王敏，譚茗月，趙水平

臨床研究

普羅布考對高脂血癥患者血脂及氧化型低密度脂蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的影響

王敏，譚茗月，趙水平

目的：評估國人服用普羅布考的降脂安全性和療效，探討該藥對高脂血癥患者氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1) 的影響。

普羅布考；高脂血癥；氧化型低密度脂蛋白；單核細(xì)胞趨化蛋白1

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:31.)

動(dòng)脈粥樣硬化已成為損害國人健康的主要疾病，而高脂血癥是導(dǎo)致此類疾病的主要危險(xiǎn)因素，大量研究表明，治療高脂血癥，降低膽固醇水平可以防止動(dòng)脈粥樣硬化[1,2]。此外，氧化炎癥反應(yīng)以及由此所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損害，同樣也是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素，且該病理反應(yīng)可與高脂血癥并存，發(fā)揮協(xié)同致動(dòng)脈粥樣硬化作用[3]。其中，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)是參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要炎癥因子，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4，5]。他汀類藥物是治療冠心病的重要降脂用藥，但是該藥只能預(yù)防30%冠狀動(dòng)脈事件[6]，故有必要聯(lián)合他藥。普羅布考是一種具有雙酚基的化學(xué)物質(zhì)，因該藥均有降膽固醇作用，故作為降脂藥物用以治療包括家族性高膽固醇血癥[7]以及包括冠心病在內(nèi)的各類動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[7-10]。然而，由于普羅布考潛在的降高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及延長QT間期的作用[8]，限制了該藥的廣泛應(yīng)用。為此，本研究擬以高脂血癥患者為研究對象，評估普羅布考對國人高脂血癥的降脂安全性和療效，同時(shí)觀察該藥對oxLDL、MCP-1兩種致動(dòng)脈粥樣硬化炎癥因子的治療效應(yīng)。

1 資料與方法

研究對象：從全國15家研究中心由2011-04-09到2012-07-19期間門診就診的466例高脂血癥患者中，篩選264例合格病例作為受試者進(jìn)入該研究。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥20歲，4.14 mmol/L（160 mg/dl）≤低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≤6 mmol/L（232 mg/dl），甘油三酯（TG）≤4.5 mmol/L（398 mg/ml）；參考弗雷明漢（Framingham）風(fēng)險(xiǎn)評分兩年冠心病風(fēng)險(xiǎn)＜10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)月內(nèi)服用過降血脂藥物；6個(gè)月內(nèi)服用過普羅布考；冠心病患者；接受環(huán)孢素治療的患者；對普羅布考有過敏史或特異性反應(yīng)；男性QTc間期＞450 ms，女性QTc間期＞470 ms；谷草轉(zhuǎn)氨酶≥100 IU/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥100 IU/L，血清肌酐≥1.5 mg/dl；妊娠或計(jì)劃妊娠及哺乳期婦女。本研究方案及知情同意書均已獲得我院倫理委員會(huì)的審核。

方法：本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照的試驗(yàn)方法，將264例患者分為普羅布考組（n=127）服用普羅布考片（250 mg/片，大冢制藥研發(fā)北京有限公司）250 mg/次 每天2次，安慰劑組(n=137)服用安慰劑（大冢制藥研發(fā)北京有限公司）1片/次，每天2次。所有受試者均隨訪治療8周，分別于服藥入組時(shí)、第4周、第8周末進(jìn)行隨訪檢查，以觀察受試者治療前后總膽固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、oxLDL、MCP-1的變化，同時(shí)監(jiān)測受試者肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、肌酶、心電圖，將QTc間期男性＞450 ms，女性＞470 ms定義為有臨床意義。oxLDL、MCP-1采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。

藥物不良反應(yīng)和不良事件的定義：在試驗(yàn)過程中，受試者所發(fā)生的任何非預(yù)期的經(jīng)歷或比起點(diǎn)情況加重，與試驗(yàn)藥物有關(guān)者，作為藥物不良反應(yīng)。無論與試驗(yàn)藥物是否有關(guān)，皆視為不良事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Windows系統(tǒng)下的SAS 9.2編程軟件，對所有的假設(shè)檢驗(yàn)除特別注明外均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平為0.05，計(jì)量資料以x±s表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分百進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述根據(jù)是否符合正態(tài)分布采用配對t檢驗(yàn)和Wilcoxon 檢驗(yàn)。因oxLDL不服從正太分布，采用Wilcoxon 檢驗(yàn)。采用協(xié)方差分析方法比較治療后血脂、MCP-1變化量的組間差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入組時(shí)兩組受試者基本情況的比較：入組時(shí)普羅布考組及安慰劑組間的年齡、身高、體重、性別構(gòu)成比、病史、體格檢查、肝腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組受試者治療第4周和第8周各項(xiàng)血脂指標(biāo)濃度與入組時(shí)的比較：安慰劑組治療第4周和第8周的各項(xiàng)血脂指標(biāo)濃度與入組時(shí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第4周和第8周普羅布考組的各項(xiàng)血脂濃度與入組時(shí)比較，總膽固醇、LDL-C、HDL-C均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；甘油三酯較入組時(shí)降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；普羅布考組與安慰劑組比較：同時(shí)段的總膽固醇、LDL-C、HDL-C均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

兩組受試者氧化型低密度脂蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白-1濃度的比較：普羅布考組與安慰劑組oxLDL下降值比較秩和檢驗(yàn)的Z值為0.83，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MCP-1濃度普羅布考組治療第4周與入組時(shí)比較[(317.80±90.03) mg/dl vs (326.97±112.25) mg/dl]，第8周與入組時(shí)比較[(316.78±82.96) mg/dl vs (326.97±112.25) mg/dl]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組受試者治療第4周與第8周各項(xiàng)血脂指標(biāo)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1變化的比較

表1 兩組受試者治療第4周與第8周各項(xiàng)血脂指標(biāo)及單核細(xì)胞趨化蛋白-1變化的比較

注：與安慰劑組同時(shí)段比較*P＜0.05。 TC：總膽固醇 TG：甘油三酯 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇 MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1

安慰劑組（n=137） 普羅布考組 (n=127)入組時(shí) 第4周 第8周 入組時(shí) 第4周 第8周TC（mg/dl） 256.98±30.75 246.29±34.91 248.78±37.12 258.85±28.63 210.36±32.99* 208.53±34.36*LDL-C（mg/dl） 172.46±27.23 162.29±29.04 161.76±31.29 173.50±36.32 140.26±29.49* 137.79±31.12*TG（mg/dl） 164.41±82.99 165.78±114.97 179.55±154.38 155.44±67.09 146.54±77.55 146.75±65.11 HDL-C（mg/dl） 52.91±13.45 52.01±13.29 52.68±14.13 54.99±14.87 41.49±11.53* 41.64±12.45*MCP-1（pg/ml） 311.96±112.63 318.71±96.29 315.77±86.25 326.97±112.25 317.80±90.03 316.78±82.96

兩組受試者不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生情況：兩組治療期間不良事件的發(fā)生情況主要為血糖升高（4.27%，3.10%）、尿路感染（3.42%，6.20%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（3.42%， 2.33%）、心電圖QT間期延長（3.42%，0），胃腸道疾?。?.27%，3.10%），其中被判斷為與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)普羅布考組的發(fā)生率為11.97%，安慰劑組為6.20%，上述癥狀均為輕中度，療程結(jié)束或停藥后癥狀大多消失或痊愈；兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件和死亡，治療前后的各項(xiàng)生命體征、體格檢查、血常規(guī)指標(biāo)、血生化指標(biāo)和尿常規(guī)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組心電圖第4周和第8周的QTc間期差值均為輕中度的延長，試驗(yàn)結(jié)束后均緩解，且未發(fā)生嚴(yán)重心律失常事件（表 2）。兩組治療前心電圖QTc檢查正?；虍惓o臨床意義，治療第8周后安慰組1例，普羅布考組QTc異常有臨床意義有4例，其中3例為輕度QTc間期延長，1例為中度QTc間期延長，試驗(yàn)結(jié)束后受試者停藥復(fù)查心電圖QTc間期異常均已緩解。（表3）

表2 兩組受試者心電圖QTc間期差值分類情況[例（%）]

表3 兩組受試者8周后 QTc間期異常有臨床意義患者的變化情況（ms）

3 討論

普羅布考在治療動(dòng)脈粥樣硬化方面具有多效性，其中，降低膽固醇是該藥發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的關(guān)鍵，其降膽固醇機(jī)制主要是通過競爭性抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A（ HMC-CoA），抑制膽固醇的生物合成，并通過受體及非受體途徑增加低密度脂蛋白的清除，使血漿LDL-C水平下降，同時(shí)增加高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)率使膽固醇逆轉(zhuǎn)清除加快[11]。本研究顯示，普羅布考治療8周后患者體內(nèi)甘油三酯和LDL-C較入組時(shí)明顯下降（P均＜0.001）。這與已報(bào)道的普羅布考治療高脂血癥患者后甘油三酯和LDL-C的下降百分比相近[12-14]，即普羅布考短期用藥（小于3個(gè)月）即可降低甘油三酯和LDL-C，長期用藥可獲得更顯著治療效應(yīng)。此外，本研究同樣觀察到，該藥同時(shí)顯著降低HDL-C水平。盡管普羅布考降低HDL-C作用會(huì)引起臨床醫(yī)生用藥顧慮，因?yàn)镠DL被認(rèn)為是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要因子[15,16]。然而，近來大量研究表明，普羅布考雖然降低HDL-C水平，但不損害該藥抗動(dòng)脈粥樣硬化治療效益[11,17-19]。其原因在于，HDL-C并不等同于HDL，而普羅布考所降低只是HDL顆粒中的膽固醇的含量。相反，有研究顯示，普羅布考促進(jìn)HDL所介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)[20]，后者被認(rèn)為是HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵作用機(jī)制[21]。由此可見，普羅布考雖降低HDL-C水平，但卻可以顯著改善HDL的抗動(dòng)脈粥樣硬化功能（膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)），從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，最終達(dá)到治療此類疾病的療效。此外，本研究未顯示普羅布考降低甘油三酯的療效顯著，提示該藥的降脂作用主要體現(xiàn)在其降膽固醇方面。另外，本研究未發(fā)現(xiàn)普羅布考可顯著降低高血脂患者體內(nèi)的oxLDL、MCP-1水平，這與現(xiàn)有的部分研究不完全一致[22，23]，可能與檢測方法等其他因素有影響，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證明。值得一提的是，本研究結(jié)果有助于改善甚至消除既往臨床醫(yī)生對普羅布考用藥安全方面的顧慮。本研究顯示，國人服用普羅布考耐受性較好，其藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為11.97%，且試驗(yàn)過程未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，也未觀察到嚴(yán)重不良事件和死亡病例。普羅布考所致QTc間期延長的問題一直備受關(guān)注，本研究觀察到4例QTc間期延長的病例，其中3例為輕度QTc間期延長，1例為中度QTc間期延長，且在后期隨訪中上述4例患者的QTc間期延長均自行恢復(fù)，未因惡性心律失常而導(dǎo)致退出試驗(yàn)。同樣，有1項(xiàng)日本研究顯示，少數(shù)服用普羅布考1年以上的患者雖有QTc間期延長，但并未因此發(fā)生惡性心律失常[24]。本研究中不難發(fā)現(xiàn)發(fā)生QTc延長的患者均為女性，與既往研究相符[25]。

綜上所述，普羅布考對國人高脂血癥有顯著的降脂療效，且安全性良好。另一方面，本研究也存在一些不足，諸如樣本量不夠大，觀察周期不夠長，以及采用空白對照，而未選擇他汀類等其他降脂藥物作為陽性對照，希望將來的臨床研究能夠克服上述不足。

（致謝：普羅布考片臨床試驗(yàn)其他參加單位及主要研究者：中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院袁洪，湖南省人民醫(yī)院郭瑩，中國人民解放軍總醫(yī)院徐勇，天津市人民醫(yī)院姚朱華，廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院陸東風(fēng)，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院王景峰，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院董新，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院王鳳芝，杭州市第一人民醫(yī)院王寧夫，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院楊萍，東南大學(xué)附屬東大醫(yī)院馬根山，北京大學(xué)人民醫(yī)院孫寧玲，衛(wèi)生部北京醫(yī)院汪芳，蘇北人民醫(yī)院顧翔）

[1] Mikdashi J, Handwerger B, Langenberg P, et al. Baseline disease activity, hyperlipidemia, and hypertension are predictive factors for ischemic stroke and stroke severity in systemic lupus erythematosus. Stroke, 2007, 38 : 281-285.

[2] Reiner ?, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J, 2011, 32: 1769-1818.

[3] Hadi HA, Carr CS, Al Suwaidi J. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome. Vasc Health Risk Manag , 2005, 1: 183.

[4] 徐瑞霞, 李建軍. 氧化型低密度脂蛋白膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化. 中國循環(huán)雜志, 2012, 27: 223.

[5] 楊麗霞, 郭瑞威, 齊峰, 等. 活化 T 細(xì)胞核因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 及該蛋白 2518G/A 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系. 中國循環(huán)雜志, 2012, 27: 278-281.

[6] Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90, 056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet, 2005, 366 :1267-1278.

[7] Yamashita S, Hbujo H, Arai H, et al. Long-term probucol treatment prevents secondary cardiovascular events: a cohort study of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia in Japan. J Atheroscler Thrombosis, 2008, 15: 292.

[8] Yamashita S, Matsuzawa Y. Where are we with probucol: a new life for an old drug?Atherosclerosis , 2009, 207 :16-23.

[9] Kasai T, Miyauchi K, Kubota N, et al. Probucol therapy improves long-term (＞ 10-year) survival after complete revascularization: A propensity analysis. Atherosclerosis, 2012, 220: 463-469.

[10] Sawayama Y, Shimizu C, Maeda N, et al. Effects of probucol and pravastatin on common carotid atherosclerosis in patients with asymptomatic hypercholesterolemiaFukuoka atherosclerosis trial (FAST). J Am Coll Cardiol , 2002, 39: 610-616.

[11] Zhong JK, Guo ZG, Li C, et al. Probucol alleviates atherosclerosis and improves high density lipoprotein function. Lipids Health Dis, 2011, 10: 210.

[12] 趙水平. 調(diào)制藥物概述 . 中南藥學(xué), 2011, 9:68-71.

[13] Iida H, Izumino K, Asaka M, et al. Effect of probucol on hyperlipidemia in patients with nephrotic syndrome. Nephron, 1987, 47: 280-283.

[14] Kagami A, Ishikawa T, Tada N, et al. Effects of probucol and pravastatin on plasma lipids, activities of postheparin lipoprotein lipase, and lecithin cholesterol acyltransferase and apo AI containing lipoproteins with and without apo A-II in patients with moderate hypercholesterolemia. Clin Biochem , 1993, 26: 101-107.

[15] Wang L, Geng C, Jiang L, et al. The anti-atherosclerotic effect of olive leaf extract is related to suppressed inflammatory response in rabbits with experimental atherosclerosis. Eur J nutr , 2008, 47: 235-243.

[16] Rosenblat M, Karry R, Aviram M. Paraoxonase 1 (PON1) is a more potent antioxidant and stimulant of macrophage cholesterol efflux, when present in HDL than in lipoprotein-deficient serum: relevance to diabetes. Atherosclerosis, 2006, 187: 74e1.

[17] Miida T, Seino U, Miyazaki O, et al. probucol markedly reduces HDL, phospholipids and elevated prebeta-HDL without delayed conversion into alpha-migrating HDL:putative role of angiopoietin-like protein 3 in probucol induced HDL remodeling. Atherosclerosis, 2008, 200:329-335.

[18] Sirtori CR, Mombelli G. Viability of developing CETP inhibitors. Cardiovasc Ther , 2008, 26: 135-146.

[19] Hong S, Zhao S, Wu Z. Effect of probucol on HDL metabolism and class B type I scavenger receptor (SR-BI) expression in the liver of hypercholesterolemic rabbits. Int J cardiol , 2007, 115: 29-35.

[20] Zhong JK, Guo ZG, Li C, et al. Probucol alleviates atherosclerosis and improves high density lipoprotein function. Lipids Health Dis, 2011, 10: 210.

[21] Hazen S. HDL structure, function, therapeutics, and imaging. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30:138.

[22] Cristol LS, Jialal I, Grundy SM. Effect of low-does probucol therapy on LDL oxidation and the plasma lipoprotein profile in male volunteers. Atherosclerosis, 1992, 20:37-42.

[23] Nelken N, Coughlin S, Gordon D, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques. J Clin Invest, 1991, 88:1121-1127.

[24] Yamashita S, Bujo H , Arai H, et al. Long-term probucol treatment prevents secondary cardiovascular events: a cohort study of patients with heterozygous familial hypercholesterolemia in Japan. J Atheroscler Thromb, 2008, 15：292-303.

[25] Ohya Y, Kumamoto K, Abe I, et al . Factors related to QT interval prolongation during probucol treatment. Eur J Clin Pharmacol, 1993，45:47-52.

Effect of Probucol on Decreasing Blood Lipids, Oxidative Low Density Lipoprotein and Monocyte Chemo Attractant Protein-1 in Patients With Hyperlipidemia

WANG Min, TAN Ming-yue, ZHAO Shui-ping.

Department of Cardiology, the Second Xiangya Hospital of Middle South University, Changsha (410011), Hunan, China Corresponding Author: TAN Ming-yue, Email:1945843557@qq.com

Objective: To evaluate the safety and efficacy of probucol on decreasing blood lipids, oxidative low density lipoprotein (oxLDL) and monocyte chemo attractant protein-1 (MCP-1) in patients with hyperlipidemia.Methods: A total of 264 patients were randomized into 2 groups. Probucol group, n=127, the patients were treated with probucol 250 mg twice/day and Placebo group, n=137, the patients received placebo twice/day. All patients were treated for 8 weeks. The levels of blood lipids, oxLDL and MCP-1 were examined at 0, 4 and 8 weeks after the treatment respectively, the side effect of medication was monitored in all patients.Results: With 4 and 8 weeks of treatment, the levels of TC, LDL-C and HDL-C in Probucol group were signif i cantly decreased all P<0.001. The TG levels at 4 and 8 weeks of treatment were similar to 0 week in Probucol group, P>0.05. The decreasing degree of oxLDL and MCP-1 were similar between 2 groups, P>0.05, and the safety index were similar before and after the treatment between 2 groups, P>0.05. There were no adverse events reported in neither group during 8 weeks of treatment.Conclusion: Probucol could obviously and safely decrease the cholesterol level in patients with hyperlipidemia.

Probucol; Hyperlipidemia; Oxidative low density lipoprotein; Monocyte chemo attractant protein-1

2013-07-04)

（助理編輯：曹洪紅）

410011 湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 心血管內(nèi)科

王敏 住院醫(yī)師 碩士 主要從事高血壓病、高脂血癥、心肌病等的診斷及治療 Email：594103742@qq.com通訊作者：譚茗月 Email：1945843557@qq.com

R541

A

1000-3614（2014）01-0031-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.009

方法：264例高脂血癥患者，隨機(jī)分為：普羅布考組（n=127）即服用普羅布考250 mg 2次/天；安慰劑組（n=137），服用安慰劑1片2次/次。分別于入組時(shí)、第4周和第8周采血，測定血脂、oxLDL和MCP-11血清水平，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

結(jié)果：第4周和第8周：普羅布考組與同組入組時(shí)及安慰劑組同時(shí)段的總膽固醇 、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）；普羅布考組第4 周和第8周甘油三酯的濃度較入組時(shí)降低不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間oxLDL和MCP-1濃度降低差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；兩組入組前后組間各項(xiàng)安全性指標(biāo)無顯著差異（P均＞0.05）。兩組治療8周期間未見不良事件。

結(jié)論:普羅布考可顯著降低中國高脂血癥患者的膽固醇水平，且安全性良好。