劉秀國，邵 勤，白雪燕，孫瑞雪，劉 鵬

（河北醫(yī)科大學(xué)附屬邢臺市人民醫(yī)院：1.兒科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，河北邢臺054001）

手足口病近年來在我國多個地區(qū)出現(xiàn)爆發(fā)、流行，嚴(yán)重威脅著我國兒童的生命健康，病死率高，主要死于神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）等急性肺損傷（acute lung injury，ALI），救治的關(guān)鍵是在ALI的早期給予準(zhǔn)確的判斷并及時給予機械通氣等有效治療。目前國內(nèi)外對ALI早期判斷缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要參考指標(biāo)為急性起病，呼吸頻數(shù)或呼吸窘迫；低氧血癥，氧合指數(shù)（PaO2／FiO2）≤300mm Hg；胸片顯示雙肺浸潤影；具有發(fā)病高危因素；臨床除外心源性因素［1］，但手足口病危重癥NPE的ALI發(fā)生往往呈爆發(fā)性進展，等出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)如嚴(yán)重低氧血癥和雙肺典型浸潤影時，往往已錯過了最佳治療時機，降低了救治的成功率［2］。因此，尋找一種準(zhǔn)確、有效、易于操作的判斷評估指標(biāo)是近代研究的重點。血清肺表面活性蛋白 A（surfactant protein－A，SP－A）作為肺損傷的標(biāo)志物［3］，近年來受到大家廣泛關(guān)注，本研究通過檢測手足口病重癥患者血清SP－A水平變化，來評估其對手足口病危重癥ALI早期判斷的臨床指導(dǎo)價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年8月至2011年12月本院兒科收治的手足口病患兒60例，并均進行了病原學(xué)檢查，證實為腸道病毒71（EV71型）感染，均符合衛(wèi)生部手足口病診療指南（2010年版）［4］中的手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分類，把符合普通病例表現(xiàn)的歸為普通組，共20例，其中男11例，女9例，平均年齡2歲；把符合重型表現(xiàn)的病例歸為重癥組，共28例，其中男15例，女13例，平均年齡1.9歲；把符合危重型表現(xiàn)的病例歸為危重癥組，共12例（死亡4例），其中男7例，女5例，平均年齡2歲。危重組中12例均在診斷后24h內(nèi)給予機械通氣治療，根據(jù)ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)，把其中3例（全部存活）PaO2／FiO2＞300mm Hg，無低氧血癥，胸片無浸潤影，歸為無肺損傷組；另外9例（死亡4例）PaO2／FiO2≤300mm Hg，有低氧血癥，胸片有浸潤影，歸為肺損傷組（PaO2／FiO2與呼氣末正壓通氣水平無關(guān)）。同時選取門診體檢健康兒童15例作為對照組，其中男8例，女7例，平均年齡1.8歲，各組年齡、性別等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 入院診斷明確后，分別于診斷后24、72h采取外周靜脈血2mL，在室溫自行凝固后，4 000r／min離心5 min，取上清液直接置于－20℃冰箱保存以備檢測。

1.2.2 標(biāo)本檢測 采用ELISA法定量檢測患兒血清SP－A水平。試劑盒由武漢西域科技有限公司提供，由專人按操作說明進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以表示，組間比較用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 24、72h血清SP－A水平與手足口病嚴(yán)重程度的關(guān)系普通組、重癥組24、72h血清SP－A水平分別與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；普通組、重癥組中24、72h血清SP－A水平同時間點組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；危重癥組24h血清SP－A水平明顯升高，而72h明顯下降，并分別與普通組、重癥組及對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 手足口病組24、72h與對照組血清SP－A水平比較s，mg／L）

表1 手足口病組24、72h與對照組血清SP－A水平比較s，mg／L）

－：表示此項無數(shù)據(jù)。

組別24h n SP－A 72h n SP－A手足口病組普通組 20 23.22±2.46 20 19.53±2.46重癥組 28 21.12±1.32 28 25.41±3.12危重癥組 12 78.02±8.46 8 10.29±2.21對照組15 20.14±1.46 － －

2.2 危重組中24h血清SP－A水平與PaO2／FiO2關(guān)系比較無肺損傷組血清SP－A水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而肺損傷組血清SP－A水平與無肺損傷組和對照組比較有明顯升高（P＜0.05），見表2。

表2 危重組中24h在不同PaO2／FiO2條件下血清SP－A水平比較

3 討 論

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的急性傳染病，可伴有神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括腦干腦炎、腦炎、腦脊髓腦炎等，大部分經(jīng)治療預(yù)后良好或留有后遺癥。但如果患兒存在高危因素［2］，炎性反應(yīng)過程可能會進一步加重，甚至出現(xiàn)炎性反應(yīng)失控，轉(zhuǎn)為危重癥。在這一過程中，肺是較易受損的器官，肺組織為應(yīng)答這一急性腦組織損傷而出現(xiàn)代償性抗炎性反應(yīng)，從而達(dá)到防止和減輕全身炎性反應(yīng)所引起的肺組織損傷，如果代償性抗炎性反應(yīng)過度，即抗炎癥介質(zhì)由保護性作用轉(zhuǎn)變?yōu)閾p傷性作用，使炎癥過程失控，機體免疫功能嚴(yán)重抑制，最終引起肺毛細(xì)血管損傷，使其通透性增加，肺泡上皮受損，表面活性物減少或消失，導(dǎo)致 NPE等 ALI［5］。由此可見，肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）在ALI的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用。而且一旦出現(xiàn)NPE等ALI，病情往往呈爆發(fā)性進展，如果沒有盡早采取機械通氣等救治，患者會很快進入交感亢進肺心損害期，甚至交感衰竭休克期，導(dǎo)致病死率增加［6］。目前，判定手足口病危重癥是否采取機械通氣的條件為：（1）呼吸節(jié)律的改變，呼吸頻率大于40次／分鐘或小于20次／分鐘，并有缺氧表現(xiàn)；（2）血氧飽和度低于90%，經(jīng)吸氧不能改善；（3）雙肺出現(xiàn)濕羅音或羅音呈進行性增加，出現(xiàn)粉紅色泡沫樣痰；（4）動脈血氣分析符合呼吸衰竭標(biāo)準(zhǔn)；（5）胸片片狀陰影在短期內(nèi)呈進行性加重。但目前發(fā)現(xiàn)動脈血氣分析在手足口病重癥病例判斷是否應(yīng)用機械通氣方面無明顯指導(dǎo)意義［6］；而且在發(fā)生NPE的早期胸部X線片可無明顯異?；騼H有雙肺紋理增粗模糊、斑片影，缺乏特異性［2］。所以這兩項條件對手足口病危重癥ALI的早期判斷有一定的局限性，給臨床醫(yī)師判斷患兒早期是否需要機械通氣帶來了一定的困難。

肺表面活性蛋白（SP）是一類特異性綜合蛋白，由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（AEC－Ⅱ）合成、分泌，是PS的重要組成部分，SP約占PS總量的10%，其中SP－A的含量最豐富，約占SP總量的50%，有維持肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)、參與局部防御、調(diào)節(jié)肺部免疫和炎性反應(yīng)的作用，具有肺特異性，可用來評價肺氣血屏障的完整性［7］。健康人因肺泡－毛細(xì)血管屏障完好無損，可以阻止SP－A進入血液循環(huán)，血清中只能檢測到少量SP－A。而手足口病危重癥在發(fā)生ALI時，由于全身炎性反應(yīng)過重或失控，產(chǎn)生大量致炎因子，包括 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8等大量炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)刺激AEC－Ⅱ，致使AEC－Ⅱ分裂增殖，SP－A合成增多，其合成速率大于其消耗速率，使肺組織SP－A含量維持在高水平，以增強肺局部免疫能力［8］，同時某些致炎因子又可直接損傷血管內(nèi)皮，使血管通透性升高，從而使肺組織SP－A滲出到血液中，血清SP－A含量增加，此為機體的代償功能所致。

本文通過對手足口病血清SP－A的檢測，發(fā)現(xiàn)普通組和重癥組治療前后比較，并分別與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），考慮可能在普通組及重癥組，機體炎性反應(yīng)過程偏輕，AEC－Ⅱ合成SP－A沒有增多，或有少量SP－A代償性合成增多，但肺泡－毛細(xì)血管屏障功能相對完整，SP－A漏出到血液中的量非常少，使血清SP－A水平改變不明顯。危重癥組，在起病24h時，由于機體炎性反應(yīng)過程重或失控，產(chǎn)生了大量的炎癥介質(zhì)，激發(fā)了SP－A的上述合成過程，并大量漏出到血液中，使血清SP－A水平明顯升高，而血清SP－A水平和肺損傷的程度呈正相關(guān)，血清SP－A水平越高，預(yù)后越差［9］。但隨著病情進展，一方面有些AEC－Ⅱ內(nèi)的SP－A已排空，而且AEC－Ⅱ超微結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)了進一步損害、破壞和裂解，使SP－A合成大量減少；另一方面，炎性反應(yīng)過程中，血管內(nèi)炎性細(xì)胞和多形核白細(xì)胞大量聚集、遷移并釋放大量彈性蛋白酶，炎性細(xì)胞代謝產(chǎn)物以及大量漏出的血漿蛋白均可降解SP－A，使其水平進一步減少［8］。而且SP－A在發(fā)揮其維持肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)，參與局部防御、調(diào)節(jié)肺部免疫和炎性反應(yīng)的過程中也被大量消耗，使SP－A合成速率小于消耗速率，其水平迅速下降，進入失代償期，至72h時降至正常水平以下。SP－A水平變化的時間依賴性與舒林華等［8］報道的相類似。此外，SP－A的損害導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，肺萎縮，又促進NPE等ALI的病理過程的發(fā)生、發(fā)展，形成惡性循環(huán)［10］。因此，血清SP－A水平在一定程度上反映了肺組織的損傷程度和損傷所處的階段，為臨床在手足口病危重癥ALI早期給予機械通氣提供了依據(jù)。

PaO2／FiO2是體現(xiàn)肺通氣和換氣功能的一個簡單而實用的指標(biāo)，能較好地反映機體吸氧條件下的缺氧狀況，可以反映肺部的損傷程度，目前普遍認(rèn)為該指標(biāo)的高低與肺部病變的嚴(yán)重程度高度相關(guān)［11］。本研究12例危重患者，其中無肺損傷組3例，其24h血清SP－A水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），全部存活；肺損傷組9例，24h血清SP－A水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無肺損傷組和對照組，死亡風(fēng)險增加，9例中死亡4例?？梢哉J(rèn)為血清SP－A水平與ALI嚴(yán)重程度相關(guān)，血清SP－A水平升高，往往提示預(yù)后不良，甚至死亡。

有研究發(fā)現(xiàn)，滴入外源性的PS可以顯著減少ALI和急性呼吸窘迫綜合征的病死率［12］。因此，本研究也為未來臨床在手足口病危重癥ALI早期，通過增加外源性含SP－A的表面活性物質(zhì)來阻止手足口病危重癥ALI的進一步發(fā)展，提供了理論依據(jù)，但該療法有待進一步研究。通過監(jiān)測急性呼吸窘迫綜合征患者療程中SP－A水平變化，發(fā)現(xiàn)SP－A水平變化較胸片改變更早［13］，提示其對ALI的早期判斷較胸片更有臨床指導(dǎo)價值。

綜上所述，血清SP－A檢測可作為手足口病危重癥ALI早期判斷的一項有價值的實驗指標(biāo)，可以指導(dǎo)臨床盡早采取機械通氣，增加搶救成功率，降低病死率。而且血清SP－A檢查操作簡單易行，無創(chuàng)傷性，結(jié)果具有特異性，臨床應(yīng)用價值高，值得推廣。

［1］魯立軍，朱穎.急性肺損傷的診斷與治療［J］.中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（301）：51－52.

［2］趙順英，李興旺，江載芳.關(guān)注小兒重癥腸道病毒71型感染［J］.中華兒科雜志，2008，46（6）：401－403.

［3］蘭和魁，封志純.肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A是肺損傷的標(biāo)志物［J］.國外醫(yī)學(xué)兒科分冊，2001，28（3）：147－149.

［4］中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指［S］.北京：中華人民共和國衛(wèi)生部，2010.

［5］徐振紅.神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)病機制及護理［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2008，10（4）：545，561.

［6］銀羽.血氣分析在重癥手足口病應(yīng)用機械通氣前的臨床意義［J］.中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（299）：155.

［7］Guilot L，Balloy V，McCormack FX，et al.Cutting edge：the immunostimulatory activity of the lung surfactant protein－A involves Toll－like receptor4［J］.J Immunol，2002，168（12）：5989－5992.

［8］舒林華，魏克倫，尚云曉，等.急性肺損傷幼鼠肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和SP－A變化相關(guān)性的研究［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2008，10（4）：504－508.

［9］桑杰，劉兆波，周繼紅，等.肺表面活性蛋白A——一種肺疾病的血清學(xué)標(biāo)志物［J］.海軍醫(yī)學(xué)雜志，2005，26（3）：275－276.

［10］徐金富，瞿介亮，何禮賢.肺部感染相關(guān)急性肺損傷發(fā)病機制研究緊張［J］.國外醫(yī)學(xué)：呼吸系統(tǒng)分冊，2004，24（2）：72.

［11］徐傳芹，鄭玉龍，何遠(yuǎn)強，等.APACHEⅢ評分及氧合指數(shù)對老年重癥肺炎預(yù)后影響的分析［J］.臨床肺科雜志，2012，17（1）：41－42.

［12］王謙，宋勇.肺表面活性蛋白A在急性肺損傷發(fā)病機制中的作用的研究進展［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2005，25（8）：588－590.

［13］郝嘉，肖穎彬.肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A研究現(xiàn)狀［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2000，12（1）：60－61.