趙青，柳志紅，趙智慧，羅勤，R. Doug McEvoy，馬秀平，張洪亮，王勇

冠心病患者阻塞性睡眠呼吸暫停與血清生化標(biāo)記物的關(guān)系*

趙青，柳志紅，趙智慧，羅勤，R. Doug McEvoy，馬秀平，張洪亮，王勇

目的：本研究在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患者中評價OSA與四種血清生化標(biāo)志物之間的關(guān)系，包括高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1、氨基末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、纖維蛋白原；并評價持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）對這些標(biāo)志物因子的影響。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。蛔枞运吆粑鼤和?；持續(xù)氣道正壓通氣；高敏C反應(yīng)蛋白

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:16.)

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）普遍存在，嚴(yán)重危害公眾健康。越來越多的流行病學(xué)資料表明OSA是冠心病的獨立危險因素[1，2]。然而，OSA引起血管損傷并導(dǎo)致冠心病的病理生理機(jī)制尚不十分清楚[3]。研究表明OSA患者存在一系列神經(jīng)體液異常，包括：交感神經(jīng)激活、血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)、高凝狀態(tài)和代謝異常等[4-7]，這些機(jī)制均有可能參與冠心病的發(fā)生發(fā)展。然而，應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療OSA是否可以抑制上述神經(jīng)體液因素尚無定論。本研究旨在評價冠心病患者中OSA與各種心血管疾病的生化標(biāo)志物之間的關(guān)系，包括：內(nèi)皮素-1（ET-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、氨基末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）和纖維蛋白原；同時，評估應(yīng)用CPAP治療冠心病合并重度OSA患者后，上述因子的變化。

1 資料與方法

研究對象：本研究連續(xù)入選2008-03至2010-07期間就診于我院五病區(qū)確診冠心病的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 25～80歲的患者；② 經(jīng)冠狀動脈造影確診單支主要冠狀動脈血管狹窄程度大于70%，或至少兩支主要冠狀動脈血管狹窄程度大于50%；③ 根據(jù)美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）指南對冠心病患者至少應(yīng)用三個月的標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療[8]；④ 常規(guī)實驗室篩查包括血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)、血電解質(zhì)、血糖、促甲狀腺激素釋放激素（TSH）、尿蛋白等均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 中樞性睡眠呼吸暫停；② 嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病；③ 紐約心臟功能分級Ⅲ～Ⅳ級；④ 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶大于200 U/L；⑤慢性炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病；⑥ 血清肌酐大于200 μmol/L；⑦ 三個月內(nèi)曾發(fā)生急性腦血管疾??；⑧ 妊娠；⑨ 既往應(yīng)用CPAP治療OSA的患者。

研究方法：一般臨床資料的獲?。夯颊呷脒x后即詳細(xì)詢問病史，完成問卷調(diào)查，獲取基線人口學(xué)特征，包括年齡、性別、病史、用藥情況、吸煙飲酒嗜好、體重、身高、頸圍、腰圍、臀圍，通過身高和體重計算體重指數(shù)（BMI）：BMI＝體重（kg）/身高2（m2）。

睡眠研究：入選的所有患者在我院睡眠監(jiān)測室進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，使用的檢測儀器為Embletta (冰島Medcare Flaga)，可以記錄鼻氣流、手指血氧飽和度、胸腹運(yùn)動、體位和鼾聲等參數(shù)。所有的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測數(shù)據(jù)均按照國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工校正[9]。低通氣定義為50%鼻氣流下降伴隨血氧飽和度下降≥4%，呼吸暫停定義為氣流中斷大于10秒，然后計算睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）。根據(jù)AHI將入選患者分為四組：無OSA組：AHI＜5 次/小時；輕度OSA組：5 次/小時≤AHI是＜15 次/小時；中度OSA組： 15次/小時≤AHI＜30 次/小時；重度OSA組：AHI≥30 次/小時。其中無OSA組25例，輕度OSA組50例，中度OSA組43例，重度OSA組33例。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的其他參數(shù)包括：氧減指數(shù)（oxygen desaturation index, ODI）、最低血氧飽和度、平均血氧飽和度和血氧飽和度低于90%的時間。氧減指數(shù)是指多導(dǎo)睡眠監(jiān)測中平均每小時血氧飽和度下降≥4%的次數(shù)。采用Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評價患者的日間嗜睡程度。

血液樣本的檢測：入選時所有患者常規(guī)禁食12小時, 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測檢查后次日清晨抽取靜脈血，離心分離出血漿或血清進(jìn)行化驗檢測。血漿內(nèi)皮素-1采用酶聯(lián)免疫法檢測；hs-CRP采用免疫比濁法檢測；氨基末端B型利鈉肽原采用酶聯(lián)免疫試劑盒；纖維蛋白原和其他生化因子采用常規(guī)方法檢測。

CPAP治療：合并重度OSA的冠心病患者接受CPAP治療。采用自動調(diào)壓的呼吸機(jī)（瑞斯邁，Autoset-T，S7）對CPAP患者進(jìn)行一整夜的CPAP壓力滴定。最佳的CPAP壓力設(shè)定在95%的睡眠時間中可以消除鼾聲、減少阻塞性呼吸事件發(fā)生，減輕氣流受限的程度。然后，這些患者在家中接受最佳治療壓力的CPAP治療。3個月后對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪過程中記錄CPAP壓力、依從性和副作用等；并再次空腹抽血檢測生化指標(biāo)，包括hs-CRP、內(nèi)皮素-1、氨基末端B型利鈉肽原、纖維蛋白原以及血糖、血脂等。四組冠心病患者的基線特征見表1。

表1 四組冠心病患者的基線特征

表1 四組冠心病患者的基線特征

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 AHI：呼吸暫停低通氣指數(shù) BMI：體重指數(shù) CCB：鈣拮抗劑 hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白 ODI：氧減指數(shù) SaO2：血氧飽和度 SaO2＜90% (%，TST) ：血氧飽和度小于90%的睡眠時間

無OSA組 輕度OSA組 中度OSA組 重度 OSA組 P值例數(shù)（例） 25 50 43 33性別（男/女） 20/5 45/5 38/5 27/6 0.515年齡（歲） 56.1±9.3 57.7±11.1 57.6±10.5 63.2±12.3 0.053 BMI（ kg/m2） 25.5±2.3 26.2±2.5 27.3±3.3 28.2±2.8 0.001 AHI（次/小時） 2.7±1.5 9.5±3.0 20.6±4.2 47.3±15.8 ＜0.001 ODI （次/小時） 3.5±2.0 9.7±3.4 21.0±5.4 46.4±16.2 ＜0.001平均SaO2（%） 93.5±1.7 90.0±7.8 92.8±1.8 90.2±5.5 0.384最低SaO2（%） 87.7±3.0 80.4±7.2 80.8±5.5 71.2±12.5 ＜0.001 SaO2＜90% (%，TST) 2.9±6.0 5.6±11.2 9.4±13.5 27.0±29.1 ＜0.001 hs-CRP（mg/L） 1.95±1.16 2.07±1.91 2.95±2.62 4.29±3.49 ＜0.003傳統(tǒng)的心血管危險因素[例（%）]吸煙 16 (64.0) 34 (68.0) 25 (58.1) 16 (48.5) 0.336嗜酒 6 (24.0) 27 (54.0) 20 (46.5) 9 (27.3) 0.022高血壓 14 (56.0) 29 (58.0) 33 (76.7) 25 (75.8) 0.103糖尿病 2 (8.0) 18 (36.0) 15 (34.9) 14 (42.4) 0.033高脂血癥 6 (24.0) 10 (20.0) 7 (16.3) 7 (21.2) 0.884用藥情況[例（%）] β受體阻滯劑 23 (92.0) 41 (82.0) 40 (93.0) 29 (87.9) 0.372 ACEI 15 (60.0) 34 (68.0) 36 (83.7) 23 (69.7) 0.163 CCB 13 (52.0) 30 (60.0) 24 (55.8) 23 (69.7) 0.521

統(tǒng)計分析：所有資料均采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表達(dá)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。計數(shù)數(shù)據(jù)之間的比較采用卡方檢驗。兩組間比較采用t檢驗。四組間數(shù)據(jù)的比較采用方差分析，Boneronni校正用于多組數(shù)據(jù)的比較?；€指標(biāo)中，計量數(shù)據(jù)采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行比較，計數(shù)數(shù)據(jù)采用Spearman相關(guān)分析。采用多元線性逐步回歸分析OSA與生化標(biāo)志因子之間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

人口學(xué)特征：連續(xù)入選178名符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，在我院睡眠監(jiān)測室行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測；其中27名患者因排除標(biāo)準(zhǔn)而被剔除，最終151名患者入選進(jìn)行血液生化檢測。表1列舉了各組患者的人口學(xué)特征、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果以及臨床特征等。其中126例患者存在OSA，76例患者存在中重度OSA。各組中均以男性為主；重度OSA組的體重指數(shù)較無OSA組和輕度OSA組顯著升高。

重度OSA組的高敏C反應(yīng)蛋白水平較無OSA組和輕度OSA組顯著升高，其他生物標(biāo)志因子組間無統(tǒng)計學(xué)意義。

相關(guān)分析：與高敏C反應(yīng)蛋白顯著相關(guān)的指標(biāo)包括：AHI、氧減指數(shù)、最低血氧飽和度和血氧飽和度低于90%的時間（分別為r=0.439，P＜ 0.001；r=0.444，P＜0.001；r=-0.250，P=0.001；r=0.177，P=0.03）。校正混雜因素后， 高敏C反應(yīng)蛋白與AHI、氧減指數(shù)、最低血氧飽和度的相關(guān)性 分 別 為：r=0.439，P＜0.001； r=0.445，P＜0.001；r=-0.249，P=0.003。多元線性逐步回歸分析提示：與高敏C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)性最強(qiáng)的指標(biāo)是氧減指數(shù)（R=0.502，P＜0.001），其次為年齡（R=-0.214，P=0.005）和性別（R=0.188，P=0.018）。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測各參數(shù)與氨基末端B型利鈉肽原、內(nèi)皮素-1、纖維蛋白原的水平無顯著相關(guān)性。然而，氨基末端B型利鈉肽原與年齡顯著相關(guān)（r=0.193，P=0.009），但經(jīng)較正混雜因素后相關(guān)性減弱（r=0.147，P=0.05）。經(jīng)多元線性逐步回歸分析，只有年齡與氨基末端B型利鈉肽原顯著相關(guān)（R=0.193，P=0.018）。單因素方差分析提示：在眾多的臨床指標(biāo)中，只有年齡與內(nèi)皮素-1顯著相關(guān)（P= 0.015），然而Pearson相關(guān)分析和多元線性逐步回歸分析均未有與內(nèi)皮素-1顯著相關(guān)的指標(biāo)。而纖維蛋白原水平與研究中各臨床指標(biāo)均無顯著相關(guān)性。

CPAP治療：33例冠心病合并重度OSA的患者接受CPAP治療。經(jīng)壓力滴定后，4例患者因耐受性差而拒絕CPAP治療。經(jīng)3個月CPAP治療后隨訪，2例患者依從性差（CPAP平均每晚的使用時間小于1小時）。最終，27例重度OSA患者順利完成了3個月的CPAP治療，依從性良好，平均每晚CPAP使用時間為（4.9±1.3）小時。經(jīng)CPAP治療后與治療前比，AHI顯著降低[（47.81±11.30） 次/小時至（ 3.49±1.28） 次/小時，P＜0.0001），Epworth嗜睡量表評分也顯著改善[（10.67±2.81）分至（6.00±2.68）分，P＜0.001）。治療前后體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[ （27.51±3.08） kg/m2至（27.25±3.07）kg/m2，P= 0.792 ]，而且治療期間無新發(fā)心血管事件或感染性疾病出現(xiàn)。

經(jīng)CPAP治 療 后hc-CRP水 平 顯 著 減 低[（4.18±3.26）mg/L至（2.27±2.42） mg/L，P=0.005]（圖1）。AHI的變化值與高敏C反應(yīng)蛋白的變化值顯著正相關(guān)（r=0.546，P＜0.01），與Epworth嗜睡量表評分的變化值亦顯著正相關(guān)（r=0.652，P＜0.01）。3個月CPAP治療后，其他血液生化標(biāo)志因子、血脂、血糖等均無顯著改變。

圖1 重度阻塞性睡眠呼吸暫?；颊邞?yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣治療前后高敏C反應(yīng)蛋白的變化

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在接受標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療的冠心病患者中，高敏C反應(yīng)蛋白水平與OSA的嚴(yán)重程度顯著并獨立相關(guān)，而且經(jīng)CPAP治療OSA后，升高的高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著降低，提示OSA與全身性炎癥反應(yīng)可能存在因果關(guān)系。此研究結(jié)果與既往多數(shù)研究結(jié)果相一致。Boudjeltia等也發(fā)現(xiàn)了AHI與高敏C反應(yīng)蛋白之間的相關(guān)性，提示AHI是高敏C反應(yīng)蛋白水平升高的獨立預(yù)測因子。然而，他們沒有將氧減指數(shù)作為研究指標(biāo)納入統(tǒng)計分析。近期一項研究顯示經(jīng)6個月CPAP治療后，CPAP依從性好的OSA患者中高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著降低[10]。另外，并不是所有的研究均支持以上研究結(jié)果。Nena等[11]對OSA患者進(jìn)行8周的CPAP治療，未能發(fā)現(xiàn)高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著改變，但另外一種炎癥因子—腫瘤壞死因子-α顯著降低。

與以往的研究結(jié)果不同，本研究中氨基末端B型利鈉肽原、內(nèi)皮素-1、纖維蛋白原的水平與OSA無顯著相關(guān)性。其中一個很重要的原因可能是：以往的研究中主要研究對象為單純OSA患者，無合并癥或合并用藥，而冠心病的臨床用藥對以上因子均有不同程度的影響。本研究結(jié)果提示：冠心病的臨床用藥可能抑制或改善OSA導(dǎo)致的內(nèi)皮功能異常、左心室功能或高凝狀態(tài)，但是對OSA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)效果不佳。另外，氨基末端B型利鈉肽原、內(nèi)皮素-1、纖維蛋白原的水平與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測各參數(shù)無顯著相關(guān)性，也可能存在其他原因。Gj?rup等發(fā)現(xiàn)夜間平均內(nèi)皮素-1水平與AHI顯著相關(guān)，這些有爭議的結(jié)論可能是由于內(nèi)皮素-1的半衰期較短，在體外很難準(zhǔn)確檢測。既往的研究曾提示學(xué)齡兒童的OSA患者中，氨基末端B型利鈉肽原顯著升高[12]，但是多數(shù)研究仍未能證實兩者之間存在顯著相關(guān)性[13]，氨基末端B型利鈉肽原在OSA與冠心病之間的作用仍有待進(jìn)一步評價。

高敏C反應(yīng)蛋白是一種反映炎癥的生物標(biāo)志物。迄今為止，沒有更好的炎癥標(biāo)志物能代替高敏C反應(yīng)蛋白來反映炎癥和動脈粥樣硬化[14,15]。他汀藥物是冠心病患者的重要的基礎(chǔ)用藥，對調(diào)節(jié)血脂和降低高敏C反應(yīng)蛋白水平具有重要的作用。54項前瞻性臨床研究顯示高敏C反應(yīng)蛋白是心肌梗死、卒中、心源性死亡的獨立的強(qiáng)預(yù)測因子。JUPITER研究[16]是一項最大的評估高敏C反應(yīng)蛋白作用的研究，在高敏C反應(yīng)蛋白水平升高而無高脂血癥的健康人群中，他汀藥物顯著降低主要心血管事件，同時提示：與低密度脂蛋白膽固醇水平升高相比，高敏C反應(yīng)蛋白水平升高對預(yù)后的預(yù)測作用更強(qiáng)。因此，對于心血管疾病患者，特別是冠心病患者，高敏C反應(yīng)蛋白水平顯著降低可以作為冠心病二級預(yù)防成功的標(biāo)志之一。

本研究中，在已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的冠心病患者中，即應(yīng)用常規(guī)他汀治療的基礎(chǔ)上，血脂水平與OSA的嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)性，然而，高敏C反應(yīng)蛋白水平卻依然與OSA的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。由此可以得出一個結(jié)論，常規(guī)劑量的他汀治療不能理想地控制OSA合并冠心病患者的高敏C反應(yīng)蛋白水平，特別是重度OSA患者。而且CPAP治療可以顯著降低重度OSA患者的高敏C反應(yīng)蛋白水平。因此推測，即使對于已經(jīng)接受了標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的冠心病患者，OSA仍可能通過激活血管炎癥反應(yīng)導(dǎo)致冠心病患者心血管事件再發(fā)。CPAP治療是冠心病合并重度OSA患者的重要的二級預(yù)防措施。未來仍需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實冠心病合并OSA患者中高敏C反應(yīng)蛋白水平升高的臨床意義以及CPAP治療的作用。

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Relationship Between Obstructive Sleep Apnea and Serum Biological Markers in Patients With Coronary Artery Disease

ZHAO Qing, LIU Zhi-hong, ZHAO Zhi-hui, LUO Qin, McEvoy R. Doug, MA Xiu-ping, ZHANG Hong-liang, WANG Yong.

Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: LIU Zhi-hong, Email: fuwailiu@hotmail.com

Objective: To investigate the relationship between obstructive sleep apnea (OSA) and 4 serum biomarkers in patients of coronary artery disease (CAD) with OSA who received standard medication, and to study the effect of continuous positive airway pressure (CPAP) treatment on those 4 biomarkers.Methods: A total of 151 above mentioned patients received polysomnography and divided into 4 groups according to apneaehypopnea index (AHI). ①No OSA group, AHI<5, n=25, ②Mild OSA group, 5≤AHI<15, n=50, ③Moderate OSA group, 15≤AHI<30, n=43 and ④Severe OSA group, AHI≥30, n=33. The 4 serum biomarkers of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), endothelin-1 (ET-1), N-terminal proB-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and fi brinogen were examined at the baseline and fasting condition in all patients, and were re-examined after 3 months of CPAP treatment in Severe OSA group.Results: The hs-CRP level was obviously higher in Severe OSA group than those in No OSA group and Mild OSAgroup, P<0.001 and P<0.003. With adjusted confounders, the hs-CRP level was correlated to AHI and oxygen desaturation index (ODI), r=0.439, P< 0.001 and r=0.445, P< 0.001. The multiple linear regression analysis indicated that hs-CRP level was strongly and accordingly related to ODI, R=0.502, P< 0.001, followed by age, R=- 0.214, P=0.005, gender, R=0.188, P=0.018. In Severe OSA group, 3 months CPAP treatment signif i cantly decreased hs-CRP level as (4.18±3.26) mg/L to (2.27±2.42) mg/L, P=0.005.Conclusion: The hs-CRP level was related to severity of OSA, CPAP treatment could signif i cantly decrease hs-CRP level in CAD patients with standard medication.

Coronary artery disease; Obstructive sleep apnea; Continuous positive airway pressure; High sensitivity C-reactive protein

2013-08-23）

（編輯：常文靜）

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金（編號：2009-2012）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室 肺血管病診治中心（趙青、柳志紅、趙智慧、羅勤、馬秀平、張洪亮、王勇）；澳大利亞 南澳州 阿德萊德睡眠健康研究所 退伍軍人總醫(yī)院（R. Doug McEvoy）

趙青 主治醫(yī)師 博士 主要從事睡眠呼吸暫停、心肺運(yùn)動試驗在心血管領(lǐng)域的研究 Email: zhaoqingfw@aliyun.com 通訊作者：柳志紅Email: fuwailiu@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2014）01-0016-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.006

方法：入選151名確診冠心病并接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的患者，經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測后，根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）分為四組：無OSA組：AHI＜5次/小時（n=25）；輕度OSA組：5次/小時≤AHI＜15次/小時（ n=50）；中度OSA組：15次/小時≤AHI＜30次/小時（n=43）；重度OSA組：AHI≥30次/小時（n=33）?；€時檢測所有患者空腹高敏C反應(yīng)蛋白、內(nèi)皮素-1、氨基末端B型利鈉肽原、纖維蛋白原的水平，重度OSA患者經(jīng)三個月的持續(xù)氣道正壓通氣治療后重復(fù)檢測上述四種因子。

結(jié)果：在重度OSA組中高敏C反應(yīng)蛋白水平較無OSA組和輕度OSA組患者顯著升高（P＜0.001，P＜0.003）；經(jīng)校正混雜因素后，高敏C反應(yīng)蛋白與AHI、氧減指數(shù)（ODI）顯著相關(guān)（分別為r=0.439，P＜0.001；r=0.445， P＜0.001）。多元線性逐步回歸分析提示：與高敏C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)性最強(qiáng)的指標(biāo)是氧減指數(shù)（R=0.502，P＜ 0.001），其次為年齡（R=-0.214，P=0.005）和性別（R=0.188，P=0.018）。重度OSA組中，CPAP顯著減低高敏C反應(yīng)蛋白水平 （[4.18±3.26）mg/L至(2.27±2.42) mg/L，P=0.005]。

結(jié)論：在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的冠心病患者中，高敏C反應(yīng)蛋白水平與OSA的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，而且CPAP治療可以顯著降低高敏C反應(yīng)蛋白水平。