杜江，張林(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽(yáng)110001)

58例肺曲霉菌病患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析

杜江，張林(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽(yáng)110001)

摘要：目的探討肺曲霉菌病的臨床特點(diǎn)，為肺曲霉菌病的診斷及治療提供借鑒。方法 對(duì)58例肺曲霉菌病患者的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)檢查、治療經(jīng)過(guò)及預(yù)后影響因素進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 出現(xiàn)咯血癥狀48例(82.7%)，有肺結(jié)核病史45例(77.6%)。CT圖像出現(xiàn)較典型的新月征37例(63.8%)，出現(xiàn)隨體位移動(dòng)的球形影8例(13.8%)。藥物治療可控制咯血癥狀，但對(duì)大咯血及霉菌球效果不明顯。因大咯血行急診介入動(dòng)脈栓塞止血治療28例，其中12例出現(xiàn)再咯血而轉(zhuǎn)手術(shù)治療。行手術(shù)治療47例，無(wú)術(shù)中及術(shù)后30 d內(nèi)死亡患者，術(shù)后未出現(xiàn)再咯血。隨訪1～130個(gè)月，無(wú)因本病復(fù)發(fā)而死亡者。未行手術(shù)治療者11例，其中隨訪期間死亡7例。高齡(>50歲)、大咯血及未手術(shù)為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。 結(jié)論 手術(shù)是肺曲霉菌病較好的治療方法，高齡、大咯血及未行手術(shù)治療者預(yù)后較差。

關(guān)鍵詞：肺曲霉菌病；肺結(jié)核；咯血；外科手術(shù)

肺曲霉菌病是由曲霉菌感染引起的較少見(jiàn)的肺部感染性疾病。霉菌球一旦形成，抗真菌藥物就難以發(fā)揮作用，往往需要手術(shù)治療。我們回顧性分析了我院2002～2013年間診治的58例肺曲霉菌病患者的臨床特點(diǎn)、治療經(jīng)過(guò)，分析影響患者預(yù)后的因素，為肺曲霉菌病的治療提供借鑒。

1臨床資料

1.1基本資料本組肺曲霉菌病患者共58例，男37例、女21例，年齡20～71(42±13)歲，病程1周～27年。基礎(chǔ)疾病為肺結(jié)核45例(77.6%)，其他為非結(jié)核性支氣管擴(kuò)張、肺膿腫、肺囊腫，伴糖尿病7例。表現(xiàn)為咯血48例，其中大咯血(>300 mL)11例、反復(fù)中少量咯血37例；持續(xù)咳嗽22例；膿痰20例；氣促及呼吸困難10例；低熱7例；胸痛6例；體質(zhì)量減輕4例；無(wú)癥狀4例。行手術(shù)患者47例，術(shù)后病理證實(shí)診斷；保守治療11例，由臨床表現(xiàn)、典型影像特征、痰涂片真菌檢查、纖支鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺檢查綜合方法確診。

1.2影像學(xué)檢查胸部X線片和CT檢查病灶為圓形或橢圓形陰影，內(nèi)在球形致密影，外緣有新月形透光區(qū)或環(huán)(即含氣新月征)37例(64%)，其中部分病例空洞中的球形體隨體位變動(dòng)而移動(dòng)，此為本病的特征性影像表現(xiàn)。其他的影像學(xué)改變包括難以與肺癌區(qū)分的腫塊影、局限性炎性浸潤(rùn)影、支氣管擴(kuò)張、不規(guī)則厚壁空洞等，有時(shí)相伴出現(xiàn)。病變部位以雙肺上葉為多，右肺上葉28例，右肺下葉3例，右肺中葉1例，左肺上葉19例，左肺下葉5例，雙肺葉2例。復(fù)習(xí)40例反復(fù)咯血且病程較長(zhǎng)(超過(guò)1年)患者胸部CT結(jié)果，發(fā)現(xiàn)27例病灶有空洞化趨勢(shì)，且周?chē)谓M織纖維化加重或胸膜增厚明顯。將被正常肺組織包繞的單發(fā)薄壁空洞視為單純性霉菌球。將厚壁空洞、周?chē)谓M織存在嚴(yán)重病變、伴有胸膜廣泛粘連的病變視為復(fù)雜性霉菌球。

1.3治療方法及療效

1.3.1藥物治療所有患者均行藥物治療，療程1周～27年，應(yīng)用凝血酶類(lèi)藥物及垂體后葉素等止血藥物治療58例，應(yīng)用抗生素治療50例，應(yīng)用兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥物治療23例。真菌藥物治療均未能使霉菌球縮小，但伴有真菌性肺炎者周?chē)谓M織的炎癥反應(yīng)減輕。止血藥物均減少或控制了出血，減輕了患者持續(xù)咳嗽和咯血癥狀。但大咯血者癥狀無(wú)明顯改善。

1.3.2介入治療因大咯血行急診介入動(dòng)脈栓塞止血治療28例，栓塞血管以支氣管動(dòng)脈為主。介入治療后7例患者仍有少量咯血，2例有大咯血。19例介入治療患者治療后短期內(nèi)咯血得到控制，但最終仍出現(xiàn)再次咯血，其中12例轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。

1.3.3手術(shù)治療行手術(shù)治療47例，其中肺葉切除術(shù)28例、全肺切除術(shù)1例、肺段切除術(shù)6例、楔形切除術(shù)9例、復(fù)合切除術(shù)(肺葉+楔形切除)3例。術(shù)中見(jiàn)胸膜腔內(nèi)廣泛粘連者9例，病變周?chē)啬ぞo密粘連者27例。術(shù)中及術(shù)后失血量(700±570)mL。術(shù)中及術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)患者死亡，術(shù)后無(wú)患者出現(xiàn)再咯血。術(shù)后出現(xiàn)胸膜腔活動(dòng)性出血4例、持續(xù)漏氣6例、肺炎3例、膿胸1例、支氣管胸膜瘺2例，并發(fā)癥發(fā)生率為34.1%(16/47)。2例胸膜腔活動(dòng)性出血患者行二次開(kāi)胸手術(shù)。隨訪1～130個(gè)月，發(fā)生心源性死亡1例、呼吸衰竭死亡2例，無(wú)因本病復(fù)發(fā)而死亡者。因心肺功能難以耐受手術(shù)、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重累及肺葉、伴有免疫性腎病需激素維持治療、不同意手術(shù)、術(shù)前因咯血死亡而未行手術(shù)治療者11例，其中隨訪期間死亡7例，死亡原因?yàn)榇罂┭?例、呼吸衰竭2例、心臟病1例，死亡率為63.6%。

1.4預(yù)后影響因素計(jì)算5、10年生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)，單因素分析示高齡(>50歲)、大量咯血、未行手術(shù)治療及復(fù)雜型肺曲霉菌病感染為預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見(jiàn)表1。COX模型多因素風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果表明高齡(>50歲)、大咯血及未手術(shù)均為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(r分別為1.15、4.96、5.01，95%CI分別為1.05～1.23、3.35～6.18、3.97～6.88，P均<0.05)。

2討論

肺霉菌球是曲霉菌感染的最常見(jiàn)形式，表現(xiàn)為肺部球形霉菌體。肺曲霉菌病很少是原發(fā)病，通常是一些慢性空腔性疾病的并發(fā)癥，如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、支氣管囊腫、肺大皰等。肺結(jié)核是最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病。本組中77.6%的患者繼發(fā)于結(jié)核，可能與我國(guó)結(jié)核發(fā)病率較高有關(guān)。

肺曲霉菌病最常見(jiàn)的癥狀是咯血，部分患者會(huì)突然無(wú)征兆地出現(xiàn)咯血甚至致命性大咯血?？┭膩?lái)源血管通常是支氣管動(dòng)脈，多數(shù)情況下咯血可以自行停止。關(guān)于咯血的機(jī)制不明確，可能為曲菌球在空洞內(nèi)活動(dòng)摩擦血管網(wǎng)壁，導(dǎo)致血管出血，或曲霉菌內(nèi)毒素和溶蛋白酶引起組織壞死溶解，使組織中的血管被侵蝕。其中肺結(jié)核空洞內(nèi)曲霉菌球發(fā)生致命咯血的危險(xiǎn)性最大[1]?？拷乇诘姆沃苓叢≡钊绻M(jìn)一步發(fā)展，侵蝕到胸壁，可以造成肋間動(dòng)脈的出血，這種出血不能自行停止，多為致命性大咯血[2]。即使是以前未發(fā)生過(guò)咯血，病變較小的肺曲霉菌病病灶也可能導(dǎo)致致命性大咯血，大咯血的死亡率為2%～50%。病灶大小、病程、基礎(chǔ)疾病類(lèi)型等均不能用于預(yù)測(cè)大咯血的發(fā)生[3]。Kim等[4]研究發(fā)現(xiàn)20%的無(wú)癥狀者可突發(fā)大咯血，咯血而未手術(shù)者的死亡率為40%。本組中82.7%的患者存在咯血，多為反復(fù)間斷咯血。

新月征是肺曲霉菌病最常見(jiàn)的影像學(xué)改變。但該征象并非霉菌球所獨(dú)有，念珠菌病、肺癌壞死空洞、肺膿腫和諾卡氏菌病均可出現(xiàn)新月征，因此需進(jìn)一步鑒別[5]。本組64%的患者存在含氣新月征。肺內(nèi)出現(xiàn)空洞性病變并伴隨體位變動(dòng)而移動(dòng)，是霉菌球所特有的影像學(xué)改變，但并不常見(jiàn)[5～7]。本組中8例出現(xiàn)此征象。兩側(cè)肺上葉是本病的好發(fā)部位，與最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病空洞型肺結(jié)核好發(fā)部位一致。本病的診斷依賴于微生物學(xué)檢查及病理學(xué)檢查，痰涂片真菌菌絲培養(yǎng)、活檢或血清學(xué)檢查是確診的主要方法。

目前對(duì)肺曲霉菌病治療方案的選擇存在很多爭(zhēng)議，焦點(diǎn)在于針對(duì)無(wú)癥狀或輕微癥狀的肺曲霉菌病患者是否可行預(yù)防性外科手術(shù)治療。目前，對(duì)于輕微癥狀或偶發(fā)癥狀的患者仍主張采用內(nèi)科保守治療方案。保守治療方案包括抗真菌治療、止血治療及對(duì)原發(fā)病的治療。

部分患者抗真菌治療后可出現(xiàn)病灶的吸收和縮小，但治愈的比例較低。使用兩性霉素B霉菌球內(nèi)注射也可取得較好療效[8,9]，但尚需大樣本支持。一般認(rèn)為抗真菌藥物較難進(jìn)入霉菌球所在的腔隙內(nèi)發(fā)揮作用。本組23例患者經(jīng)抗真菌治療，雖可減輕肺部炎癥，但未能消除霉菌球。

止血治療的方法有藥物止血及介入支氣管動(dòng)脈栓塞。對(duì)于中少量咯血，藥物止血效果較好，多數(shù)患者得到緩解。而對(duì)于大咯血患者，藥物止血的效果尚不明顯，采用支氣管動(dòng)脈栓塞的止血效果迅速而確切。但行支氣管動(dòng)脈栓塞介入治療后患者易出現(xiàn)咯血的復(fù)發(fā)。本組中48%的患者曾行1次或多次支氣管動(dòng)脈栓塞治療，短期內(nèi)絕大多數(shù)患者咯血得到控制，但最終幾乎所有患者都因出現(xiàn)再咯血而轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。因此，我們認(rèn)為可以把介入治療作為短期控制咯血的有效手段，或者作為術(shù)前準(zhǔn)備的一個(gè)步驟，而不能當(dāng)做治療肺曲霉菌病的最終方案。

本研究中，11例保守治療患者最終7例死亡，死亡率達(dá)到了63.6%，提示保守治療療效不佳，死亡率較高。此外，也考慮到由于本組患者均為胸外科住院病例，對(duì)內(nèi)科及介入科的資料收集不足，客觀上存在低估保守治療療效的因素，因此尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)保守治療的效果。

手術(shù)仍是治療肺曲霉菌病的主要方法[10～13]。目前較明確的手術(shù)指征包括：①有癥狀的肺曲霉菌病，病情穩(wěn)定允許手術(shù)者；②診斷不明確，不除外癌或其他手術(shù)可治疾病者；③切除術(shù)有助于治療患者的基礎(chǔ)疾病。對(duì)于滿足以上條件以及無(wú)癥狀的肺曲霉菌病患者，我們均積極主張手術(shù)治療。手術(shù)方式以肺葉切除為主。單純型肺曲霉菌病可采用肺段或肺楔形切除術(shù)，但應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，特別是伴有感染性基礎(chǔ)疾病者較易發(fā)生支氣管胸膜瘺或肺漏氣，本組患者有持續(xù)漏氣6例?；A(chǔ)疾病嚴(yán)重者胸膜腔內(nèi)廣泛緊密粘連，加大了手術(shù)難度，使得術(shù)中出血量偏高，術(shù)后活動(dòng)性出血需二次開(kāi)胸的病例亦較多。本組術(shù)后出現(xiàn)活動(dòng)性出血4例，其中2例行二次開(kāi)胸手術(shù)止血。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)止血，盡量避免胸膜外操作，電凝止血必要時(shí)使用氬氣刀止血。對(duì)于部分復(fù)雜病例，如肺功能較差、病變范圍廣泛、粘連嚴(yán)重、難以行肺葉切除者可采用空洞切開(kāi)，去除曲霉菌球，行肌瓣填充或加局部胸廓成型術(shù)，術(shù)中應(yīng)縫合肺破裂處，有效行胸腔沖洗，特別是肋膈角和心膈角等易于隱藏病原體處，采用膈神經(jīng)捻搓減少胸腔容積。

本病術(shù)后有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，并發(fā)癥的發(fā)生取決于術(shù)前肺內(nèi)基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度。早期研究中術(shù)后死亡率達(dá)到了43%，并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)60%[14,15]。因此外科手術(shù)被嚴(yán)格限制于有致命性咯血的患者。由于外科技術(shù)水平和設(shè)備材料的改善，目前手術(shù)死亡率在多數(shù)研究中都降低至10%以下，并發(fā)癥發(fā)生率為18%～38%。在本組手術(shù)患者中，手術(shù)死亡率為0，而手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為34.1%，術(shù)后未有復(fù)發(fā)者。

本組COX預(yù)后分析研究顯示高齡(>50歲)、大咯血及未手術(shù)均為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高齡、大咯血及未手術(shù)患者與低齡、不咯血或少量咯血及積極手術(shù)患者比較5年及10年生存率有明顯差異，因此我們認(rèn)為目前的手術(shù)死亡率已經(jīng)很低，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率雖然較高，但預(yù)后多數(shù)較好，相較于支氣管動(dòng)脈栓塞和藥物治療，手術(shù)治療的效果明確，治療徹底，不易復(fù)發(fā)，消除了突發(fā)大咯血死亡的隱患，只要條件允許均應(yīng)手術(shù)治療。

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(收稿日期：2014-06-02)

中圖分類(lèi)號(hào)：R655.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2015)10-0045-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.016