田文，高敬華，李永生，張菁華，李際君，劉春玲（河北省滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北滄州061000）

纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的意義

田文，高敬華，李永生，張菁華，李際君，劉春玲
（河北省滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北滄州061000）

摘要：目的探討術(shù)前纖維蛋白原（Fg）和C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度與臨床特點(diǎn)和腫瘤完整切除的相關(guān)性。方法回顧性分析2009年9月-2012年1月接受手術(shù)切除的110例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，并分析血漿Fg、CRP濃度與腫瘤最大直徑、pTNM分期、完全手術(shù)切除的相關(guān)性。結(jié)果血漿Fg、血清CRP濃度（Rs= 0.221、0.231，P=0.000）與腫瘤最大直徑呈正相關(guān)。鱗癌的Fg濃度[（5.63±1.74）g/L]高于腺癌[（3.83±1.38）g/L] （P=0.000），其CRP也有這種趨勢(shì)（P=0.022）。病理T分期、Fg濃度與CRP濃度呈正相關(guān)（P=0.000），而與N分期無(wú)相關(guān)。在Fg>4 g/L或CRP>10 mg/L的38例患者中，8例（21.05%）未完全手術(shù)切除，而Fg≤4 g/L且CRP≤10 mg/L的72例患者中，僅6例（8.33%）未完全手術(shù)切除（P=0.065）。結(jié)論Fg、CRP濃度和T分期相關(guān)，與N分期無(wú)相關(guān)。處于手術(shù)指征邊緣的患者有較高的手術(shù)切除率，如果患者的Fg和CRP值正常，則可嘗試手術(shù)切除。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；纖維蛋白原；C反應(yīng)蛋白；手術(shù)

Plasma fibrinogen and serum C-reactive protein are associated with non-small cell lung cancer

Wen TIAN, Jing-hua GAO, Yong-sheng LI, Jing-hua ZHANG, Ji-jun LI, Chun-ling LIU
(Department of Medical Oncology, Cangzhou Central Hospital, Cangzhou, Hebei 061000, P.R. China)

Abstract:【Objective】To assess preoperative plasma fibrinogen (Fg) and serum C-reactive protein (CRP) concentrations, to determine their association with tumor characteristics and to ascertain the role in patient selection for curative resection in non-small cell lung cancer (NSCLC).【Methods】This retrospective study enrolled 110 patients with chemotherapy-naive advanced NSCLC. Data of the 110 NSCLC cases under operational excision from Sept. 2009 to Jan. 2012 were reviewed. The correlations of plasma fibrinogen and serum CRP with tumor size, pTNM stage and possibility of complete resection in the patients were analyzed.【Results】Plasma fibrinogen concentration (Rs = 0.221，P= 0.000) and serum CRP concentration (Rs = 0.231，P = 0.000) were positively correlated with maximum tumor size. A higher Fg concentration was associated with squamous cell carcinoma versus adenocarcinoma [(5.63±1.74) g/L versus (3.83±1.38) g/L, P= 0.000], with a trend towards a similar association for CRP (P= 0.022). Pathological T stage and mean plasma fibrinogen concentration were positively associated with serum CRP concentration (P= 0.000), but N stage was not associated with either parameter. A combination of these parameters showed that when either fibrinogen > 4 g/L or CRP > 10 mg/L was present, 21.05% (8/38) of the patients had incomplete resections while only 8.33% (6/72) when both fibrinogen ≤4 g/L and CRP≤10 mg/L (P= 0.065).【Conclusion】Plasma fibrinogen and CRP concentrations are associated with T stage rather than N stage. In a patient with borderline surgery indicator who, nonetheless, has favorable plasma fibrinogen and serum CRP concentrations, attempted resection of NSCLC may be justified, since in this group of patients a high resection rate has been shown to be possible.

Key word: non-small cell lung cancer; serum fibrinogen; serum c-reactive protein; operation

一個(gè)多世紀(jì)前人們就發(fā)現(xiàn)血液的高凝狀態(tài)與惡性腫瘤存在密切關(guān)系，但近幾年的報(bào)道才提出高凝狀態(tài)可以預(yù)測(cè)一些腫瘤的預(yù)后，如肺癌[1-5]。此外，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)也被發(fā)現(xiàn)是影響結(jié)直腸癌[6]、食管癌[7]預(yù)后的指標(biāo)。

肺癌總體5年生存率為10%～16%[8]，手術(shù)切除為治愈腫瘤一種方法。除心肺功能外，主要依據(jù)TNM分期來(lái)選擇合適的手術(shù)患者。目前，術(shù)前實(shí)際判斷分期的主要方法仍是影像學(xué)檢查，但其與病理分期的相關(guān)性較差[9]。雖然正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-X線計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）使肺癌診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高，但僅改善需縱隔鏡確定的N分期，并未明顯改善T分期[10]。最近研究顯示，通過(guò)開(kāi)胸探查明確分期后，可切除性肺癌僅占9%[11]，而基于臨床TNM分期很難確定不能切除的患者。

準(zhǔn)確的術(shù)前分期關(guān)系到治療方案的確立和預(yù)后，術(shù)后準(zhǔn)確的病理分期與預(yù)后相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)旨在探討術(shù)前纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）濃度與病理分期、腫瘤最大直徑、腫瘤完整切除的相關(guān)性，以便在分期的基礎(chǔ)上選擇更加個(gè)體化的治療。

1　資料與方法

1.1臨床資料與試劑設(shè)備

選取2009年9月-2012年1月在河北省滄州市中心醫(yī)院行單一肺部切除術(shù)和區(qū)域肺切除術(shù)的患者110例。男性81例，女性29例；平均年齡67.96歲。記錄患者術(shù)前血漿Fg和血清CRP濃度，比較其手術(shù)分期和完全切除的可能性。術(shù)前或分期前抽血送檢。取4 ml血液樣本，添加3.2%檸檬酸鈉，用Clauss法測(cè)定Fg水平，正常值為2～4 g/L。血清CRP用速率散射免疫比濁法檢測(cè)，采用美國(guó)貝克曼IMMAGE全自動(dòng)分析儀及配套試劑，CRP>10 mg/L為陽(yáng)性。

1.2方法

外科醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)貫穿整個(gè)研究中。對(duì)非手術(shù)患者進(jìn)行分期，即胸片、支氣管鏡檢查和胸上腹CT，根據(jù)影像學(xué)檢查來(lái)確定T和N分期。除5例患者行PET-CT檢查外，所有患者行常規(guī)檢查。按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手術(shù)分期。CT掃描顯示，淋巴結(jié)最短徑>1 cm，或臨床分期為cT3并伴有胸壁疼痛的患者不行縱隔鏡檢查；開(kāi)胸手術(shù)適用于cT4或侵犯5和6站淋巴結(jié)的患者；采用胸腔鏡檢查鑒別良、惡性胸腔積液，術(shù)中至少對(duì)N1和N2站的淋巴結(jié)進(jìn)行采樣。本研究符合滄州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的臨床研究項(xiàng)目要求。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組間比較用U檢驗(yàn)，T分期比較用方差分析和K-W秩和檢驗(yàn)，腫瘤最大直徑與血漿Fg、血清CRP的相關(guān)性用Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，血漿Fg、血清CRP濃度與腫瘤最大直徑、病理類型的相關(guān)性用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

33例（30.00%）患者通過(guò)手術(shù)進(jìn)行分期（縱隔鏡檢查28例，胸腔鏡3例，開(kāi)胸術(shù)2例）。94例（85.45%）手術(shù)完全切除，鏡下切緣陰性；其他16例患者中11例（10.00%）鏡下支氣管陽(yáng)性，5例（4.55%）肉眼殘留病灶，4例（3.64%）行開(kāi)胸探查。

2.1手術(shù)方式

90.14%患者接受手術(shù)治療，其中單側(cè)肺葉切除術(shù)55例（50.00%），雙側(cè)肺葉切除術(shù)7例（6.36%），全肺切除術(shù)10例（9.09%），肺段切除術(shù)8例（7.27%），支氣管袖式肺葉切除術(shù)6例（5.45%），葉切除術(shù)聯(lián)合胸壁切除術(shù)13例（11.82%），楔形切除術(shù)聯(lián)合胸壁切除術(shù)2例（1.82%），楔形切除術(shù)5例（4.55%），開(kāi)胸探查術(shù)4例（3.64%）。

2.2T分期

對(duì)110例患者分別進(jìn)行臨床和病理T分期。臨床T1、T2、T3和T4分期分別為24（21.82%）、57 （51.82%）、22（20.00%）和7例（6.36%）；病理T1、T2、T3和T4分期分別為20（18.18%）、58（52.73%）、22 （20.00%）和10例（9.09%）。

2.3N分期

對(duì)110例患者分別進(jìn)行臨床和病理N分期。臨床N0、N1和N2分期分別為101（91.82%）、5（4.55%）和4例（3.64%），無(wú)Nx分期患者；病理N0、N1、N2和Nx分期分別為55（50.00%）、22（20.00%）、24（21.82%）和9例（8.18%）。

2.4病理分型

110例患者中鱗癌79例（71.82%），腺癌25例（22.73%），未分化癌3例（2.73%），大細(xì)胞癌3例（2.73%）。

2.5纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白濃度與腫瘤最大直徑、病理分型、T、N分期的相關(guān)性

血漿Fg和血清CRP濃度與腫瘤最大直徑呈正相關(guān)（Rs=0.221和0.231，P =0.000）（見(jiàn)圖1、2）。鱗癌的Fg濃度[（5.63±1.74）g/L]高于腺癌[（3.83± 1.38）g/L]（P=0.000），CRP也有這種趨勢(shì)（P=0.022）。多變量回歸分析顯示，調(diào)整最大腫瘤直徑后，鱗癌血漿Fg濃度高于腺癌（P=0.000）。病理T分期與Fg濃度呈正相關(guān)（P =0.000），F(xiàn)g濃度分別為pT1期（3.83±1.61）g/L，pT2期（4.50±1.74）g/L，pT3期（5.02±1.27）g/L，pT4期（6.49±2.11）g/L；CRP濃度分別為pT1期（26.15±28.39）mg/L，pT2期（39.13± 30.54）mg/L，pT3期（49.65±50.58）mg/L，pT4期（33.37±35.75）mg/L，而N分期與腫瘤最大直徑無(wú)相關(guān)性。

2.6不同纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白濃度患者的手術(shù)切除率比較

33例患者中，有8例（24.24%）Fg>4 g/L且未能完全手術(shù)切除，而77例患者中，僅有9例（11.68%）Fg≤4 g/L且未能完全手術(shù)切除（P=0.312）。27例患者中，有7例（25.92%）CRP>10 mg/L且未能完全手術(shù)切除，而83例患者中，僅有9例（10.84%）CRP≤ 10 mg/L且未能完全手術(shù)切除（P=0.080）。Fg>4 g/L 或CRP>10 mg/L的38例患者中，8例（21.05%）未能完全手術(shù)切除。而Fg≤4 g/L和CRP≤10 mg/L的72例患者中，僅6例（8.33%）未能完全手術(shù)切除（P= 0.065）。

圖1　Fg和腫瘤最大直徑的相關(guān)性

圖2　CRP和腫瘤最大直徑的相關(guān)性

3　討論

本研究表明升高的Fg、CRP與腫瘤最大直徑、病理T分期、鱗癌相關(guān)。Fg和CRP升高在手術(shù)不能完全切除的患者中更常見(jiàn)。因此，更加明確惡性腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌，可以依據(jù)患者凝血狀態(tài)和炎癥反應(yīng)來(lái)選擇適宜手術(shù)。對(duì)Fg和CRP水平正常的患者應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)，可能有更高的手術(shù)切除率。

人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞表達(dá)許多纖溶因子、促凝血因子，而這些因子在正常細(xì)胞組織中是不產(chǎn)生的[12]。腫瘤細(xì)胞也常常產(chǎn)生可溶性止血?jiǎng)┗蛟卩徑募?xì)胞基質(zhì)引起其受體的表達(dá)，而纖維蛋白和Fg經(jīng)常出現(xiàn)在實(shí)體腫瘤周圍，因此其可作為一種細(xì)胞外蛋白基質(zhì)[13]。Fg被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞上的多種黏合素或非黏合素受體，通過(guò)特定的受體可能控制細(xì)胞的增值、轉(zhuǎn)移、凋亡和炎癥介質(zhì)的表達(dá)。Fg還可促進(jìn)血管生成從而促進(jìn)腫瘤基質(zhì)的形成[14]。

此外，凝血系統(tǒng)被激活可能是血液中腫瘤細(xì)胞潛在轉(zhuǎn)移的一個(gè)決定性因素[15]。血小板、Fg、腫瘤細(xì)胞的聚集可能引起內(nèi)皮細(xì)胞黏附和激發(fā)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。纖維蛋白可以增加體內(nèi)外血小板-腫瘤細(xì)胞的黏附性[16]。黏附血小板的腫瘤細(xì)胞能逃避細(xì)胞免疫監(jiān)視和血流造成的破壞性切應(yīng)力，更容易黏附在血管壁上。小鼠模型表明Fg水平降低不能阻止腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[17]。說(shuō)明Fg在黏附和延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞生存時(shí)間方面起作用，與腫瘤基質(zhì)形成或腫瘤生長(zhǎng)無(wú)關(guān)，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

凝血物質(zhì)水平是影響肺癌預(yù)后的重要因素之一[18-19]。武翠玲[20]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前Fg水平較低者復(fù)發(fā)率低；手術(shù)前Fg水平較高者術(shù)后復(fù)發(fā)率高；再次復(fù)發(fā)后，F(xiàn)g水平值更高，提示血漿Fg水平越高，預(yù)后越差。龔晶等[5]對(duì)236例晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Fg水平升高的患者預(yù)后更差。PAVEY等[21]研究166例行手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者后，發(fā)現(xiàn)Fg和D-二聚體升高的患者生存期更短，且與T分期及M分期顯著相關(guān)。最近研究表明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，F(xiàn)g水平可作為獨(dú)立預(yù)后因素[5]。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)常見(jiàn)于結(jié)直腸癌[22]和食管癌[23]，有研究表明晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，CRP水平可作為獨(dú)立預(yù)后因素[24]。但Fg濃度、炎癥因子如CRP與腫瘤最大直徑、病理分期的相關(guān)性尚在研究中。手術(shù)分期pT3的患者中，F(xiàn)g和CRP水平明顯升高可能預(yù)測(cè)部分患者存在pT4。雖然這些參數(shù)還不能預(yù)測(cè)手術(shù)的可切除性，但可以在分期的基礎(chǔ)上更好地選擇適于手術(shù)的患者。因?yàn)樘幱谑中g(shù)指征邊緣的患者有較高的手術(shù)切除率，如果患者的Fg和CRP值正常，則可嘗試手術(shù)切除。筆者將進(jìn)一步研究術(shù)前因素是否為影響完全手術(shù)切除患者生存的獨(dú)立因素。

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（童穎丹編輯）

·臨床報(bào)道·

收稿日期：2014-11-28

文章編號(hào)：1005-8982（2015）23-0099-04

中圖分類號(hào)：R734.2；

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B