羅剛?cè)?/p>

【摘要】目的分析靜脈注封免疫球蛋白(IvI)G無反應(yīng)型川崎病的臨床特點，探討IvGI無反應(yīng)型川崎病危險因素及其治療。方法對238例川崎病患兒進行回顧性分析。結(jié)果IVIG無反應(yīng)型川崎病37例，發(fā)生率16.67%。IVIG無反應(yīng)型川崎病男女性別比與IVIG反應(yīng)型川崎病男女別比差異無顯著性(p>0.05)，但發(fā)病年齡明顯低于IVIG反應(yīng)型川崎病(尸<0.05)。WIG無反應(yīng)型與有反應(yīng)型川崎病的臨床特.點在熱程、皮疹、結(jié)膜炎、淋巴結(jié)腫大、口腔及四肢改變無明顯差別。但冠狀動脈損及合并癥發(fā)生率明顯增高，血白細胞數(shù)特別是中性拉細差異有顯著性(P<0.仍)。L〕gistic多元逐步回歸分析表明:年齡小，血沉、C反應(yīng)蛋白、白細胞及中性拉細胞計數(shù)堆高、白蛋白和血紅蛋白水平降低是IVIG無反應(yīng)的危險因素。IVIG單次較分次用藥冠狀動脈損害發(fā)生率低。聯(lián)合皮質(zhì)激素治療有效。結(jié)論IVIG無反應(yīng)型川崎病不少見。年齡較小、白細胞及中性拉細胞計數(shù)、ESR及CRP顯著升高，白蛋白和血紅蛋白明顯降低是發(fā)生IVIG無反應(yīng)型川崎病的危險因素，初治中宜采取IVIG單次治療方法。無反應(yīng)型性川崎病患兒在繼續(xù)聯(lián)合阿司匹林治療中可重復應(yīng)用大劑量IVIG，仍無效可并用皮質(zhì)激素。

【關(guān)鍵詞】川崎病 IVGI 無反應(yīng)型危險因紊

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)06-0080-01

川崎?。↘D）是一種原因不明的急性發(fā)熱性全身性血管炎綜合癥，主要見于5歲以下兒童；重者可累及冠狀動脈，甚至死亡。川崎病發(fā)病率逐年增高，所致的冠狀動脈并發(fā)癥已取代風濕熱成為小兒最常見的后天性心臟病。盡管川崎病的病因不明，但丙種球蛋白注射（IVIG）可可使多數(shù)患兒迅速退熱，冠狀動脈的并發(fā)癥發(fā)生率由原來的25%降至5%--6%，但仍有少部分的患兒對首次IVIG治療無效，IVIG治療48小時后體溫仍高于38℃，或治療后2—7天，甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少一項川崎病診斷標準者，即為IVIG無反應(yīng)性川崎病。國外報道無反應(yīng)性川崎病發(fā)生率約10%，但國內(nèi)至今大樣本研究報道較??；約有10%-20%的患者對大劑量IVIG無反應(yīng)，稱為對IVIG無反應(yīng)性川崎??；文獻報道IVIG無反應(yīng)性川崎病出現(xiàn)冠狀動脈病變及其它合并癥的概率高于IVIG敏感性川崎??；現(xiàn)對2005年1月至2012年12月我院收治的238例川崎病患兒進行回顧性分析，以探討IVIG無反應(yīng)性川崎病的臨床特點及再治療方案的選擇。

1資料和方法

1．1研究對象 2005年7月至2012年12月我院兒科入院治療KD患兒238例。符合2002年修訂的日本厚生省制定的KD診斷標準的222例患兒納入本研究；16例未接受IVIG治療者從本研究中剔除。IVIG烏反應(yīng)性KD定義為對初治IVIG治療無效。治療36小時后仍有發(fā)熱，體溫超過38.5℃者，也稱為IVIG抵抗性KD。危險因素按原田評分法。

1．2研究方法 對所有患兒進行一般資料、確診日期、起病日期、起病后就診時間、復發(fā)史、主要癥狀及臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、心血管并發(fā)癥、療效及近期預后的調(diào)查。

1.3統(tǒng)計學分析計量資料以均數(shù)+-標準差或中位數(shù)表示，計數(shù)資料用例數(shù)和所占百分比表示，均值比較采用t檢驗或鐵和檢驗。

2結(jié)果

2.1IVIG無反應(yīng)性KD發(fā)生率 接受IVIG治療的222例KD患兒中，IVIG敏感者185例，無反應(yīng)者37例，發(fā)生率16.67%（37/222）。

2.2IVIG無反應(yīng)性相關(guān)因素分析 對兩組男女比例、發(fā)病年齡（月齡）、發(fā)病至用IVIG治療日期、發(fā)熱時間、入院天數(shù)、在用IVIG治療之前的主要臨床癥狀數(shù)目、原田評分法、白細胞總數(shù)、中性粒細胞比例、血紅蛋白、紅細胞比積、血小板數(shù)目、CRP、血沉、GPT、LDH、血清白蛋白等做了比較（表1）。發(fā)病至IVIG治療日期、發(fā)熱時間、入院天數(shù)、原田評分值、中性粒細胞比值、CRP、白蛋白的差異有統(tǒng)計學意義，其他項目的差異無統(tǒng)計學意義。對發(fā)病至IVIG治療日期、原田評分值、中性粒細胞比值、CRP進行多變量分析，結(jié)果發(fā)病至IVIG治療日期、原田評分值、中性粒細胞比值、CRP的差異有統(tǒng)計學意義。

表1IVIG 無反應(yīng)性相關(guān)因素分析

項目IVIG不敏感

組（n=37） IVIG敏感組

(n=185)t值（或u值）P性別（男/女，n）24/13147/75年齡（月）1) 23.4+28.225.9±20.72.023 >0.05起病至用VIIG4.1±1.24.9±1.53.539 <0.05治療天數(shù)（d）發(fā)熱天數(shù)1）（d）11.5±5.1 5.7±3.22.024 <0.05 入院天數(shù)1）（d）23.6±15.6 12.4±3.42.027 <0.05主要癥狀數(shù)目 4.8±1.1 4.8±0.90.000 >0.05 原田評分4.1±1.3 3.3±1.23.709 <0.05 白細胞數(shù)（×109/L） 13.4±6.413.9±5.80.478 >0.05中性粒細胞（%）70.5±14.259.6±18.2 3.469<0.05血紅蛋白（g/L）112.1±13.6 113.6±19.32.012 >0.05紅細胞比積（%） 34.5±3.2 34.4±3.1 0.180 >0.05血小板（×109/L） 488.4±234.2 502.8±184.7 2.022 >0.05CRP1)(mg/L)90.22±50.8 70.16±51.5 2.197<0.05ESR(mm/h) 80.6±34.2 81.4±26.42.022>0.05GPT1)(U/L) 71.2±68.3 73.4±106.42.011 >0.05LDH(U/L)312.4±108.2 316.2±112.6 0.191>0.05白蛋白（g/L） 31.8±6.2 35.6±4.5 2.023<0.05注：1）秩和檢驗

IVIG無反應(yīng)組合并冠狀動脈病變14例（14/37、37.84%），明顯高于IVIG敏感組（29/185，15.68%），差異有統(tǒng)計學意義。IVIG無反應(yīng)組合并噬血細胞綜合征2例，多發(fā)性冠狀動脈瘤及心肌梗死1例，多臟器功能衰竭死亡1例；IVIG敏感組無一出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

接受IVIG治療222例中，73例接受2g/kg一次給藥，合并冠狀動脈病變9例，發(fā)生率為12.33%；發(fā)生IVIG無反應(yīng)性川崎病9例，發(fā)生率為15.07%。32例接受1g/kg.d連續(xù)給藥2d治療，合并冠狀動脈病變5例，發(fā)生率為15.63%；發(fā)生IVIG無反應(yīng)川崎病者6例，發(fā)生率為18.75%。117例接受400mg/kg.d連續(xù)用藥5d治療，合并冠狀動脈病變29例，發(fā)生率為24.79%；發(fā)生IVIG無反應(yīng)川崎病者20例，發(fā)生率為17.09%。三種治療方法IVIG五反應(yīng)川崎病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。三組不同IVIG治療方案患兒冠狀動脈損害發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

2.3IVIG無反應(yīng)性川崎病的再治療無反應(yīng)性川崎病37例，均予IVIG追加治療，其中27例接受IVIG 2g/kg1次后熱退；4例追加第2次IVIG 2g/kg后熱退；2例追加第2次IVIG后仍發(fā)熱，給予糖皮質(zhì)激素，采用甲基潑尼松龍15-30mg/kg.d，用3天沖擊治療后熱退；對2例合并噬血細胞綜合征患兒，采用IVIG2g/kg+甲基潑尼松龍沖擊治療+潑尼松治療，臨床癥狀緩解；對1例出現(xiàn)多發(fā)性冠狀動脈瘤及心肌梗死患兒，給予環(huán)孢素A治療3天后熱退；對1例合并多臟器功能衰竭死亡患兒，曾給予IVIG4g/kg+甲基潑尼松龍沖擊治療無效，以上病例均同時口服阿司匹林。

3 討論

目前大劑量丙種球蛋白和阿司匹林是川崎病的標準治療方法，可以減輕免疫異常激活，有效地緩解臨床癥狀和預防冠狀動脈病變的發(fā)生，但部分患兒雖經(jīng)使用2g/kg IVIG治療仍有發(fā)熱，稱為IVIG無反應(yīng)性川崎病，成為川崎病急性期治療難點之一。國外報道其發(fā)生率為11%-23%，國內(nèi)報道占6%-18.8%。我們的研究其發(fā)生率為16.67%，同時IVIG無反應(yīng)性川崎病患者合并冠狀動脈病變者明顯增多，國外報道22%-45.8%。本研究中無反應(yīng)組合并冠狀動脈病變14例（37.84），明顯高于IVIG敏感組（15.68），其中合并噬血下班綜合征2例，多發(fā)行冠狀動脈瘤及心肌梗死者1例，多臟器功能衰竭死亡1例，說明IVIG無反應(yīng)性川崎病易合并冠狀動脈病變，病情較重。

對川崎病患兒常規(guī)做血培養(yǎng)，對有呼吸道癥狀者常規(guī)做痰培養(yǎng)，對腹瀉患兒做糞便培養(yǎng)，并根據(jù)藥敏合理選擇抗生素清除感染灶非常重要；另外對于急性期阿司匹林口服次數(shù)由三次增至四次，是否可降低對IVIG物反應(yīng)的發(fā)生率，尚需進一步探討。

根據(jù)文獻報道對IVIG無反應(yīng)性川崎病多見于男孩，年齡小，原因評分值高，使用IVIG之前的CRP、AST、ALT、LDH、GTP、總膽紅素值高、血色素、血小板、血清白蛋白、血清鈉低等特點。IVIG無反應(yīng)性與起病至IVIG治療時間有關(guān)，應(yīng)用IVIG時間越早，出現(xiàn)IVIG無反應(yīng)性的可能性越大。

對IVIG無反應(yīng)性川崎病的再治療，包括IVIG追加治療、糖皮質(zhì)激素治療、尿激酶、蛋白酶抑制劑（烏可他?。┲委熀脱獫{換血療法等。目前最常用的方法是IVIG追加治療，但也有部分病例對IVIG追加治療仍無反應(yīng)，約占2%--6%，這類病人冠狀動脈病變發(fā)生率也較高。IVIG無反應(yīng)性川崎病的治療除了IVIG追加治療外，還有糖皮質(zhì)激素治療，包括甲基潑尼松龍沖擊治療、潑尼松口服治療，但大部分文獻報道糖皮質(zhì)激素治療可以短期內(nèi)降溫。

與其他血管炎綜合癥一樣，川崎病患者中小血管炎的發(fā)生與免疫反應(yīng)異常導致血管內(nèi)皮細胞損傷及血管壁破壞有關(guān)，一些體液因子尤其是抗中性粒細胞胞漿抗體等可激活粒細胞等引起的川崎病早期的血管損傷。糖皮質(zhì)激素可直接作用于細胞膜的糖皮質(zhì)受體，具有明顯的穩(wěn)膜及阻斷受體活化作用，從而抑制NFkB，增強KB活性，并抑制多種細胞因子及COX2,發(fā)揮阻斷炎癥的作用。但糖皮質(zhì)激素可破壞成纖維細胞，影響冠狀動脈病變的修復，增加血小板凝集，促進血小板形成。Hung等報道認為對糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前已形成冠狀動脈瘤的病例，應(yīng)用激素好處有限。AL-Mayouf認為在反復應(yīng)用IVIG仍未奏效（有嚴重的并發(fā)癥：冠狀動脈瘤、噬血、指趾壞疽），即使病程已較長，糖皮質(zhì)激素的沖擊可作為救命療法。王宏偉等提出糖皮質(zhì)激素治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿士匹林合用，大劑量沖擊治療時，建議使用肝素抗凝并行超聲心動圖檢測及血壓監(jiān)測，如已有冠狀動脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼松龍靜脈注射或口服潑尼松治療。如果應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療發(fā)熱仍不退，可加用以下治療：血漿置換、烏司他丁、MTX、環(huán)胞霉素A、TNF-a等。

日本DKata等在川崎病早期并用IVIG和糖皮質(zhì)激素治療，這種治療方法可以迅速使體溫下降，迅速降低炎性因子，也可以說降低了冠狀動脈病變的高危因素。所以探討無反應(yīng)性IVIG的危險因素，根據(jù)危險因素早期并用糖皮質(zhì)激素有助于改善預后。但需注意激素的不良反應(yīng)，包括高血壓、感染，治療過程中應(yīng)注意抗凝，盡量在發(fā)病早期10天內(nèi)使用。今后再進一步研究IVIG并用糖皮質(zhì)激素的治療方法，同時期待TNF-a等新的治療方法。

總之，治療前實驗室檢查全血WBC計數(shù)、ESR、中性粒細胞百分比偏高者應(yīng)引起足夠重視，采取積極有效治療措施，要掌握IVIG應(yīng)用時機。對初次IVIG無反應(yīng)性患者推薦使用第二劑2g/kgIVIG，對兩次2g/kgIVIG治療仍無效者，可以選用糖皮質(zhì)激素的治療，以防止嚴重冠狀動脈病變的發(fā)生。使用糖皮質(zhì)激素的劑量要慎重選擇，如已有冠狀動脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼松龍靜脈注射或口服甲潑尼松治療，最好同時加用低分子肝素鈣抗凝。

參考文獻

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［2］臨床兒科雜志第27卷第5期2009年5月

［3］中國實用兒科雜志2006年10月第21卷第10期