熵指數(shù)的升高，且熵指數(shù)變化水平與傷害性刺激強(qiáng)度存在一定的相關(guān)性，其可以作為臨床傷害性刺激強(qiáng)度判定的一個參考指標(biāo)。

［1］Nishiyama T．Recent advance in patient monitoring［J］．Korean J Anesthesiol，2010，59(3)：144-159．

［2］Viertio-Oja H，Maja V，Sarkela M，et al．Description of the entropy algorithm as applied in the Datex-Ohmeda S/5 Entropy Module ［J］．Acta Anaesthesiol Scand，2004，48(2)：154-161．

［3］Schnider T，Minto C．Pharmacokinetic models of propofol for TCI［J］．Anaesthesia，2008，63(2)：206-207．

［4］Astuto M，Disma N，Sanalitro E．Techniques and drugs in paediatrics：TIVA and TCI［M］ //Gullo A．Anaesthesia，pain，intensive care and emergency APICE．Milan：Springer，2008：175-183．

［5］Kazama T，Ikeda K，Morita K．Reduction by fentanyl of the Cp50 values of propofol and hemodynamic responses to various noxious stimuli［J］．Anesthesiology，1997，87：213-227．

［6］Struys M，Versichelen L，Mortier E，et al．Comparison of spontaneous frontal EMG，EEG power spectrum and bispectral index to monitor propofol drug effect and emergence［J］．Acta Anaesthesiol Scand，1998，42(6)：628-636．

［7］Weil G，Passot S，Servin F，et al．Does spectral entropy reflect the response to intubation or incision during propofolremifentanil anesthesia ［J］．Anesth Analg，2008，106(1)：152-159．

［8］Wheeler P，Hoffman WE，Baughman VL，et al．Response entropy increases during painful stimulation［J］．J Neurosurg Anesthesiol，2005，17(2)：86-90．

［9］Guerrero JL，Matute E，Alsina E，et al．Response entropy changes after noxius stimulus ［J］．J Clin Monit Comput，2012，26(3)：171-175．

［10］陳郡興，吳涯雯，蘇志源，等．熵指數(shù)和腦電雙頻指數(shù)對傷害性刺激反應(yīng)能力的對比研究［J］．中國臨床新醫(yī)學(xué)，2009，2(3)：215-218．

Efficacy of Entropy Index in Monitoring Nociceptive Stimulus in Patients Undergoing Propofol-remifentanil General Anesthesia

XUE Zhao-jing，QUAN Xiang，ZHAO Jing，HUANG Yu-guang

Department of Anesthesiology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ZHAO Jing Tel：010-69155583，E-mail：zhaojing1009@aliyun．com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of reflex entropy(RE)/state entropy(SE)in monitoring the response to nociceptive stimulus during propofol-remifentanil infusion．MethodsAfter the approval of the hospital ethics committee，sixty American Society of Anesthesiologists(ASA)classification Ⅰ-Ⅱ patients，aged 18-65 years，receiving the hypogastrium operation undergoing general anesthesia，were randomly allocated to groups A and B with different remifentanil concentrations．After the concentration of propofol and remifentanil reached balance，tetanic stimulation，intubation，and incision were performed respectively with certain intervals．RE and SE were monitored during this procedure．ResultsTwelve patients were withdrawn from this study due to the use of vasoactive drugs．Finally，there were 28 cases in group A and 20 cases in group B．The RE and SE were not significantly changed before and after the tetanic stimulation in both groups(all P ＞0．05)．Both RE and SE were significantly increased after intubation in group B(both P ＜0．05)and after skin incision in both groups(all P ＜0．05)．Under the same stimulation，RE and SE showed no significant difference among groups administered with different levels of remifentanil(P ＞0．05)．ConclusionUnder the anesthesia with propofol+remifentanil，nociceptive response may cause the increase of RE and SE．Therefore，RE and SE may be useful parameters for monitoring the nociceptive response during general anaesthesia．

nociceptive stimulus;entropy;general anesthesia;stimulus intensity

趙 晶 電話：010-69155583，電子郵件：zhaojing1009@aliyun．com

R445．2

A

1000-503X(2014)01-0068-05

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．01．013

2013-02-25)