李 莎，王 芳，唐 亮，王曉燕，房秀梅（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，為微血管病變，早期病理改變主要為腎臟細(xì)胞增殖肥大和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白增多。DN 的臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害、高血壓和水腫，晚期會(huì)出現(xiàn)腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一[1-3]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可通過抑制一些炎癥因子的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉淀，對(duì)腎臟具有明顯的保護(hù)作用，且不依賴于血脂狀況的改善[4-5]。因此，本研究對(duì)阿托伐他汀治療DN 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入研究的患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，DN 按照Mogenson 分期為Ⅲ期或Ⅳ期，即①尿白蛋白排泄率（UAER）＞200 μg/min，血肌酐（Scr）尚未明顯升高（65～120 μmol/L）；②腎小球?yàn)V過率上升20%以上；③常規(guī)UAER檢測(cè)陰性。排除其他可能引起UAER增加的原因，如感染相關(guān)性疾病、嚴(yán)重高血壓、風(fēng)濕性疾病、甲狀腺疾病及嚴(yán)重肝功能不全者，進(jìn)一步排除惡性腫瘤、原發(fā)性腎病、泌尿系統(tǒng)感染以及腎毒性藥物等其他原因引起的蛋白尿者。患者性別、年齡不限，入組前1 個(gè)月內(nèi)未服用降脂藥物。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者采用常規(guī)治療或其他治療。常規(guī)治療包括糖尿病飲食、合理運(yùn)動(dòng)、優(yōu)質(zhì)低蛋白攝入、常規(guī)控制血糖血壓在正常范圍內(nèi)，其他治療包括聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ACEI/ARB）類藥物。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀，劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①UAER，②Scr，③血尿素氮（BUN）。各項(xiàng)指標(biāo)不分主次順序。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無果；③樣本量小于10 例；④無法獲取全文。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、Medline、The Cochrane Library，檢索時(shí)限均為建庫起至2014年3月，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“糖尿病腎病”“阿托伐他汀”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“臨床研究”；英文檢索詞包括：“diabetic nephropathy”“Atorvastatin”“Ramdon controlled trial”“clinical reasearch”。運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 制定文獻(xiàn)登記表，對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行采集。查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文，兩名評(píng)價(jià)者經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按統(tǒng)一規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，填寫單個(gè)文獻(xiàn)信息采集表。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、作者、研究對(duì)象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進(jìn)行了隨訪、有無失訪等。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用“Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)”5.0.2版推薦的工具評(píng)價(jià)納入RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：①隨機(jī)分配方法；②隱藏分組；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預(yù)前基線水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況以及是否對(duì)失訪原因加以說明；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果：對(duì)于安全性問題、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道；⑥其他偏倚來源：包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述6 項(xiàng)作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有分歧，由第三方協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥50%）時(shí)，則分析異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。同時(shí)，采用失安全系數(shù)法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)216 篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩查后，最終納入9篇（項(xiàng)）RCT[6-14]，合計(jì)722 例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Slection of trials and result

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的9項(xiàng)RCT均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行了報(bào)道，均在文中提及了“隨機(jī)”，但均未提及具體的分配隱藏方案，均未實(shí)施盲法，未對(duì)缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行描述。納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表1、表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 UAER 6項(xiàng)研究（516例患者）報(bào)道了UAER水平[6-8，10-13]，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝98.6%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－35.31，95%CI（－65.92，－4.69），P＝0.02]。分析異質(zhì)性原因，考慮是否聯(lián)用AECE/ARB類藥物對(duì)其異質(zhì)性影響較大，故進(jìn)一步行亞組分析。①常規(guī)治療+阿托伐他汀。2 項(xiàng)研究（156 例患者）報(bào)道了UAER 值[6-7]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者UAER水平顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－95.44，95%CI（－131.70，－59.18），P＜0.000]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。4項(xiàng)研究（360例患者）報(bào)道了UAER值[10-13]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者UAER 水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－7.46，95%CI（－28.65，13.74），P＝0.49]。表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀可以顯著降低DN患者UAER。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖2 兩組患者UAER的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of UAER in 2 groups

2.3.2 Scr 8項(xiàng)研究（638例患者）報(bào)道了Scr水平[7-14]，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－7.63，95%CI（－14.10，－1.15），P＝0.02]。分析異質(zhì)性原因，考慮是否聯(lián)用AECE/ARB 類藥物對(duì)其異質(zhì)性影響較大，故進(jìn)一步行亞組分析。①常規(guī)治療+阿托伐他汀。1項(xiàng)研究（72例患者）報(bào)道了Scr值[7]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者Scr水平顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－12.00，95%CI（－18.38，－5.62），P＜0.000]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。7 項(xiàng)研究（360 例患者）報(bào)道了Scr 值[8-14]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者Scr水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－6.91，95%CI（－14.26，0.44），P＝0.07]。表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀可以顯著降低DN患者的Scr。

圖3 兩組患者Scr的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of Scr in 2 groups

2.3.3 BUN 5項(xiàng)研究（406例患者）報(bào)道了BUN水平[7，9，11-12，14]，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果表明，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.09，95%CI（－0.80，0.63），P＝0.82]。分析異質(zhì)性原因，考慮是否聯(lián)用AECE/ARB類藥物對(duì)其異質(zhì)性影響較大，故進(jìn)一步行亞組分析。①常規(guī)治療+阿托伐他汀。1項(xiàng)研究（72例患者）報(bào)道了BUN值[7]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者BUN 水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.50，95%CI（－1.12，0.12），P＝0.11]。②ACEI/ARB+阿托伐他汀。4項(xiàng)研究（360例患者）報(bào)道了BUN值[9，11-12，14]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者BUN 水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.02，95%CI（－0.80，0.83），P＝0.97]。表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀對(duì)DN 患者BUN改善不明顯。

圖4 兩組患者BUN的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BUN in 2 groups

2.4 安全性

納入研究的9 篇文獻(xiàn)均報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)臨床癥狀的比較[6-14]。阿托伐他汀治療的363 例患者中，共10例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高[6，9，11]，6 例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)[6-7，11-13]，4 例出現(xiàn)眩暈[8，11]，4例出現(xiàn)咳嗽[8，11，13]，2例出現(xiàn)頭痛[8]，均較輕微，且未因不良反應(yīng)終止治療。所有研究均未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。說明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療DN 患者安全性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

采用失安全系數(shù)（Nfs）法對(duì)本研究的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。Nfs分析是指當(dāng)Meta分析的結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，為排除發(fā)表偏倚的可能，要計(jì)算最少需要多少個(gè)未發(fā)表的研究報(bào)告（特別是陰性結(jié)果的研究）才能使Meta 分析結(jié)論發(fā)生逆轉(zhuǎn)。Nfs越大說明發(fā)表偏倚越小，Meta分析結(jié)果越穩(wěn)定，結(jié)論被推翻的可能性越小。P＝0.05 或者P＝0.01 時(shí)，Nfs可用Nfs0.05及Nfs0.01表 示。本 文 計(jì) 算 得UAER 的Nfs0.05＝126.874 5，Nfs0.01＝59.829 02；Scr 的Nfs0.05＝68.945 85，Nfs0.01＝30.120 72；BUN 的Nfs0.05＝－1.318 25，Nfs0.01＝－3.175 98。提示本文所得UAER和Scr的結(jié)論不存在發(fā)表偏倚，而關(guān)于BUN的結(jié)論存在潛在的發(fā)表偏倚，這可能與陰性結(jié)果不易發(fā)表、納入文獻(xiàn)研究方法質(zhì)量低下有關(guān)。

2.6 敏感性分析

選擇報(bào)道了UAER、Scr、BUN 的研究，將排除某項(xiàng)研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變均不明顯，說明本次Meta分析結(jié)果較可靠。

3 討論

DN是糖尿病腎小球微血管的一個(gè)重要并發(fā)癥，已經(jīng)成為導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的主要原因之一。阿托伐他汀主要通過發(fā)揮非依賴調(diào)脂的腎臟保護(hù)作用來緩解DN 患者的腎損害。本研究通過Meta 分析表明，阿托伐他汀具有降低DN 患者UAER、Scr、BUN的作用，而UAER、Scr、BUN與腎病存在相關(guān)性，提示阿托伐他汀對(duì)DN患者具有腎臟保護(hù)作用。

本次納入的9 項(xiàng)RCT 的Meta 分析結(jié)果顯示，UAER、Scr、BUN 指標(biāo)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，其原因主要是各研究間納入患者的DN嚴(yán)重程度、療程不盡相同；另外，阿托伐他汀受細(xì)胞色素P450酶系中CYP3A5代謝，該酶的基因差異影響到酶的作用時(shí)，即會(huì)影響阿托伐他汀對(duì)腎臟保護(hù)作用的療效，而這一酶的突變?cè)谂R床治療中的療效未被闡明，因此也會(huì)導(dǎo)致指標(biāo)結(jié)局的異質(zhì)性。因此，本研究分析時(shí)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)聯(lián)合用藥情況進(jìn)行亞組分析。綜合判斷，異質(zhì)性并未改變阿托伐他汀治療DN相關(guān)指標(biāo)的趨勢(shì)。

本研究的局限性：（1）現(xiàn)有關(guān)于阿托伐他汀治療DN 的臨床研究報(bào)道較少，能夠納入評(píng)價(jià)分析的病例數(shù)相對(duì)較少；（2）本文所納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能與陰性結(jié)果不易發(fā)表、納入文獻(xiàn)研究方法質(zhì)量低下有關(guān)，這可能導(dǎo)致結(jié)論的可靠性降低。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀對(duì)DN患者腎臟具有保護(hù)作用，此結(jié)論還有待于多中心、高質(zhì)量的RCT 加以驗(yàn)證。同時(shí)，建議從事臨床課題研究時(shí)，注意以下幾個(gè)方面：（1）課題設(shè)計(jì)上更加嚴(yán)謹(jǐn)，盡可能應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照、盲法、分配隱藏；（2）報(bào)道時(shí)應(yīng)盡可能將方法描述清楚，并報(bào)道觀察病例有無失訪等，以提高報(bào)道的質(zhì)量，為臨床提供更可靠、有價(jià)值的參考。

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