李　慧，陳興國，蔣真(綜述)，潘文友※(審校)

(1.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院風濕免疫科，江蘇 淮安 223300； 2.南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院風濕免疫科，南京 210006)

抗磷脂抗體綜合征的臨床表現(xiàn)及抗體研究進展

李慧1△，陳興國2，蔣真1(綜述)，潘文友1※(審校)

(1.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院風濕免疫科，江蘇 淮安 223300； 2.南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院風濕免疫科，南京 210006)

摘要：抗磷脂抗體綜合征臨床表現(xiàn)復雜多樣，主要有血管血栓事件和習慣性流產(chǎn)，但其他的相關(guān)臨床表現(xiàn)在診斷中也越來越被重視。除了已有的3種實驗診斷標志物，抗凝血酶原抗體、抗β2糖蛋白I新的結(jié)構(gòu)域抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗負電荷磷脂抗體、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)蛋白抗體都具有一定的敏感性和特異性。其中該抗β2糖蛋白Ⅰ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體和抗凝血酶原抗體可能是將來臨床診斷應用的新標志物。

關(guān)鍵詞：抗磷脂抗體綜合征；血栓形成；抗體；β2糖蛋白Ⅰ；凝血酶原

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)是以彌漫性動靜脈血栓形成、習慣性流產(chǎn)和持續(xù)性抗磷脂抗體陽性為特征，最新的診斷所用的分類標準是2006年Sapporo綜述的分類標準[1]。其要點是有一個特定的臨床表現(xiàn)和一個陽性的實驗指標[抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotein Ⅰ,β2-GPⅠ)]抗體。按照這一標準會漏掉很多異質(zhì)性的APS患者，這些患者具有尚未作為分類的臨床表現(xiàn)，如特異性低的心腦血管疾?。涣硪环矫?，通過采用新的方法檢測出許多新的抗體，如抗β2-GPⅠ的不同亞單位所針對的抗體以及抗凝血酶原抗體，然而，由于病例有限還有待進一步大規(guī)模的臨床研究，一些檢測方法還有待進一步提高?，F(xiàn)系統(tǒng)闡述新的相關(guān)的臨床表現(xiàn)以及可能的新的實驗診斷抗體項目，為Sapporo分類標準提供進一步修改的理論依據(jù)。

1APS的臨床表現(xiàn)

1.1正式的臨床分類標準 APS修訂的Sapporo分類標準，通常用作綜合征的診斷工具，包括靜脈或動脈血栓形成的歷史和(或)持續(xù)的抗磷脂抗體陽性、病態(tài)妊娠[1]。最常見的血管現(xiàn)象是下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞和大腦局部缺血發(fā)作，早發(fā)或遲發(fā)性的流產(chǎn)是產(chǎn)科APS的主要特征[1]。在惡性APS中，在不同部位多發(fā)的小血管血栓事件的發(fā)生與全身炎癥反應綜合征相關(guān)[2]。

1.2尚未作為分類標準的臨床現(xiàn)象 從疾病的最初定義起，APS的臨床范圍已經(jīng)顯著擴展，許多其他表現(xiàn)已經(jīng)被描述[3]。血小板減少、心臟瓣膜疾病(瓣膜增厚、贅生物、反流)、腎病、網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍是APS相對的公共特性,但由于它們的低特異性而沒有被包括在分類標準中[4-5]。

除腦循環(huán)的血栓閉塞事件外，廣泛的非標準神經(jīng)學上的表現(xiàn)已經(jīng)與抗磷脂抗體相關(guān)，即使在某些情況下此類聯(lián)系仍然是有爭議的。例如難治的頭痛和偏頭痛、癲癇、舞蹈病，眼睛的表現(xiàn)例如黑矇、弱視、視網(wǎng)膜血栓形成[6]。

持續(xù)的抗磷脂抗體陽性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者認知障礙有關(guān)，雖然證據(jù)不充分，但有研究報道原發(fā)性APS存在認知缺陷，包括注意力和言辭表達[7]。

在APS患者中存在多種臨床表現(xiàn)，影響了不同器官或組織的功能。然而，它們與抗磷脂抗體相關(guān)性有待進一步研究，比如彌漫性肺泡出血、心肌功能障礙、橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合征和多發(fā)性單神經(jīng)炎、感覺神經(jīng)的聽力喪失或由于中耳累及的眩暈、甲下線狀出血和皮膚松垂[1]。

2APS相關(guān)抗體檢查

2.1APS分類標準中的相關(guān)抗體3種抗磷脂抗體是：凝固實驗法檢測的狼瘡抗凝物(1upus anticoagulant，LA)、IgG/IgM型的抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies，aCL)、β2-GPⅠ抗體或抗β2-GPⅠ復合物抗體。要求其中至少一種抗體在12周之內(nèi)持續(xù)的中/高滴度陽性[1]。

2.2抗體的種類和濃度在疾病危險因素分層中的作用 按照修訂的分類標準，根據(jù)抗體，APS患者可被分類成二類四型：Ⅰ類患者中有至少超過一種抗體陽性；Ⅱ類是任意單一抗體陽性(其中LA陽性被分成ⅡA類；抗心磷脂抗體陽性被分成ⅡB類；抗β2-GPⅠ陽性被分成ⅡC類)[1]； 3種抗體同時陽性對APS的診斷價值極大，尤其是對通過傳統(tǒng)治療仍然反復發(fā)作的APS患者[8]。

越來越多的證據(jù)表明，Ⅱ類患者較少進展成APS的典型臨床表現(xiàn)，據(jù)報道LA是最有預測作用的檢驗項目，它能被抗β2-GPⅠ抗體和抗凝血酶原(anti-prothrombin antibodies,aPT)抗體所介導形成[9]。然而，β2-GPⅠ依賴的LA比aPT依賴的LA更能預測血栓形成和流產(chǎn)[10]。單獨的aCL陽性并不增加血栓和流產(chǎn)的風險[9-10]?？功?-GPⅠ抗體，由于檢驗方法沒有標準化，其研究結(jié)果目前還沒有形成定論[10]。因此Otomo等[11]建立了一種評分系統(tǒng)，根據(jù)抗磷脂抗體的表達譜來定量評估血栓形成或產(chǎn)科的風險。

APS的臨床表現(xiàn)也分別與IgG型、IgM型、IgA型的抗β2-GPⅠ抗體陽性相關(guān)。

高滴度抗磷脂抗體具有較高的診斷血栓的敏感性，而低滴度抗磷脂抗體對于病態(tài)妊娠來說，部分專家研究報道同樣都能自然生產(chǎn)[10]，然而，另一部分卻能引起妊娠并發(fā)癥[12]。

2.3APS分類標準之外的抗體檢查 已有的研究表明檢測抗磷脂抗體有另外的兩個“非分類”的實驗檢測項目，其抗原為與磷脂結(jié)合的β2-GPⅠ和凝血酶原(prothrombin，PT)蛋白[9]，然而其他的自身抗原也有研究和討論的必要。

2.3.1抗凝血酶原抗體 人PT被公認為是一種經(jīng)典的抗原，在鈣離子存在的情況下它既可以包被在激活的聚乙烯實驗板上，也可以結(jié)合到固化的陰離子磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)上。近年來，部分抗PT抗體被證實僅針對β2-GPⅠ起反應[13]。

體外研究提示aPT通過干擾液態(tài)的凝固物與激活內(nèi)皮細胞的相互作用而發(fā)揮血栓形成效應[14]。然而，動物模型的研究證據(jù)不充分，主要是因為人源的aPT抗體和動物的PT缺乏交叉反應性[14]。

由于表位的多樣性以及檢測方法的差異性導致了研究結(jié)果的差異，從而得出抗磷脂抗體的檢出率和臨床意義的不同。靶向aPT的檢出率也依賴于研究人群的選擇：當僅考慮有LA的患者時，aPTs和抗PS/PT 復合物(aPS/PT antibodies，aPS/PTs)的陽性率分別增加到85%和88%[14]。同樣的，在原發(fā)性和繼發(fā)性的APS中抗磷脂抗體的臨床意義的研究結(jié)論仍然有差異。只有部分研究顯示，對于動脈或靜脈血栓形成aPTs是一個獨立的危險因素。另一方面，大部分的研究者認為aPS/PTs的臨床意義與抗磷脂抗體的靜脈血栓密切相關(guān)，不止一個研究發(fā)現(xiàn)aPS/PTs比aPTs對于動靜脈血栓形成來說是一個更強的危險因素[15]，但系統(tǒng)回顧沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。aPTs和病態(tài)妊娠的關(guān)系仍有爭議。由于研究數(shù)據(jù)有限，不足以將PT抗體作為APS常規(guī)的檢測項目。

2.3.2抗β2-GPⅠ新的結(jié)構(gòu)域的抗體 β2-GPⅠ是相對分子質(zhì)量為70 000的血漿糖蛋白，具有良好的免疫原性。最近認為抗結(jié)構(gòu)域Ⅰ的反應性和血管事件之間存在密切的關(guān)系[16]。

2002年首次描述β2-GPⅠ的結(jié)構(gòu)域Ⅰ的反應性，通過采用了新的預處理抗原和包被技術(shù)，展示出了其特性[17]。具體來講，β2-GPⅠ包被在親水基團而不是疏水基團的微孔板表面結(jié)合后產(chǎn)生構(gòu)象變化，導致結(jié)構(gòu)域Ⅰ展示到表面，使得它更容易與自身抗體結(jié)合。在大多數(shù)的APS患者體內(nèi)，能夠被檢測到，并與LA和血栓(主要是靜脈)事件密切相關(guān)[18]。

近來研究顯示多種抗體檢驗結(jié)果陽性患者(特別是IgG型的LA、aCL和抗β2-GPⅠ抗體)發(fā)生臨床并發(fā)癥的風險更高[16]。在伴有血栓事件甚至伴有產(chǎn)科疾病的原發(fā)性APS患者中，IgG型抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域Ⅰ的抗體是最常見的抗體，而針對結(jié)構(gòu)域Ⅳ或Ⅴ的抗體檢出率則較低[19]。它也是抗磷脂抗體陽性的無癥狀攜帶者常見的表達譜。

通過在動物模型上致病性的研究得出的結(jié)論支持抗結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體是直接針對β2-GPⅠ的優(yōu)勢免疫表位，具有致病作用[20]。有誘導先天性小鼠的凝血和胎兒流產(chǎn)的作用[21]。β2-GPⅠ的結(jié)構(gòu)域Ⅰ通常是隱藏的，當其與陰離子的磷脂單層相互作用或與內(nèi)毒素相結(jié)合后被打開，就刺激免疫系統(tǒng)并能輕易的誘導特異性抗體的產(chǎn)生[22]。

2.3.3抗磷脂酰乙醇胺抗體磷脂酰乙醇胺是具有兩性離子的磷脂，主要位于細胞膜的內(nèi)層，各類抗磷脂酰乙醇胺抗體結(jié)合高分子量激肽原后，導致磷脂酰乙醇胺激肽原抗體三分子復合物形成，增強凝血酶誘導的血小板聚集，磷脂酰乙醇胺通過激活Ⅹ因子和PT促進血栓形成，在狼瘡抗凝現(xiàn)象中，抗磷脂酰乙醇胺抗體可能起了作用[23]。在介導血管和產(chǎn)科事件中磷脂酰乙醇胺抗體的體內(nèi)致病研究仍然沒有獲得明確的結(jié)論。特別明顯的是，經(jīng)歷過反復習慣性流產(chǎn)的婦女中，抗磷脂酰乙醇胺抗體檢出率高達23%～31.7%[24]。因為這類研究所采用的樣本量小，酶聯(lián)免疫吸附測定標準化缺陷，因此，抗磷脂酰乙醇胺抗體項目的檢驗目前還沒有被推薦[24]。

2.3.4心磷脂以外的其他負電荷磷脂抗體 小樣本的APS人群中的研究得出，靶向負電荷磷脂的抗體具有診斷和預測作用。存在于大多數(shù)細胞的內(nèi)外膜上的PS磷脂酰肌醇和磷脂酸，這3種負電荷磷脂是最具有特征性的抗原。β2-GPⅠ作為一種正電荷分子，能夠有效結(jié)合負電荷磷脂。但交叉反應中存在很多與β2-GPⅠ起反應的多克隆抗體家族[25]。綜合分析，與標準檢測相比，這類抗體的檢驗還不能提高APS診斷的準確性，因此在國際指南中沒有被推薦[1]。

最近市場上出現(xiàn)了一種新的酶聯(lián)免疫吸附測定檢測試劑盒，其抗體是針對磷脂酰絲氨酸，磷脂酸和β2-GPⅠ組成的復合物。這種商業(yè)性的免疫檢測方法克服了aCL低特異性的問題，因為aCL常常存在于下列感染性疾病患者中，如慢性丙型肝炎，麻風病，梅毒和細小病毒B19等。該檢測方法對APS來說具有較高陽性率和陰性預測值[26]。在158例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者研究中，多變量分析顯示，該檢測方法與血栓事件尤其動脈的血栓相關(guān)[27]。

2.3.5抗波形蛋白抗體 蛋白質(zhì)組學分析表明，在血清陰性APS患者中，血清中的內(nèi)皮細胞膜蛋白中的波形蛋白是一種很強自身抗原[28]。波形蛋白作為一種廣泛存在的骨架蛋白的連接的中間細絲蛋白，能在體外結(jié)合心磷脂，然而，該類抗體也能在抗磷脂抗體陰性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡中和類風濕關(guān)節(jié)炎患者中檢測到，而在臨床癥狀疑似的APS患者中沒有檢測出，這降低了該類抗體作為診斷標志物的特異性[28]。

2.3.6膜聯(lián)蛋白A5試驗和抗膜聯(lián)蛋白A5及A2抗體 膜聯(lián)蛋白是一種廣泛存在的鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白。膜聯(lián)蛋白A5是一種主要存在于滋養(yǎng)細胞和血管內(nèi)皮細胞的有效的抗凝蛋白。通過與負電荷磷脂結(jié)合，膜聯(lián)蛋白A5經(jīng)歷寡聚化后形成抗凝血酶的保護屏障?？功?-GPⅠ依賴的抗磷脂抗體通過干擾膜聯(lián)蛋白A5與內(nèi)皮的有效性的結(jié)合，促進了血栓形成。

膜聯(lián)蛋白A2，作為一種血纖維蛋白溶解酶產(chǎn)生和細胞表面纖維蛋白溶解活性的輔因子，是介導β2-GPⅠ和內(nèi)皮細胞結(jié)合的受體。針對膜聯(lián)蛋白A2的抗體證實，通過激活內(nèi)皮細胞發(fā)揮了促進血栓形成的活性，并且在體外誘導組織因子表達，阻止組織型纖溶酶原激活物誘導的纖溶酶原激活，但該生物標記的特異性低[29]。

2.3.7自身抗體以外的其他致病因素 抗磷脂抗體的持續(xù)存在，無法解釋APS的全貌。如某些情況下，抗磷脂抗體譜與血管性的血栓現(xiàn)象有關(guān)，而不與產(chǎn)科現(xiàn)象有關(guān)，在另外一些情況下，則相反[1,3]。在動物模型實驗中，同樣特異性和滴度的自身抗體卻與不同的臨床現(xiàn)象相關(guān)聯(lián)，這說明還有其他因素參與了APS的發(fā)病[9]。

據(jù)報道,部分IgG型的β2-GPⅠ依賴性抗磷脂抗體能夠以不同的方式影響單核細胞和滋養(yǎng)母細胞的信號通路[30]。這主要取決于該抗體來源于血栓患者還是反復流產(chǎn)的孕婦，如，從血栓性的APS患者來源的該抗體在單核細胞中具有促血栓和誘導炎癥作用，而從產(chǎn)科事件來源的抗體，在滋養(yǎng)母細胞中卻能抑制其生長[30]。

另外，高滴度的抗磷脂抗體也能夠在無癥狀陽性攜帶者體內(nèi)檢測到，但這些患者無任何臨床血栓事件。這提示，在這些患者體內(nèi)不能發(fā)生第二次打擊，或者它們的抗體具有不同的抗原特異性。如β2-GPⅠ的IgG型抗體的表位特異性被發(fā)現(xiàn)主要是針對抗結(jié)構(gòu)域Ⅳ、Ⅴ區(qū)域，而不是抗結(jié)構(gòu)域Ⅰ區(qū)域[17]。

3結(jié)語

APS的臨床概念比過去認為的更為復雜多樣性，使其更像一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。建議增加一些實驗室抗體檢測來提高診斷和預測能力，但有應用前景的僅僅是抗aPS/PTs抗體和抗β2-GPⅠ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體?？沽字贵w在誘導臨床病理現(xiàn)象中發(fā)揮主要致病作用；炎性刺激是啟動血栓事件的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而β2-GPⅠ所針對的主要抗原的組織分布、以及它的轉(zhuǎn)錄后修飾、抗原表位的細微差別都影響了臨床事件的發(fā)生以及類型。

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Clinical Manifestations of Antiphospholipid Syndrome and Research Progress in the Antibodies

LIHui1,CHENXing-guo2，JIANGZhen1,PANWen-you1.

(1.DepartmentofRheumatology,HuaianNo.1HospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huaian223300,China； 2.DepartmentofRheumato-logy,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract：The clinical manifestations of antiphospholipid syndrome(APS) are complex and diverse,mainly including a history of venous or arterial thrombosis and/or habitual abortion,but more and more attention is being paid to other related clinical manifestations for diagnosis.In addition to the existing three experimental diagnostic markers,anti-prothrombin antibodies,anti-β2-GPI new domain antibodies,antibodies against phosphatidylethanolamine,anionic phospholipids other than cardiolipin and vimentin,annexins have certain sensitivity and specificity.The anti-β2-GPI domain I antibody and anti-prothrombin antibody may be the new markers for the clinical diagnosis in future.

Key words：Antiphospholipid syndrome; Thrombosis; Antibody; β2-glycoprotein I; Prothrombin

收稿日期：2015-06-24修回日期：2015-07-29編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.037

中圖分類號：R593.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4325-04