翟曉利，施紅旗，陳真?zhèn)?/p>

（金華市中心醫(yī)院，浙江 金華 321000）

結(jié)腸肝樣腺癌的臨床病理觀察

翟曉利，施紅旗，陳真?zhèn)?/p>

（金華市中心醫(yī)院，浙江 金華 321000）

目的探討結(jié)腸肝樣腺癌（HAC）的臨床病理特征。方法回顧性分析3例HAC患者的臨床資料、光鏡特征及免疫組織化學(xué)染色特點(diǎn)。結(jié)果患者均為男性，平均年齡70.3歲，發(fā)生于右半結(jié)腸2例，橫結(jié)腸1例；3例在治療前均有血清AFP顯著升高；鏡下腫瘤組織由分化較好的乳頭狀腺癌和肝樣分化區(qū)構(gòu)成，肝樣分化區(qū)腫瘤組織呈實(shí)性排列，腫瘤細(xì)胞呈多邊形，胞質(zhì)豐富，嗜酸性，核圓形，可見(jiàn)核仁，類似肝細(xì)胞癌，脈管內(nèi)見(jiàn)大量癌栓；免疫組化常表達(dá)AFP、hepatocyte、CK8、CK18、CK19、CEA，3例出現(xiàn)腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。隨訪4~10個(gè)月，3例均死亡。結(jié)論 結(jié)腸HAC少見(jiàn)，免疫表型類似于肝細(xì)胞癌，常伴有血清AFP升高，其侵襲性及轉(zhuǎn)移能力均較強(qiáng)，預(yù)后差。

結(jié)腸；肝樣腺癌；AFP

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）由于其形態(tài)學(xué)及生物學(xué)特征類似于肝細(xì)胞癌而由Ishikura等[1]首次命名。目前文獻(xiàn)報(bào)道肝樣腺癌多見(jiàn)于胃[2-3]，卵巢、肺[4]、胰腺[5]等器官也有少量報(bào)道，而發(fā)生結(jié)腸的肝樣腺癌罕見(jiàn)。本文報(bào)道3例結(jié)腸肝樣腺癌的臨床病理特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2002年2月~2014年2月間3例結(jié)腸肝樣腺癌患者的臨床資料，均例經(jīng)光鏡觀察HE染色及免疫組織化學(xué)染色而確診。3例治療前均有血清AFP升高 （546.2~3357ng/mL），無(wú)肝炎及腫瘤家族史，均行結(jié)腸切除術(shù)及2~4個(gè)療程的化療，術(shù)后均出現(xiàn)血清AFP逐漸下降，其中2例分別于術(shù)后3~5個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，行肝腫瘤切除。其余資料詳見(jiàn)表1。

1.2方法 術(shù)前標(biāo)本均未經(jīng)放化療，所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)4μm厚連續(xù)切片，HE和免疫組織化學(xué)染色。免疫組化采用EnVision二步法，所選抗體AFP（克隆號(hào)ZSA06）、heptocyte（克隆號(hào)OCH1E5）、CEA（克隆號(hào)COL-1）、CK8（克隆號(hào)TS1）、CK18（克隆號(hào)Zym5.2）、CK19（克隆號(hào)UMAB2）均為工作液，購(gòu)于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)公司?？贵w經(jīng)10mmol/L（pH=6.0）的枸櫞酸緩沖液或1mmol/L（pH=9.0）的EDTA緩沖液微波抗原修復(fù)后，按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1巨檢 3例中2例腫瘤位于右半結(jié)腸，1例位于橫結(jié)腸；腫瘤均呈潰瘍型，腫瘤長(zhǎng)徑7.3~11.0cm。3例腫瘤均侵犯腸壁全層，其中2例漿膜外可見(jiàn)多個(gè)灰白結(jié)節(jié)（長(zhǎng)徑1.6~2.5cm），腸周脂肪內(nèi)可見(jiàn)多枚淋巴結(jié)（長(zhǎng)徑0.5~1.5cm）。

2.2鏡檢 腫瘤組織由兩種組織類型構(gòu)成，即普通腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)，普通腺癌區(qū)呈不同分化程度

的乳頭狀腺癌，見(jiàn)胞質(zhì)透亮（圖1），而肝樣區(qū)域可見(jiàn)腫瘤組織呈實(shí)性排列，腫瘤細(xì)胞體積較大，多邊形，胞質(zhì)嗜酸性或透明樣，核大而不規(guī)則，居中，核仁明顯，染色質(zhì)呈粗顆粒狀（圖2），腫瘤細(xì)胞內(nèi)或間質(zhì)中可見(jiàn)嗜酸性小體 （圖3），3例均可見(jiàn)多發(fā)性脈管癌栓及腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，鏡下形態(tài)均可見(jiàn)普通腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)，結(jié)腸原發(fā)灶類似。

2.3免疫組織化學(xué) 腫瘤組織中均表達(dá)AFP，胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽(yáng)性（圖4），主要位于肝樣分化區(qū)域。腫瘤中肝樣分化區(qū)域heptocyte胞質(zhì)灶狀陽(yáng)性表達(dá)（圖5），CK8、CK18（圖6）、CK19在肝樣腺癌中均陽(yáng)性表達(dá)，CK7陰性，而CEA在普通腺癌區(qū)陽(yáng)性而肝樣分化區(qū)陰性。

3 討論

3.1臨床特點(diǎn) 肝樣腺癌是一種發(fā)生于肝外、具有肝細(xì)胞癌特征的特殊類型腺癌，最常發(fā)生于胃，其他部位如卵巢、膽囊、胰腺等臟器也可發(fā)生。發(fā)生于結(jié)腸的肝樣腺癌更少見(jiàn)，占所有肝樣腺癌的2%[6]，結(jié)腸肝樣腺癌以男性多見(jiàn)，以直腸為好發(fā)部位[7]?；颊叩呐R床表現(xiàn)類似于結(jié)腸癌，如腹痛不適、腹脹、黑便等，患者常有血清AFP的升高[8，11]。本組3例結(jié)腸肝樣腺癌患者均為男性，平均發(fā)病年齡70.3歲，2例臨床表現(xiàn)為腹脹、腹痛、上腹不適，1例以黑便為主要表現(xiàn)，3例術(shù)前均有血清AFP的明顯升高，最高達(dá)3357.8ng/mL，腫瘤切除后復(fù)查血清AFP均呈進(jìn)行性下降。肝樣腺癌有著較強(qiáng)侵襲性的生物學(xué)行為，

在診斷時(shí)即可有轉(zhuǎn)移，通常轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和肝臟，2/3患者多在一年內(nèi)死亡[7-8]，本組3例均有腸周淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，2例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，隨訪4~10個(gè)月，均死亡。

3.2病理學(xué)特征 肝樣腺癌在鏡下可見(jiàn)由普通腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)兩種成份組成，兩者可見(jiàn)移行。肝樣分化區(qū)類似于肝細(xì)胞性肝癌的形態(tài)特點(diǎn)，腫瘤組織呈實(shí)性巢狀生長(zhǎng)方式，間質(zhì)血管豐富，腫瘤細(xì)胞體積大，多角形，胞質(zhì)豐富嗜酸性，胞質(zhì)內(nèi)或間質(zhì)中可見(jiàn)嗜酸性小體。文獻(xiàn)報(bào)道，65%~83%的病例可見(jiàn)脈管癌栓[9]，本組3例均見(jiàn)脈管癌栓，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。免疫組織化學(xué)對(duì)肝樣腺癌有重要的診斷價(jià)值，張繼新等[7]總結(jié)了結(jié)腸肝樣腺癌的免疫組織化學(xué)結(jié)果，結(jié)果顯示所有病例AFP均陽(yáng)性。本組3例AFP、heptocyte均陽(yáng)性，另外，CK8、CK18、CK19在肝樣腺癌均陽(yáng)性表達(dá)，而CK7陰性。由于肝樣腺癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌都有血清AFP的升高，有時(shí)以肝轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，由于活檢的局限性，兩者鑒別有時(shí)比較困難。鑒別要點(diǎn)如下：（1）在形態(tài)學(xué)上，肝樣腺癌轉(zhuǎn)移到肝臟常為多個(gè)轉(zhuǎn)移灶，散在分布，多接近于肝臟的表面，而原發(fā)性肝細(xì)胞癌常為單個(gè)，體積常較大；（2）轉(zhuǎn)移性肝樣腺癌一般無(wú)肝臟的基礎(chǔ)病變，如肝炎、肝硬化，而原發(fā)性肝細(xì)胞癌常有肝臟的基礎(chǔ)病變，且無(wú)普通腺癌成份。

3.3發(fā)病機(jī)制 目前，肝樣腺癌的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝、胃等器官在胚胎發(fā)育過(guò)程中都屬于原始前腸衍生物，由于分化過(guò)程的偏差，這些屬于前腸的組織器官發(fā)生的腫瘤向肝細(xì)胞方向分化[12]，也有學(xué)者認(rèn)為肝樣腺癌是異位肝組織惡性增殖的結(jié)果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，前腸器官發(fā)生的腫瘤可產(chǎn)生AFP，結(jié)合本組病例形態(tài)多樣，有肝樣分化區(qū)和乳頭狀腺癌區(qū)域，推測(cè)可能是結(jié)腸內(nèi)具有雙向分化潛能的干細(xì)胞出現(xiàn)了肝細(xì)胞分化。肝樣腺癌另一顯著的特點(diǎn)是脈管內(nèi)見(jiàn)多量癌栓，可能的機(jī)制是癌細(xì)胞產(chǎn)生的AFP可上調(diào)VEGF蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致脈管癌栓的形成[13]。

3.4治療與預(yù)后 結(jié)腸肝樣腺癌以外科手術(shù)切除為主，術(shù)后配合放療和化療。本組3例術(shù)前血清AFP顯著升高，腫瘤切除后血清AFP呈進(jìn)行性下降，2例肝轉(zhuǎn)移患者分別在術(shù)后3~5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)血清AFP的再度升高。因此，血清AFP的升高可以作為肝樣腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。由于結(jié)腸肝樣腺癌的報(bào)道有限，有關(guān)其預(yù)后的研究較少，但根據(jù)Nagai等[10]研究，肝樣腺癌患者無(wú)論是否有無(wú)AFP的表達(dá)，其預(yù)后明顯比普通腺癌要差，2/3患者多在1年內(nèi)死亡。

綜上所述，結(jié)腸肝樣腺癌是一種少見(jiàn)、伴有血清AFP濃度升高且預(yù)后差的惡性腫瘤，臨床往往難以明確診斷。本組3例臨床病理特點(diǎn)及相關(guān)文獻(xiàn)資料表明，如患者為老年男性，血清AFP顯著升高，結(jié)腸占位，在排除肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的同時(shí)要想到肝樣腺癌的可能性。因此，為早期發(fā)現(xiàn)、早期治療結(jié)腸肝樣腺癌，應(yīng)該積極推廣血清AFP的篩查，做到早診斷、早治療。

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