孫寶泉，陳士超，李 萍

機械通氣患者鎮(zhèn)靜藥物治療的研究現(xiàn)狀

孫寶泉，陳士超，李 萍

機械通氣是危重癥患者搶救成功的關鍵措施，為了提高患者氣管插管及機械輔助呼吸的耐受性，必須給予必要的鎮(zhèn)靜以提高患者治療的配合度。本文就機械通氣患者鎮(zhèn)靜的必要性及鎮(zhèn)靜藥物臨床應用的現(xiàn)狀,特別強調聯(lián)合用藥的臨床應用作一綜述。

機械通氣；鎮(zhèn)靜；藥物

機械通氣是危重癥患者搶救成功的關鍵措施，但由于患者對氣管插管及呼吸機模式不耐受，會產生焦慮、躁動、恐懼、應激情緒，甚至人機對抗，在此過程中患者代謝及耗氧量增加，使組織器官的缺氧加重，嚴重威脅患者生命安全[1]。因此，為了提高患者氣管插管及機械輔助呼吸的耐受性，必須給予必要的鎮(zhèn)靜以提高患者治療的配合度。本文就機械通氣患者鎮(zhèn)靜的必要性及鎮(zhèn)靜藥物臨床應用的現(xiàn)狀作一綜述。

1 機械通氣患者鎮(zhèn)靜治療必要性

機械通氣是治療呼吸衰竭最有效方法之一，但在治療過程中，由于各種原因導致患者身體不適與焦慮緊張的情緒，甚至無法忍受，造成治療順應性差，對治療效果產生不良影響，甚至導致患者死亡[2]。國內一項調查顯示，曾接受機械通氣的ICU清醒患者中有96.9%出現(xiàn)過不適經(jīng)歷[3]。常見的原因包括：（1）對氣管插管、呼吸機模式、各種穿刺等有創(chuàng)診治操作不耐受；（2）患者手腳被約束于病床上，燈光長明，晝夜不分，各種儀器、設備使患者的軀體受到壓迫，造成不適甚至疼痛；（3）氣管插管致使口不能言，無法與醫(yī)務人員進行有效溝通；（4）對預后的擔心，對死亡的恐懼，對家人的思念等。

機械通氣治療過程中大部分清醒患者會產生焦慮、躁動、應激情緒；部分患者出現(xiàn)煩躁不安、試圖拔除氣管插管或爬過床緣，用力咬氣管插管，甚至試圖坐起，抗拒機械通氣治療，貽誤治療時機。在這過程中，加重人與呼吸機不協(xié)調，形成人機對抗，大大提高氣壓傷發(fā)生率，影響氧合功能，加重呼吸肌的疲勞，增加患者代謝率和耗氧量，使組織器官的缺氧加重，甚至出現(xiàn)急性心功能衰竭、急性肺水腫等嚴重并發(fā)癥，威脅患者生命安全，影響搶救成功率。

多項研究顯示，機械通氣患者鎮(zhèn)靜治療能改善人與呼吸機的協(xié)調性，提高機械通氣的效率，減少呼吸肌額外做功，有利于緩解呼吸肌疲勞，進而減少氧消耗，具有顯著的臨床效果[4-6]。鎮(zhèn)靜治療不但能減輕焦慮與恐懼，減少患者痛苦，有利于順利爭取各項救治措施，而且可以顯著改善患者心率、呼吸、血壓等多項生命體征，降低氧耗，并且在適當劑量下能保持患者的自主呼吸，提高患者對氣管插管及機械通氣耐受性，提高治愈率。莫俊德等[7]研究表明Ppeak、Pmean、Cdyn、RC等多項呼吸動力學指標在鎮(zhèn)靜前后比較均差異顯著，科學適度鎮(zhèn)靜有助于危急重癥機械通氣患者的肺有效動態(tài)順應性的改善，從而改善患者氣道阻力及通氣功能。Jackson等[8]提出，適當?shù)逆?zhèn)靜方案可減少鎮(zhèn)靜劑使用時間、減少氣管插管留置時間，并相應縮短ICU留觀時間、住院時間及降低醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率。美國重癥醫(yī)學會（ACCM）《危重癥患者持續(xù)使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療指南（2002版）》指出，采用一定的鎮(zhèn)靜方式使患者保持安全和舒適是ICU治療中最基本的環(huán)節(jié)。然而，有調查顯示，目前上海市三甲醫(yī)院有近一半ICU的鎮(zhèn)靜工作沒有經(jīng)過規(guī)范化培訓，而是根據(jù)經(jīng)驗來實施，這在一定程度上影響了鎮(zhèn)靜治療安全有效地開展[3]。

2 鎮(zhèn)靜藥物臨床應用現(xiàn)狀

機械通氣患者理想的鎮(zhèn)靜藥物應具備以下條件：（1）起效快，鎮(zhèn)靜作用強，鎮(zhèn)靜程度易控制；（2）對呼吸循環(huán)功能影響??；（3）與其他藥物無顯著的相互干擾作用；（4）消除方式不依賴于肝、腎或肺功能，具有多種體內代謝途徑；（5）消除半衰期短，不蓄積；（6）價格低廉。但在臨床實踐中，對鎮(zhèn)靜藥物的需求與理想程度之間依舊存在矛盾。

2.1 苯二氮卓類 臨床常用的代表藥物是地西泮、咪達唑侖。主要通過苯二氮卓受體（BZ受體）作用于腦干網(wǎng)狀結構和大腦邊緣系統(tǒng)。BZ受體是γ氨基丁酸（GABA）受體的一部分。GABA受體是由GABA識別位點、BZ識別位點及Cl-通道組成的復合體，當GABA與受體結合后引起Cl-內流增加，細胞膜發(fā)生超極化，興奮性降低。BZ與其受體結合后通過變構性調制作用，增加GABA啟開Cl-通道的頻率，從而產生中樞神經(jīng)的抑制效應。咪達唑侖的作用與GABA受體復合體中的受體位點結合數(shù)目有關，當結合率達25%～30%時有抗焦慮作用，結合率達25%～50%時有鎮(zhèn)靜作用，結合率達91%～100%時有催眠作用，這種作用是呈劑量依賴性的，咪達唑侖的藥物效應不僅取決于劑量，還與藥物代謝動力學特點密切相關。單次靜脈注射咪達唑侖后分布半衰期（t1/2α）為（0.31±0.24）h，消除半衰期（t1/2β）為（2.4±0.8）h。研究報道，小劑量（1mg/h）咪達唑侖就有顯著的順行性遺忘作用，大劑量（＞5mg）順行性遺忘作用更確切[9]。戚志超等[10]發(fā)現(xiàn)小劑量的異丙酚和咪達唑侖聯(lián)合應用可安全有效地消除內隱記憶，避免術中知曉。

該藥治療指數(shù)高，有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥及中樞性骨骼肌松弛作用，具有可靠的順行性遺忘作用，能有效地解決患者的心理應激。特別是咪達唑侖起效快、蘇醒快，對腎小球濾過率和尿流速率差異不顯著，對循環(huán)系統(tǒng)影響輕微，老年人、體質虛弱者、血流動力學不穩(wěn)定者尤其適用[11]。與異丙酚相比，咪達唑侖鎮(zhèn)靜可控性相對小，但鎮(zhèn)靜效果較好，費用較低，僅為異丙酚鎮(zhèn)靜費用11.6%[12]。不良反應為易產生依賴性和耐藥性，用藥劑量需加大，隔天出現(xiàn)頭暈、頭痛、宿醉現(xiàn)象，可抑制呼吸，有記憶損傷，注意力不集中，反應遲鈍、肌無力等，突然停藥出現(xiàn)反彈性失眠戒斷尤為明顯。有研究表明，苯二氮卓類藥物可以促使譫妄形成，尤其是勞拉西泮和咪達唑侖[13]。另外，咪達唑侖在使用較高劑量時可能影響中性粒細胞的功能[9]。

2.2 丙泊酚 又名異丙酚（2，6-二異丙基苯酚），是一種烷基酚類靜脈用鎮(zhèn)靜麻醉藥。丙泊酚作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體機制尚不十分明確，雖然調節(jié)的受體很多，但其主要作用位點是中樞抑制性神經(jīng)[γ-氨基丁酸受體，即GABA（A）受體]。丙泊酚既可通過增強中樞抑制性神經(jīng)傳遞GABA受體與甘氨酸受體，也可通過抑制中樞興奮性神經(jīng)（N-甲基-D-天冬氨酸受體，即NMDA受體等）傳遞發(fā)揮作用[14]。Bahri等[15]認為丙泊酚的麻醉作用符合脂質學說，丙泊酚脂溶性高，容易溶入類脂質豐富的神經(jīng)細胞膜脂質層內，與類脂質結合后，導致整個細胞的功能改變，因而抑制遞質的釋放/神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳遞，引起全身麻醉。目前臨床普遍用于機械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療和手術麻醉等。

丙泊酚特點是起效快，半衰期短，停藥后清醒快，撤藥后迅速清醒，且鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，鎮(zhèn)靜深度容易控制，利于進行神經(jīng)系統(tǒng)評估。丙泊酚亦可產生遺忘作用和抗驚厥作用，可以減少腦血流、降低顱內壓（ICP），降低腦氧代謝率（CMRO2），對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。有研究表明，丙泊酚在膿毒癥性休克時可顯著抑制炎性因子的轉錄和釋放，降低血清尿素氮和肌酐水平，保護腎功能[16]。丙泊酚是一種親脂性鎮(zhèn)靜藥物，其結構與維生素E相似，具有抗氧化作用，減少重要臟器的脂質過氧化反應[17]。

丙泊酚不溶于水，目前臨床使用的絕大多數(shù)為脂肪乳劑的丙泊酚注射液。大劑量或長期的連續(xù)使用丙泊酚脂肪乳易引起高脂血癥，損害免疫系統(tǒng)和網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，對肝等重要臟器的功能有不良影響。注射疼痛是丙泊酚最常見的不良反應，靜脈注射丙泊酚可以導致28%～90%患者感到疼痛或不適，發(fā)生率顯著高于其他常用鎮(zhèn)靜藥物，如硫噴妥鈉（7%），地西泮（37%），咪達唑侖（1%），依托咪酯（24%～68%）。丙泊酚以脂肪乳作為載體，其中不含防腐劑，容易支持微生物生長，造成感染，甚至引起嚴重后果[18]。丙泊酚最嚴重的不良反應是丙泊酚輸注綜合征（PIS），即在大劑量[＞4mg/（kg·h）]、長時間（＞48 h）輸注丙泊酚后可能引起代謝性酸中毒、高脂血癥、肝臟脂肪浸潤和肌肉損傷、難治性的心力衰竭等嚴重并發(fā)癥，甚至導致死亡。PIS的發(fā)病機制尚未明確，主要有代謝產物假說和呼吸鏈假說，它的不確定因素有很多，但有一點是確定的，那就是PIS發(fā)生與丙泊酚輸注的速度、劑量和持續(xù)時間密切相關，所以臨床上應避免大于4mg/（kg·h）速度持續(xù)超過48 h輸注丙泊酚。丙泊酚生產工藝復雜，要求嚴格，價格昂貴，也限制了臨床使用。2.3 右美托咪定 右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，與α2、α1受體結合的比例約為1600∶1，抑制神經(jīng)元放電，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活性、穩(wěn)定血流動力學、呼吸抑制輕等特點，此外，還具有止涎，抗寒顫和利尿等作用。1999年，美國藥品與食品管理局（FDA）批準該藥可以用于重癥監(jiān)護室（ICU）的鎮(zhèn)靜，2009年FDA批準可以用于行全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜。

右美托咪定具有廣泛的首過代謝作用，口服生物利用度低，經(jīng)皮下或肌內注射可快速吸收，時間為1 h。靜脈輸注后，快速分布相的半衰期約為6min，終末消除半衰期約為2 h，穩(wěn)態(tài)分布容積約為118 L，清除率約為39 L/h。右美托咪定主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產物主要隨95%尿液排泄和糞便排泄。由于右美托咪定的清除率隨著肝臟損傷的嚴重程度下降，對于肝功能損傷患者應該考慮降低劑量。

右美托咪定具有清醒鎮(zhèn)靜的優(yōu)點[19]，喚醒能配合交流，可以減少鎮(zhèn)痛藥的需求量，很好的耐受氣管導管和機械通氣，不延長拔管時間和離開監(jiān)護室時間，不影響皮質類固醇激素合成，不抑制白細胞功能，用于感染，膿毒血癥，全身炎性反應的患者不增加風險，且長時間應用無撤藥反應[20-23]。在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對海馬神經(jīng)元具有保護作用，并可以防止局部缺血性神經(jīng)損傷，對神經(jīng)具有保護作用，可能與其降低腦細胞外的兒茶酚胺濃度，調解細胞凋亡，減少興奮性神經(jīng)遞質谷氨酸鹽相關[24-25]。在動物實驗模型[26]和健康志愿者研究[27]中，右美托咪定的輸注可減少冠狀動脈的血流量，使心肌需氧量降低，有助于減少心肌梗死的面積，但不會引起心肌缺血的產生，可以很好地應用于心血管疾病患者。嚴重腎功能損害患者右美托咪定的藥代動力學參數(shù)與健康受試者相比差異不顯著，用于此類患者時安全可靠，劑量無需調整。

右美托咪定對血壓呈雙相作用，有劑量依賴性，也受給藥速度的影響，使用右美托咪定時存在低血壓或高血壓的潛在風險性，尤其在給予負荷劑量時，快速輸注右美托咪定可引起短暫的高血壓，反射性降低心率，這主要是直接激活α2β受體產生的血管收縮作用；緩慢泵入右美托咪定可減弱高血壓反應，持續(xù)輸注可產生抗交感和增加迷走神經(jīng)活性的作用，從而使血壓、心率降低[28]。另外，雖然許多研究表明譫妄的形成可能為麻醉藥物與GABA受體結合后產生釋放致譫妄的介質，右美托咪定并不與GABA受體結合，但仍有研究提示右美托咪定組（43.9%）比丙泊酚或咪達唑侖組（25%）譫妄發(fā)生率高，其原因尚未清楚[29]。因此，右美托咪定需在有經(jīng)驗的醫(yī)師或麻醉醫(yī)師監(jiān)視下使用。

在動物實驗研究階段，右美托咪定用于鎮(zhèn)靜使用時間不能超過24 h，否則可能導致與報道的可樂定相似的停藥癥狀，包括緊張、激動和頭痛，伴隨血壓升高，血漿兒茶酚胺濃度升高。一些研究顯示，使用右美托咪定超過24 h，并未發(fā)生突然停藥后出現(xiàn)心動過速或高血壓[30]。最近，中華醫(yī)學會麻醉學分會發(fā)布的《右美托咪定臨床應用指導意見（2013）》中明確提出，用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜不宜超過72 h。上述研究表明右美托咪定的使用時間可以超過24 h，但一定要在密切監(jiān)護下實施。右美托咪定上市較晚，臨床使用時間短，此藥長期應用的安全性和有效性還有待進一步研究證實。2.4 其他類 阿片類藥物代表藥物有芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼及嗎啡[31]。阿片類藥物具有起效快、易調控、較少代謝產物蓄積以及費用低廉等優(yōu)點，機械通氣鎮(zhèn)靜較少單獨使用此類藥物。佐匹克隆為吡咯酮類第三代新型的鎮(zhèn)靜催眠藥[32]，系抑制性神經(jīng)遞質GABA受體激動劑，其結構與BDZ類不同，為環(huán)吡酮化合物，與BDZ類結合于受體的相同識別部位，但作用于不同區(qū)域。本品為口服制劑，臨床難以控制其鎮(zhèn)靜深度，ICU很少使用。巴比妥類的苯巴比妥半衰期較長，較少使用[33-34]；硫噴妥鈉對呼吸抑制嚴重，多為手術室麻醉用藥。

3 聯(lián)合用藥

ICU患者多處于激烈的應激環(huán)境中，不良情緒極易引起患者病情的惡化，造成機體功能性障礙，嚴重影響臨床治療，適當?shù)逆?zhèn)靜治療能夠減少患者的應激反應和氧耗，提高患者的舒適度，降低意外拔管和不良反應發(fā)生率，提高救治成功率。然而，有些情況下單一鎮(zhèn)靜藥物并未能達到良好的效果。有研究表明，咪達唑侖聯(lián)合丙泊酚具有較好的鎮(zhèn)靜效果，能降低機械通氣患者的心率、呼吸頻率、氧攝取率和氣道阻力，提高混合靜脈血氧分壓，對氧合指數(shù)、肺順應性和肺內分流率無影響[35]。梁安平等[36]對62例慢性阻塞性肺疾病機械通氣患者研究表明，咪達唑侖聯(lián)合芬太尼可使慢性阻塞性肺疾病機械通氣患者的平均動脈壓及心率顯著低于鎮(zhèn)靜前，使患者的血流動力學更加穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜前與鎮(zhèn)靜后循環(huán)與呼吸動力學指標比較差異不顯著，表明咪達唑侖聯(lián)合芬太尼用于慢性阻塞性肺疾病機械通氣患者可提高鎮(zhèn)靜效果，同時可減少麻醉藥物的用量，是安全有效的鎮(zhèn)靜方法。田悅等[37]研究表明，咪達唑侖聯(lián)合芬太尼對老年機械通氣患者有較好的療程長鎮(zhèn)靜效果，安全可靠、起效快、半衰期短、用藥劑量小、不易蓄積、無耐藥，能有效地降低人機對抗，很好地維持老年患者的自主呼吸與機械通氣協(xié)調。呂魏瀟等[38]研究表明，右美托咪定聯(lián)合咪達唑侖用于ICU機械通氣患者的拔管后15min的警覺/鎮(zhèn)靜評分及躁動評分，優(yōu)于單用咪達唑侖，兩者聯(lián)合應用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜程度效果滿意。許濤等[39]對75例急性中度顱腦損傷患者，分別給予右美托咪定聯(lián)用丙泊酚或咪達唑侖鎮(zhèn)靜的臨床療效進行比較，結果表明右美托咪定聯(lián)用丙泊酚或咪達唑侖均能使患者達到預定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛目標評分，兩組患者鎮(zhèn)靜前后的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸頻率（R）均有明顯下降，且丙泊酚組下降幅度更明顯；而鎮(zhèn)靜前后的血氧飽和度（SaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、GCS評分以及中心靜脈壓（CVP）均無明顯差異；兩組患者均可取得較好的鎮(zhèn)靜效果，但丙泊酚較咪達唑侖具有更顯著的呼吸、循環(huán)抑制效應。王舜堯等[40]對150例ICU術后機械通氣患者應用右美托咪定和咪達唑侖復合芬太尼鎮(zhèn)靜療效及安全性進行比較，表明右美托咪定復合芬太尼用于ICU術后機械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜效果滿意，可以達到理想鎮(zhèn)靜時間及易喚醒時間短，譫妄發(fā)生率低，可減少芬太尼用量，而且對患者呼吸及循環(huán)系統(tǒng)影響小，是一種較為理想的ICU鎮(zhèn)靜劑。

機械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療，已經(jīng)成為重癥患者治療中的重要內容，國內外研究資料均證明，合理的鎮(zhèn)靜治療可使機械通氣患者獲益。不同疾病機械通氣患者都具有其獨特的病理生理及臨床特點，鎮(zhèn)靜藥物的選擇也應具有針對性，因此有必要對其鎮(zhèn)靜藥物的選擇、有效性和安全性進行大樣本研究，以更好地減輕患者痛苦，縮短通氣時間及住院時間，同時降低患者的醫(yī)療費用，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

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（收稿：2015-01-28 修回：2015-02-11 編校：齊 彤）

R 47，R 453

A

2095-3496（2015）02-0123-05

252000 山東聊城，聊城市人民醫(yī)院急診科（孫寶泉，陳士超，李 萍）

陳士超，E-mai l：shichaoch@163.com