吳 曼，馬建麗，王 喆，周 亮，李 翔，邵 杰，劉皈陽（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，北京 100048）

2 型糖尿?。═2DM）是目前的常見病和多發(fā)病，其致病原因主要有胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷。近年來，胰島素抵抗被視為糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵，胰島B 細(xì)胞功能缺陷是引發(fā)T2DM 的根本原因[1]。那格列奈（Nateglinide，NATE）是治療T2DM的第一個促胰島素分泌的氨基酸衍生物[2]，它是由日本味之素、山之內(nèi)與Rousel-Morishifa公司共同開發(fā)的“第二個餐時血糖調(diào)節(jié)劑”，用于飲食和鍛煉控制無效的T2DM患者的治療。有研究發(fā)現(xiàn)，“那格列奈能更好地控制餐時血糖，降低低血糖發(fā)生率”，可使患者靈活地安排進(jìn)餐時間，即進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥[3]。二甲雙胍（Metformin，MET）可以減少肝糖的輸出，減輕體質(zhì)量，改善胰島素抵抗，有效降低空腹血糖[4]。該藥既可單藥治療T2DM，也可與其他藥物聯(lián)用[5]。NATE 與MET 作用機(jī)制不同，近年來有研究報道NATE 聯(lián)用MET 治療T2DM取得了較好的療效。由于各個試驗(yàn)納入的例數(shù)不多，有的研究缺少不良反應(yīng)的報道，其療效和安全性尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，筆者收集了國內(nèi)外NATE聯(lián)用MET與單用NATE治療T2DM的臨床隨機(jī)對照研究（RCT），并對療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，以為臨床用藥提供更可靠的循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法、是否多中心。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 T2DM 患者，診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國糖尿病學(xué)會（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。年齡、性別及病程不限。排除1 型糖尿病者，有并發(fā)癥者，心、肝、腎功能異常者，妊娠期及哺乳期婦女。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者口服NATE 120 mg+MET 250～500 mg；對照組患者口服NATE 120 mg。給藥頻次均為每日3 次。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①空腹血糖（FPG），②餐后2小時血糖（2 hPG），③糖化血紅蛋白（HbA1c）；次要結(jié)局指標(biāo)：④血壓[收縮壓（SBP），舒張壓（DBP）]，⑤血脂[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）]，⑥低血糖發(fā)生率，⑦胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed（建庫起至2013年10月）、EMBase（建庫起至2013年10月）、Medline（建庫起至2013年10月）、Cochrane Library（2013年第3 期）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，建庫起至2013年10月），維普數(shù)據(jù)庫（建庫起至2013年10月）、萬方數(shù)據(jù)庫（建庫起至2013年10月）。中文檢索詞包 括：“那格列奈”“二甲雙胍”“2型糖尿病”“唐力”“隨機(jī)對照”；英文檢索詞包括：“nateglinide”“metformin”“nateglinidemetformin combination”“type 2 diabetes”“starlix”“randomized controlled trail”。

1.3 資料提取

由兩位評價員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并按照預(yù)先設(shè)定的表格提取試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，主要包括文獻(xiàn)類型、兩組患者的基線情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。資料不全時，聯(lián)系原文獻(xiàn)作者確定試驗(yàn)實(shí)施過程。最后，兩位評價員交叉核對數(shù)據(jù)，如遇分歧，通過討論或由第三位評價員協(xié)助解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane 手冊“對隨機(jī)試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險評估工具”5.1.0 版對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，包括以下7 個方面[8]：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實(shí)施者實(shí)施盲法；④對研究結(jié)果測量者實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，包括干預(yù)前基線水平測量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%）、排除分析的數(shù)據(jù)，以及是否對失訪原因進(jìn)行說明，是否對失訪進(jìn)行了意向性（ITT）分析；⑥選擇性報告研究結(jié)果，對于安全性問題（死亡等不良事件）、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報道；⑦其他偏倚來源。針對每篇納入研究，對上述7個方面作出低度偏倚（Low risk of bias）、高度偏倚（High risk of bias）和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定（Unclear risk of bias）的判斷。由兩位評價者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如有分歧，與第三方討論，直到意見達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD），二分類變量采用比值比（OR），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用q檢驗(yàn)，以α＝0.10[9]為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若P＞0.10，I2＜50%，則各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.10，I2≥50%，則各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，盡可能找出異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。假設(shè)檢驗(yàn)采用u檢驗(yàn)[10]，用Z和P表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。區(qū)間估計和假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果在森林圖中列出。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

通過檢索并按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選后，最終納入7篇（項(xiàng)）RCT[11-17]，其中中文4篇[11-14]，英文3篇[15-17]，合計1 188例患者。其中，試驗(yàn)組638 例，對照組550 例。納入研究基本信息詳見表1。

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的7 項(xiàng)RCT 均在文中提及了“隨機(jī)”，但僅有2 項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，1 項(xiàng)為“采用隨機(jī)數(shù)字表”[12]，1項(xiàng)為“采用計算機(jī)隨機(jī)”[16]，其他6 項(xiàng)研究未說明具體隨機(jī)方法[11，13-15，17]；2 項(xiàng)研究采用了對患者和醫(yī)師實(shí)施雙盲法，但未報道是否對結(jié)果評價者實(shí)施盲法[16-17]；1 項(xiàng)研究采用口服外觀相同的模擬片達(dá)到分配隱藏的目的[17]，其余研究未提及具體的分配隱藏方案；3 項(xiàng)研究有失訪報道[15-17]，其余研究均無報道；2項(xiàng)研究采用了ITT 分析[15-16]；2 項(xiàng)研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，均對缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述[11，16]。2 項(xiàng)研究為多中心RCT[15，17]。7 項(xiàng)研究均不是基金項(xiàng)目。納入的7 項(xiàng)研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2；偏倚分析結(jié)果詳見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FPG 3 項(xiàng)研究報道了治療前后的FPG，其中試驗(yàn)組200例，對照組214例[11-12，17]。各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FPG顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.87，95%CI（－1.64，－0.11），P＝0.03]。說明NATE+MET 較單用NATE 能更有效地降低FPG。

2.3.2 2 hPG 2項(xiàng)研究報道了治療前后的2 hPG，其中試驗(yàn)組111 例，對照組110 例[11-12]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.18，I2＝44%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者2 hPG顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.66，95%CI（－1.20，－0.11），P＝0.02]。說明NATE+MET 較單用NATE 能更有效地降低2 hPG。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Methodological quality evaluation of included studies

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項(xiàng)目所占百分比的判斷Fig 1 The percentage of risk of bias items of included studies

圖2 對納入研究中每個偏倚風(fēng)險項(xiàng)目的判斷Fig 2 The judgment on the risk of bias item in the included studies

圖3 兩組患者FPG的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FPG in 2 groups

圖4 兩組患者2 hPG的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of 2 hPG in 2 groups

2.3.3 HbA1c 5 項(xiàng)研究報道了治療前后的HbA1c，其中試驗(yàn)組377 例，對照組267 例[11-15]。各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000，I2＝83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者HbA1c 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.01，95%CI（－0.35，0.38），P＝0.94]。說明NATE+MET與單用NATE在降低HbA1c方面效果相當(dāng)。

圖5 兩組患者HbA1c的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.4 血壓 2項(xiàng)研究報道了治療前后的血壓，其中試驗(yàn)組52例，對照組42例[13-14]。各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（SBP：P＝0.11，I2＝61%；DBP：P＝0.02，I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者SBP[MD＝8.80，95%CI（－0.87，18.48），P＝0.07]、DBP[MD＝8.67，95%CI（－3.02，20.36），P＝0.15]與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明NATE+MET與單用NATE在降低血壓方面效果相當(dāng)。

圖6 兩組患者血壓的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of blood pressure in 2 groups

2.3.5 血脂 3 項(xiàng)研究報道了治療前后的血脂，其中試驗(yàn)組266 例，對照組157 例[12，16-17]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（TC：P＝0.71，I2=0；TG：P＝0.90，I2＝0；HDL-C：P＝0.80，I2＝0；LDL-C：P＝0.14，I2＝50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者TG顯著低于對照組[MD＝－0.11，95%CI（－0.13，－0.09），P＜0.000]，TC[MD＝0.11，95%CI（0.09，0.13），P＜0.000]、LDL-C[MD＝0.10，95%CI（0.01，0.20），P＝0.04]顯著高于對照組，而HDL-C 與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.00，95%CI（－0.01，0.01），P＝0.98]。說明NATE+MET 較單用NATE 能更有效地降低TG，在降低TC、LDL-C 方面不如單用NATE，在降低HDL-C方面兩組效果相當(dāng)。

圖7 兩組患者血脂的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of blood lipid in 2 groups

2.3.6 低血糖反應(yīng)發(fā)生率 4項(xiàng)研究報道了低血糖發(fā)生率，其中試驗(yàn)組525例，對照組448例[12，15-17]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.81，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝2.41，95%CI（1.66，3.52），P＜0.000]。說明NATE+MET較單用NATE增加了低血糖的發(fā)生率。

圖8 兩組患者低血糖發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

2.3.7 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率 3 項(xiàng)研究報告了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，其中試驗(yàn)組311 例，對照組333 例[12，16-17]。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖9。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝2.51，95%CI（1.55，4.06），P＜0.000]。說明NATE+MET較單用NATE增加了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

圖9 兩組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal discomfort in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚分析

由于本研究只納入了7 項(xiàng)RCT，所以采用失安全系數(shù)（Fail-safe number，Nfs）法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，Nfs越大，說明發(fā)表偏倚的影響程度較小，結(jié)論越可靠。根據(jù)麥勁壯等[18]計量或計數(shù)資料Nfs的估計方法，對有統(tǒng)計學(xué)意義的7項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Nfs的計算。當(dāng)P＝0.05 或P＝0.01 時，失安全系數(shù)可用如下公式進(jìn)行估計：Nfs0.05＝（∑Z/1.64）2－k；Nfs0.01＝（∑Z/2.33）2－k，其中k為納入研究（文獻(xiàn)）的個數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值。采用統(tǒng)計學(xué)軟件SAS 8.0計算，結(jié)果見表3。由表3可知，本文無明顯發(fā)表偏倚。

表3 7個相關(guān)指標(biāo)的計算結(jié)果Tab 3 The calculation results of 7 related index

2.5 敏感性分析

由于本Meta 分析納入的研究質(zhì)量均不高，多項(xiàng)研究均未說明是否對結(jié)果評價者實(shí)施盲法，也未說明具體的隱蔽方法等，故難以在這些方面進(jìn)行敏感性分析。為此，筆者分別對療程和病程進(jìn)行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Meta分析結(jié)果均未見變化，說明本研究結(jié)論較為可靠。

3 討論

NATE是一種新型的餐時血糖調(diào)節(jié)藥，通過特異性阻滯胰島B細(xì)胞上三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道，導(dǎo)致膜去極化，促使電壓依賴鈣通道開放，引起胞漿內(nèi)鈣濃度升高，從而增加胰島素釋放。MET為雙胍類口服降血糖藥，具有多種作用機(jī)制，包括延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過度的糖原異生。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與對照組比較，在控制血糖方面，試驗(yàn)組能更有效地降低FPG、2 hPG；在控制血脂方面，試驗(yàn)組能更有效地降低TG，而在降低TC、LDL-C方面，不如對照組；兩組在降低HbA1c、血壓（SBP、DBP）、HDL-C 方面效果相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)報道NATE有少量低血糖癥狀和消化道不適[19]，MET 與胰島素促泌藥合用會引起低血糖。服用MET后，患者常出現(xiàn)腹部不適、腹瀉等不良反應(yīng)，減少劑量后可以緩解，但仍有約10%的患者改變劑量也無用[20]，均與本系統(tǒng)評價結(jié)果一致。低血糖包括白天低血糖和夜間低血糖，胃腸道反應(yīng)主要包括腹痛、腹瀉和消化不良。Meta 分析結(jié)果顯示，在低血糖和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率方面，試驗(yàn)組均高于對照組。

有研究報道，NATE與MET合用對體質(zhì)量沒有影響，MET是肥胖和超重患者的首選藥物，對于體質(zhì)量正常的患者同樣有效。由于本系統(tǒng)評價納入的研究均沒有說明針對肥胖患者，體質(zhì)量變化數(shù)據(jù)也不完整，因此沒有對此進(jìn)行Meta 分析。此外，納入的研究中大部分未說明隨機(jī)分配的方法、是否分配隱藏、是否實(shí)施盲法，導(dǎo)致存在不同程度的偏倚和風(fēng)險。

綜上所述，NATE 聯(lián)合MET 治療T2DM 患者，在控制血糖、降低TG方面優(yōu)于單用NATE，但低血糖和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高。由于納入研究樣本量較小、質(zhì)量不高，此結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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