嚴(yán)豪杰，崔乃強(qiáng)，張淑坤，趙二鵬，盧洪軍

胰腺星狀細(xì)胞在胰腺纖維化進(jìn)程中的作用

嚴(yán)豪杰1，2，崔乃強(qiáng)2，張淑坤3，趙二鵬2，盧洪軍2

本文介紹胰腺星狀細(xì)胞在慢性胰腺炎胰腺纖維化中的重要作用。通過對胰腺星狀細(xì)胞的生物特性、激活機(jī)制、調(diào)節(jié)PSCs活性的細(xì)胞內(nèi)信號通路等研究，更好地介紹PSCs與慢性胰腺炎的關(guān)聯(lián)，為臨床治療慢性胰腺炎提供新的途徑。胰腺星狀細(xì)胞逐漸成為抗胰腺纖維化及治療慢性胰腺炎的重要靶點(diǎn)。

胰腺星狀細(xì)胞；胰腺纖維化；慢性胰腺炎；胰腺癌

越來越多的證據(jù)表明，胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSC）在慢性胰腺炎纖維化過程中發(fā)揮越來越重要的作用。在胰腺組織損傷和炎癥中，處于靜止?fàn)顟B(tài)的PSC被激活成肌纖維母細(xì)胞（myofibroblast，MFB），這種細(xì)胞能夠表達(dá)平滑肌肌動蛋白。被激活的胰腺星狀細(xì)胞進(jìn)行增殖，并能夠產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分，如I型膠原、細(xì)胞因子、趨化因子。最近研究表明，PSC在胰腺組織的修復(fù)和局部細(xì)小血管的形成過程中也發(fā)揮作用。如果胰腺的炎癥和損傷是持續(xù)性的，那么星狀細(xì)胞就會被持續(xù)地激活，最終導(dǎo)致胰腺纖維化的形成。這種情況下，胰腺纖維化就可以認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì)成分?jǐn)?shù)量和質(zhì)量的變化所致。因?yàn)镻SC與肝星狀細(xì)胞非常相似，PSC的研究與胰腺的病理生理關(guān)系更加密切。事實(shí)上，PSC不僅在慢性胰腺炎中，在胰腺癌的進(jìn)展中也有重要作用。骨髓造血干細(xì)胞對PSC的促進(jìn)作用已被證實(shí)。對PSC的研究，有助于治療慢性胰腺炎和胰腺癌[1]。

1 PSCs的生物特性

日本學(xué)者Watari等[2]在1982年首次在鼠的胰腺組織中發(fā)現(xiàn)了貯存維生素A的細(xì)胞。德國學(xué)者Bachem等[3]在1998年從人和大鼠的胰腺基質(zhì)中分離出能夠產(chǎn)生Ⅰ、Ⅲ型膠原、纖維結(jié)合蛋白（fibronectin，F(xiàn)n）和層粘連蛋白（laminin，Ln）等細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞。因該細(xì)胞與肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)相似，故將其命名為胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell，PSC)。分為靜止和活化兩種表現(xiàn)型。PSC在未損傷的胰腺組織中呈靜止?fàn)顟B(tài)，有儲存和代謝視黃醇的功能。處于靜止?fàn)顟B(tài)的PSC受到致病因子的刺激而活化MBF，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)的改變和功能的障礙。此時的細(xì)胞具有以下生物學(xué)特性[4]：（1）細(xì)胞體積明顯增大，增殖極度活躍。（2）細(xì)胞骨架蛋白和膠原纖維酸性蛋白染色呈陽性。（3）促炎因子等可使之活化MBF，可表達(dá)α平滑肌激動素（αsmooth muscle activin，α-SMA）。（4）產(chǎn)生Ⅰ、Ⅲ型膠原、Fn和Ln等細(xì)胞外基質(zhì)。（5）視黃醇類的消失。（6）活化狀態(tài)的PSC具有細(xì)胞遷移能力。研究表明，PSC在多種因素作用下可以被激活成MBF，是胰腺纖維化發(fā)生與發(fā)展的中心環(huán)節(jié)之一[5]?；罨腜SC合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)聚集在胰腺組織，繼而導(dǎo)致胰腺纖維化的發(fā)生。

2 PSCs的激活機(jī)制

胰腺細(xì)胞受到損傷后，激活PSC有三個基本機(jī)制，即機(jī)械應(yīng)力、細(xì)胞因子和基質(zhì)的變化。如果細(xì)胞呈腫脹或畸形狀態(tài)，表明它們受到機(jī)械應(yīng)力而激活成PSC。生化反應(yīng)也是一種很常見激活途徑，尤其是在血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究表明多種細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)PSC的活化，其中轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）對PSC的激活和壓力變化起重要作用[6]。參與激活的細(xì)胞因子主要有血小板生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukin，IL），在許多炎癥水腫性胰腺炎、出血壞死性胰腺炎和胰腺纖維化的動物模型實(shí)驗(yàn)中，上述細(xì)胞因子不僅對PSC有激活效應(yīng)，而且對胰腺組織中TGF-β的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用[7]。

2.1 PDGF 慢性胰腺炎是一個由多種病因引起的炎性過程，越來越多的證據(jù)表明，許多重癥急性胰腺炎通過“壞死—纖維化序列”或免疫系統(tǒng)激活后，逐步演變至慢性胰腺炎，也就是PSC從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變成激活狀態(tài)進(jìn)行增殖并轉(zhuǎn)化成MBF。這期間必不缺少的生長因子就是PDGF-β，它能夠從基因編碼和表達(dá)水平上影響纖維化的進(jìn)程[8]。研究表明，PDGF是PSC有絲分裂增殖中最強(qiáng)烈的刺激因子，能在損傷的胰腺細(xì)胞周圍聚集血小板，產(chǎn)生許多的生長因子，如PDGF、TGF-β1等。在不同病因?qū)е碌穆砸认傺滓认倮w維化區(qū)域，都能見到PDGF及PDGF受體表達(dá)產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)[9]。此外，PDGF還有刺激PSC膠原和Fn合成的作用。

2.2 TGF TGF是一組能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的超家族，具有多源性，主要由淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，可來源于血小板、炎癥細(xì)胞、胰腺腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管上皮細(xì)胞及PSC等。TGF-β是一種多功能蛋白分子，能激活PSC并使之增生，促進(jìn)PSC分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM)。正是ECM的過量沉積，導(dǎo)致組織功能的紊亂和器官功能的衰竭。特別是在慢性胰腺炎和胰腺癌中尤為突出。目前已被確認(rèn)是胰腺纖維化細(xì)胞因子進(jìn)程調(diào)節(jié)中的一個關(guān)鍵因子，有可能成為抗纖維化治療的靶點(diǎn)。此外，張淑坤等[10]的研究采用real-time PCR技術(shù)檢測了慢性胰腺炎大鼠胰腺組織TGF-β1及TβRⅡmRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF-β1和Tβ RⅡ的mRNA表達(dá)水平在慢性胰腺炎大鼠升高，證實(shí)TGF-β 1是胰腺組織的致纖維化因子，并提示TGF-β1可能通過上調(diào)相應(yīng)受體的表達(dá)，在大鼠慢性胰腺炎胰腺纖維化發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。

最近的研究表明，胰腺癌是一個耐受化療的纖維化過程，抑制TGF-βI型受體在胰腺星形細(xì)胞培養(yǎng)基中的活性或表達(dá)，能夠衰減星狀細(xì)胞對MT1-MMP膠原的表達(dá)。也就是說，膠原酶MT1-MMP能通過增加TGF-β信號并針對MT1蛋白酶，可能有利地減輕纖維化[11]。

2.3 TNF TNF-α能通過促進(jìn)PSC增生，從而誘導(dǎo)α-SMA的表達(dá)和膠原的合成，尤其是在急性胰腺的早期階段和慢性胰腺炎纖維化過程中，主要位于胰腺小葉的腺泡細(xì)胞和炎性細(xì)胞內(nèi)[12]。TNF-α與胰腺纖維化有很大相關(guān)性，在慢性胰腺炎早期表達(dá)后，釋放的TNF-α刺激PSC的增生，使之表達(dá)α-SMA，并促進(jìn)膠原的生成。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNF-α和分離培養(yǎng)的PSC孵育可以促進(jìn)PSC激活并增殖，使ECM合成明顯增加[13]。正常胰腺內(nèi)膠原以IX型居多，而TNF-α作用于PSCs，主要促進(jìn)I型膠原的合成明顯增加，而I型膠原正是纖維化的主要成分。

2.4 IL IL是另一類在胰腺炎纖維化過程中發(fā)揮重要作用的炎癥介質(zhì)，主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等。

IL-1主要來源于胰腺中的炎癥細(xì)胞和腺泡細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與IL-1孵育的PSC對于α-SMA表達(dá)有促進(jìn)作用，可能參與了纖維化的進(jìn)展，但未發(fā)現(xiàn)有促進(jìn)PSC增殖的作用[14]。

IL-6來源相對廣泛，可以由多種細(xì)胞生成，IL-1及TNF-α能刺激IL-6合成。在慢性胰腺炎中，IL-6能使靜態(tài)PSCs的α-SMA水平升高，但它能抑制PSCs的增生，并且抑制膠原的生成。其機(jī)制被認(rèn)為與下調(diào)IL-1、TNF-α表達(dá)有關(guān)。這種矛盾的生物學(xué)效應(yīng)，反映了細(xì)胞因子在慢性胰腺炎纖維化過程中的相互作用是很復(fù)雜的[14]。

IL-8大多來源于炎性浸潤細(xì)胞，主要有中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞。在慢性胰腺炎模型中，IL-8存在于胰腺間質(zhì)細(xì)胞和小葉細(xì)胞中，正常的胰腺組織中未見IL-8的表達(dá)。研究表明，IL-8在CP早期起重要作用[15]。

IL-10能夠抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8的合成。Demols等[16]對缺失IL-10的小白鼠誘導(dǎo)AP，觀察IL-10在調(diào)節(jié)急性炎癥、再生和纖維化過程中的作用。結(jié)果表明，IL-10缺失組的小白鼠病變程度和纖維化程度比正常組都嚴(yán)重。因此，可以推斷，IL-10在胰腺纖維化過程中具有保護(hù)性的作用[16]。

此外，長期飲酒是歐美等國家慢性胰腺炎的重要因素之一。在酒精性胰腺炎胰腺纖維化區(qū)，能見到脂質(zhì)過氧化物的沉積以及激活的PSC。PSC被激活的途徑可能有以下幾種：（1）PSCs可表達(dá)脫氫酶，將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛，后者可激活PSCs，從而促進(jìn)α-SMA的表達(dá)和膠原蛋白的合成。（2）乙醇和乙醛可引起PSCs內(nèi)的氧化應(yīng)激，在伴發(fā)炎癥反應(yīng)或無炎癥反應(yīng)的慢性胰腺炎，氧化應(yīng)激都是一重要的促纖維化因素。（3）由乙醇誘導(dǎo)的壞死性炎癥可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放[17-18]。

3 調(diào)節(jié)PSCs活性的細(xì)胞內(nèi)信號通路

3.1 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路 是由一組級聯(lián)活化的絲/蘇氨酸蛋白激酶組成，是生物體內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，對細(xì)胞基因表達(dá)、增殖、凋亡等生物學(xué)功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。在哺乳動物中，已鑒定出3種亞型:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulating kinase，ERK），c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38[19]。PDGF通過激活細(xì)胞外信號,調(diào)節(jié)ERK促進(jìn)PSC的活化。乙醇/乙醛可通過JNK和p38的激活導(dǎo)致PSCs活化，通過阻斷Ras-Raf-ERK信號通路能抑制PSCs的增生[20]。因此,MAPK信號通路是PSCs激活的重要通路。

3.2 TGF-β/smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 TGF-β家族主要通過TGF-β/smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物效應(yīng)。TGF-β1首先與其Ⅱ型受體結(jié)合,活化的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化，活化的Ⅰ型受體蛋白激酶直接作用于Smad2、3，使其MH 2結(jié)構(gòu)域的SSXS基序磷酸化。隨后Smad2、3與Smad4形成異源寡聚體復(fù)合物，移入核內(nèi)。在核內(nèi)通過直接與DNA結(jié)合、與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用及與轉(zhuǎn)錄復(fù)合活化物或復(fù)合抑制物結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。Ohnishi等研究明確顯示，TGF-β1通過Smad2介導(dǎo)的信息通路激活PSCs,而通過Smad3介導(dǎo)的信息通路抑制其增生[21]。TGF-β1還可通過Smad2/3和ERK介導(dǎo)的信息通路經(jīng)自分泌回路促進(jìn)IL-1 β、IL-6對PSCs的激活作用。

在纖維化胰腺組織中,發(fā)現(xiàn)TGF-β1的表達(dá)與Smad3的表達(dá)呈正相關(guān)，而與Smad7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。上調(diào)Smad7的表達(dá)，有可能抑制TGF-β1介導(dǎo)的PSCs激活[22]。

3.3 其他通路 與PSCs活化相關(guān)的其他信號通路還有磷脂酰肌醇-3(PI-3)激酶信號通路和RH O激酶信號通路。PDGF通過PI-3激酶信號通路引起PSCs的遷移[20]，RHO激酶信號通路通過對肌動蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)作用參與PSCs的激活[23]。

4 PSC的遷移與胰腺纖維化之間的聯(lián)系

研究表明，在胰腺損傷區(qū)域，被激活的PSC數(shù)量急劇增加，可能是PSC在受損區(qū)域局部增值的結(jié)果，也可能是從局部組織遷移而來。PSC具有很強(qiáng)大的遷移能力，尤其是受PDGF刺激之后，磷脂酰肌醇3（phosphatidylinositol 3，PI3）-激酶途徑被誘導(dǎo)，這種誘導(dǎo)至少保持24 h。而PI3激酶途徑在PDGF誘導(dǎo)的PSC遷移中起著重要作用，該過程通過調(diào)節(jié)ERK1/2(已知可以調(diào)節(jié)PSC增值)的激活來完成。PSC的遷移依賴于PSC的增值。不難得知，PSC增殖所導(dǎo)致的細(xì)胞增多是PSC遷移的基礎(chǔ)：細(xì)胞因子分泌的改變則是遷移的誘發(fā)因素；PSC內(nèi)肌動蛋白微血管解聚可能是遷移的動力。這都需要進(jìn)一步解釋和證明[24]。

5 針對PSC的抗纖維化治療的啟示

當(dāng)前的研究表明，PSC的激活在慢性胰腺炎和胰腺癌的過程中發(fā)揮重要作用，進(jìn)行性胰腺組織纖維化是其主要病理過程。就目前而言，手術(shù)是當(dāng)前主要的治療方式，但手術(shù)卻不能恢復(fù)病變胰腺組織的功能，更不能改變或終止纖維化的進(jìn)程[25]。能夠阻斷PSC的激活，抑制ECM的合成和分泌，是治療慢性胰腺炎和胰腺癌的主要策略。主要有以下幾方面。

5.1 去除病因，減輕炎癥，抑制PSC的激活 胰腺組織受到損傷后產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)，并釋放出一些列的細(xì)胞因子激活PSC。動物實(shí)驗(yàn)證明，給予自發(fā)性慢性胰腺炎WBN/Kob大鼠模型口服卡斯邁勒能夠抑制胰腺炎相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎、抗纖維化的作用[26]。應(yīng)用TGF-β能顯著減少ECM的合成，抑制TGF-β的信號傳導(dǎo)通路，如應(yīng)用TGF-β受體拮抗劑及其他傳導(dǎo)通路阻滯劑等。此外，糖皮質(zhì)激素和前列素E也有抗炎、抑制PSC激活的作用，具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，阻止PSC合成ECM 細(xì)胞因子在胰腺纖維化的進(jìn)程中有重要的作用，以細(xì)胞因子為靶向的治療策略具有重要的應(yīng)用價(jià)值。應(yīng)用TGF-81中和抗體可降低ECM的合成，應(yīng)用PDGF中和抗體可顯著減少PSC的增殖。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑lisinopril可通過抑制自發(fā)性胰腺炎大鼠TGF-p1 mRNA的表達(dá)阻止PSC的活化，而發(fā)揮抗胰腺纖維化的作用。

5.3 影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的有關(guān)分子 在PPAR-7參與抗纖維化通路的研究中，Hisada等[27]發(fā)現(xiàn)，PPAR-7的配體Thia—Zolidinedione Derivatives，可通過抑制自發(fā)性胰腺炎大鼠TNF-a的表達(dá)而抑制PSC的SMA表達(dá)及I、Ⅲ型膠原蛋白和纖維結(jié)合素的沉積。在TGppl參與的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，TGF-p1受體屬于蛋白絲氨酸激酶。研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的絲氨酸蛋白激酶抑制劑FOY-007對TGF-p1激活的PSC可以抑制其增殖和ECM合成，作用成劑量依賴性；FOY-305具有部分抑制增殖作用[27]。

5.4 促進(jìn)PSC對ECM的分解、抑制膠原的合成 ECM的降解主要是由MMP介導(dǎo)，PSC通過促進(jìn)MMP的表達(dá)、活化、抑制TIMP來進(jìn)行調(diào)節(jié)，目前還沒有特異性的報(bào)道。膠原合成后的修飾由脯氨酸4-羥化酶（P4H）催化，目前發(fā)現(xiàn)HOE007是P4H的抑制劑，但它有肝臟特異性，對胰腺纖維化作用的大小仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.5 促進(jìn)過剩PSC的凋亡和去分化 活化后的PSC表達(dá)p75是TNF受體家族成員之一，在NGF作用下可選擇性介導(dǎo)PSC細(xì)胞凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在TGF轉(zhuǎn)基因小鼠修復(fù)期可見胰腺組織中脂肪細(xì)胞顯著增加，可能是PSC終末分化的結(jié)果。因此，可通過誘導(dǎo)PSC凋亡和分化治療慢性胰腺炎。目前對活化的PSC凋亡和去分化的機(jī)制研究剛剛起步，但可以預(yù)測，誘導(dǎo)凋亡和去分化將成為今后抗胰腺纖維化的重要方法。

5.6 中藥 我國傳統(tǒng)中藥如元胡、丹參、桃仁、郁金等在臨床上治療慢性胰腺炎都取得了一定的療效，但對其作用機(jī)制尚未加以研究。小柴胡湯在治療自發(fā)性胰腺炎WBN/Kob大鼠模型中具有抑制胰腺炎相關(guān)蛋白(pancreatitis associated protein,PAP)的表達(dá)和抗炎的作用[28]。

綜上所述，胰腺組織受到損傷后發(fā)生纖維化的機(jī)理非常復(fù)雜，迄今為止還沒有形成系統(tǒng)、全面、成熟的理論體系，仍需要進(jìn)一步研究。PSC的激活在慢性胰腺炎和胰腺癌纖維化的過程中發(fā)揮重要作用，阻斷PSC的激活，抑制ECM的合成和分泌是抗胰腺纖維化和治療胰腺疾病的主要思路。探索胰腺纖維化的發(fā)病機(jī)制及拓寬相應(yīng)的治療思路對治療胰腺疾病有著至關(guān)重要的意義。

[1]Masamune A,Watanabe T,Kikuta K,et al.Proteomics portrait of archival lesions of chronic pancreatitis[J].Clin Gastroenterol Hep?atol，2009,7(11 Suppl):S48-54.

[2]Watari N,Hotta Y,Mabuchi Y,et al.Morphological studies on a vita?min A storing cell and its complex with macrophage observed in mouse pancreatic tissues following excess vitamin A administration [J].Okajimas Folia Anat Jpn,1982,58(46):837-858.

[3]Bachem MG,Schneider E,Gross H,et al.Identification,culture,and characterization of pancreatic stellate cells in rats and humans[J]. Gastroenterology,1998,115(2):421-432.

[4]Well RG,Crawford JM.Pancreatic stellate cells:the new stars of chronic pancreatitis[J].Gastroenterolog,1998,115:491-493.

[5]Mc Carrolla JA,Phillipsa PA,Kumar RK,et al.Pancreatic stellate cell migration:role of the phosphatidylinositol 3 kinase(PI3 kinase) pathway[J].Biochem Pharmacology,2004,67(6):1215-1225.

[6]Patel M,Fine DR.Fibrogenesis in the pancreas after acinar cell in?jury[J].Scand J Surg,2005,94(2):108-111.

[7]Sheng Pan,Ru Chen,Tyler Stevens,et al.Proteomics Portrait of Archival Lesions of Chronic Pancreatitis[J].PLoS One,2011,6 (11):e27574.

[8]Muddana V,Park J,Lamb J,et al.Are genetic variants in the Platelet Derived Growth Factor-β(PDGF-β)gene associated with chronic pancreatitis[J].Pancreas,2010,39(8):1215-1219.

[9]Kordes C,Brookmann S,Haussinger D,et al.Differential and syn?ergistic effects of platelet-derived growth factor-BB and transform?ing growth factor-beta1 on activated pancreatic stellate cells［J］. Pancreas,2005,1(2):156-167.

[10]張淑坤,崔乃強(qiáng),王艷妮,等.轉(zhuǎn)化生長因子β1及其Ⅱ型受體在慢性胰腺炎大鼠中的表達(dá)[J].肝膽外科雜志,2010,22(2):97-99.

[11]Krantz SB,Shields MA,Dangi-Garimella S,et al.MT1-MMP co?operates with Kras(G12D)to promote pancreatic fibrosis through in?creased TGF-β signaling[J].Mol Cancer Res,2011，9(10): 1294-304.Epub 2011 Aug 19.

[12]Xie MJ,Motoo Y,Su SB,Sawabu N.Express of tumor necrosis fac?tor-alpha,interleukin-6 and interferon-gammerin spontaneous chronic pancreatitis in the WBN/Kob rat[J].Pancreas,2001,22: 400-408.

[13]Mews P,Phillips P.Pancreatic stellate cells respond to inflammato?ry cytokines:potential role in chronic pancreatitis[J].Gut,2002, 50(4):535-541.

[14]Mews P,Phillips P.Pancreatic stellate cells respond to inflammato?ry cytokines:potential role in chronic pancreatitis[J].Gut,2002,50 (4):535-541.

[15]Madro A,Celinski K,Slomka M.The role of pancreatic stellate cells and cytokines in the development of chronic pancreatitis[J]. Med Sci Monit,2004，10:RA166-RA170.

[16]Domols A，Van Laethem JL,Quertinmont E,et al.Endogenous in?terleukin-10 modulates fibrosisi and regeneration in experimental chronic pancreatitis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002，282(6):G1105-G1112.

[17]Apte MV,Phillips PA,Fahmy RG,et al.Does alcohol directly stimulate pancreatic fibrogenesis Studies with rat pancreatic stel?late cells[J].Gastroenterology，2000,118(4):780-794.

[18]Masamune A,Kikuta K,Satoh M,et al.Alcohol activates activator protein-1 and mitogen-activated protein kinases in rat pancreatic stellate cells[J].J Pharmacol Exp Ther,2002，302(1):36-72.

[19]Owens DM,Keyse SM.Differential regulation of MAP kinase sig?nalling by dual-specificity protein phosphatase[J].Oncogene, 2007，26(22):3203-3213.

[20]Jaster R,Sparmann G,Emmrich J,et al.Extracellular signal regu?lated kinases are key mediators of mitogenic signals in rat pancre?atic stellate cells[J].Gut,2002，51(4):579-584.

[21]Ohnishi H,Miyata T,Yasuda H,et al.Distinct roles of Smad2-, Smad3-,and ERK-dependent pathways in transforming growth fac?tor-β 1 regulation of pancreatic stellate cellular function[J].J Bi?ol Chem,2004,279(10):8873-8878.

[22]馬松林,趙秋,龔勇,等.纖維化胰腺組織中TGF1、Smad3、Smad7的表達(dá)及意義 [J].世界華人消化雜志,2007,15(2): 185-188.

[23]Masamune A,Kikut a K,Sat oh M,et al.Rho k inase inhibi tors block activation of pancreatic stellate cells[J].Br J Pharmacol, 2003,140(7):1292-1302.

[24]王興鵬.胰腺星狀細(xì)胞與胰腺纖維化 [J].胰腺病學(xué),2004,4(2): 72-75.

[25]Baumert JT,Sparmann G,Emm rich J,et al.Inhibit ory effect of interfer ons on pancreatic stellate cell act ivation[J].World J Gas?troenterol,2006，12(6):896-901.

[26]McCarroll JA，Phillips PA，Kumar RK，et al.Pancreatic stellate cell migration:role of the phosphate-idylinosinosirol 3-kinase(PI3-ki?nase)pathyway[J].Biochem Pharmacol,2004,67(6):1215-1225.

[27]Hisada S，Shimizu K，Shiratori K，et a1．Per.Xisome proliferatorac?tivated receptor gamma ligand prevents the development of chronic pancreatitis through modulating NFkappa depenent proinflammato?ry cytokine production and pancreatic stellate cell activation[J]. Rocz Akad Med Bialymstoku，2005，50：142-147．

[28]蘇式兵,李益群,沈紅光，等.中藥對大鼠自發(fā)性慢性胰腺炎的干預(yù)作用及其方證病態(tài)基礎(chǔ) [J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2006,4(4): 358-362.

（收稿：2014-07-06 修回：2015-02-26）

（責(zé)任編輯 尚 東 屈振亮）

R657.5

A

1007-6948(2015)02-0204-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.02.036

國家自然科學(xué)基金（81102686）；天津市衛(wèi)生局基金（2013KY27）

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)（天津 300193）

2.天津市南開醫(yī)院普外二科（天津 300100）

3.天津市南開醫(yī)院急腹癥研究所（天津 300100）

崔乃強(qiáng)，E-mail：nctsui@126.com