黃相麗，姚云峰(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250013)

青蒿素抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃相麗，姚云峰
(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250013)

摘要:青蒿素及其衍生物是從中國傳統(tǒng)中藥黃花蒿中提取出的一類中藥制劑，具有抗腫瘤作用。其抗腫瘤作用機(jī)制主要有細(xì)胞毒性、阻滯或延緩腫瘤細(xì)胞的生長周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抵抗血管生成、抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等，對乳腺癌、白血病、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤均有抑制作用，在抗腫瘤方面有著良好的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞:青蒿素;腫瘤;細(xì)胞凋亡;細(xì)胞毒性;侵襲;轉(zhuǎn)移

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的活性成分，主要有雙氫青蒿素( DHA)、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物，以往常用于治療瘧疾發(fā)熱，效果較好［1，2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長，且毒副作用小，在抗腫瘤方面有著良好的應(yīng)用前景［3］。多項實驗證實，青蒿素及其衍生物對乳腺癌、白血病、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤均有抑制作用，且呈劑量和時間效應(yīng)關(guān)系?，F(xiàn)對其抗腫瘤作用機(jī)制的研究作一綜述。

1　細(xì)胞毒性作用

腫瘤細(xì)胞具有較高的鐵攝取能力，細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平明顯高于正常細(xì)胞;腫瘤細(xì)胞中的鐵可能誘導(dǎo)青蒿素產(chǎn)生過氧化基團(tuán)，而正常細(xì)胞由于鐵攝取能力正常則不受影響，這可能是青蒿素具有抗腫瘤特異性的原因［4］。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素衍生物可與運鐵蛋白受體結(jié)合，進(jìn)一步通過運鐵蛋白受體的胞吞作用及內(nèi)在化作用降低運鐵蛋白受體在質(zhì)膜的濃度，阻礙鐵的攝取，最終殺傷腫瘤細(xì)胞［5］。Singh等［6］研究發(fā)現(xiàn)，DHA可選擇性抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，而對正常乳腺細(xì)胞無影響;且單用轉(zhuǎn)鐵蛋白對乳腺癌細(xì)胞無明顯影響，單用DHA者可輕度抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，轉(zhuǎn)鐵蛋白聯(lián)合DHA可明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。

2　阻滯或延緩腫瘤細(xì)胞的生長周期

研究認(rèn)為，青蒿素及其衍生物可通過阻滯或延緩腫瘤細(xì)胞的生長周期發(fā)揮抗腫瘤作用。Zhang等［7］發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過上調(diào)p53的表達(dá)水平，繼而上調(diào)p21、p27表達(dá)水平，阻滯細(xì)胞周期，最終抑制胃癌細(xì)胞生長，且呈劑量依賴關(guān)系。Tran等［8］發(fā)現(xiàn)，青蒿素通過抑制核因子-κB( NF-κB)與周期蛋白依賴性激酶4( CDK-4)相互作用，下調(diào)CDK-4表達(dá)，使子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞周期阻滯于G1期，抑制細(xì)胞的生長。青蒿素及其類似物青蒿琥酯還可通過增加NO生成，增加周期素B1( Cyclin B1)的表達(dá)，使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期［9］。DHA也可誘導(dǎo)胰腺癌、胃癌、食管癌細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期［10］，誘導(dǎo)在卵巢癌、骨肉瘤、肝癌細(xì)胞周期阻滯于G2/M期［11］。這些研究表明，DHA在不同的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不同的細(xì)胞周期阻滯現(xiàn)象。

3　誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

線粒體途徑是細(xì)胞凋亡的重要途徑，DHA抗腫瘤作用與活性氧簇( ROS)的產(chǎn)生密切相關(guān)。DHA可使腫瘤細(xì)胞ROS升高，導(dǎo)致線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化、膜的通透性改變，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換小孔開放，線粒體膜電位下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子( AIF)等釋放入胞液，激活Caspase-8、Caspase-9，最終激活Caspase-3從而引起細(xì)胞凋亡。Wang等［12］發(fā)現(xiàn)，DHA可通過ROS途徑誘導(dǎo)高鐵負(fù)荷的人白血病細(xì)胞發(fā)生自我吞噬、抑制其生長，其機(jī)制包括下調(diào)運鐵蛋白受體、通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。此外，DHA還可上調(diào)促凋亡蛋白Bax、下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平，導(dǎo)致Bax/Bcl-2比例上調(diào)，進(jìn)一步引起細(xì)胞色素C的釋放和線粒體膜電位下降誘導(dǎo)凋亡［13～16］。另有研究發(fā)現(xiàn)，DHA誘導(dǎo)凋亡可能與p38-MAPK、NF-κB、血管形成相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α、MEK/ERK、Apo2L/TRAIL及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等多種信號傳導(dǎo)蛋白相關(guān)［17～20］。

4　抗血管生成作用

研究發(fā)現(xiàn)，DHA可下調(diào)肺癌細(xì)胞中HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子( VEGF)的表達(dá)水平，降低腫瘤微血管密度［21］。DHA可下調(diào)慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞中VEGF的表達(dá)水平，影響腫瘤新生血管

生成［22］。

5　抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲過程涉及一系列分子和信號傳導(dǎo)途徑，前者包括層粘連蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制因子( MMPs/TIMPs)、整合素等，后者包括FAK途徑。FAK是一種介導(dǎo)聚焦黏附作用的酪氨酸激酶，其磷酸化和去磷酸化在惡性腫瘤的遷移和黏附過程中具有重要作用，對FAK信號傳導(dǎo)途徑的干擾會抑制細(xì)胞的擴(kuò)展和遷移。研究顯示，DHA可顯著抑制HO-8910PM高轉(zhuǎn)細(xì)胞株p-FAK的表達(dá)水平，但對總FAK水平無影響。提示DHA可能通過FAK途徑，抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移［23］。青蒿素可通過下調(diào)MMP-2的表達(dá)水平，誘導(dǎo)組織抑制因子-2表達(dá)，抑制肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移;青蒿素可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞CD42的活性，增強(qiáng)E-鈣黏蛋白活性，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移［24］。Buommino等［25］研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可抑制黑色素瘤細(xì)胞的生長，并通過下調(diào)整合素αv/β3的表達(dá)，下調(diào)MMP-2的生成來抑制黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，青蒿素及其衍生物可通過細(xì)胞毒性作用，阻滯或延緩腫瘤細(xì)胞的生長周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抵抗血管生成，抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)抗腫瘤作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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收稿日期:( 2015-03-18)

文章編號:1002-266X( 2015) 30-0097-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R736.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.043