黃冠又，曹楚南，甘鴻川(貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院，貴陽(yáng)550081)

·綜述·

中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤診斷及治療研究進(jìn)展

黃冠又，曹楚南，甘鴻川(貴陽(yáng)市第二人民醫(yī)院，貴陽(yáng)550081)

摘要：中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤是一種較少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，關(guān)于其生物學(xué)特性尚不十分清楚，治療仍存在較大爭(zhēng)議。手術(shù)全切腫瘤仍是治療中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤的理想方法，但因其惡性程度及術(shù)后復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后通常較差。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像學(xué)、腫瘤病理學(xué)及顯微外科手術(shù)的發(fā)展，中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤的診斷和治療取得較大進(jìn)步。本文就該腫瘤的臨床表現(xiàn)、病理診斷和治療等作一綜述。

關(guān)鍵詞：中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤；臨床特點(diǎn)；病理學(xué)；鑒別診斷

松果體實(shí)質(zhì)腫瘤是松果體細(xì)胞來(lái)源的實(shí)質(zhì)性細(xì)胞腫瘤，約占松果體區(qū)腫瘤的14%～27%[1]。根據(jù)2007年第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類[2]，可將松果體實(shí)質(zhì)腫瘤分為四類：WHOⅠ級(jí)的松果體細(xì)胞瘤(PC)、WHOⅡ/Ⅲ級(jí)的中分化松果體實(shí)質(zhì)腫瘤(PPTID)、WHOⅡ/Ⅲ級(jí)的松果體區(qū)乳頭狀腫瘤(PTPR)及WHOⅣ級(jí)的松果體母細(xì)胞瘤(PB)。PPTID是一種少見(jiàn)的松果體實(shí)質(zhì)腫瘤，具體發(fā)病原因不清，診斷較為困難，治療方法也有較大爭(zhēng)議。現(xiàn)就該病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、組織病理學(xué)特點(diǎn)、鑒別診斷及治療等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1臨床表現(xiàn)

PPTID在任何年齡均可發(fā)病，無(wú)明顯性別差異，生長(zhǎng)速度和生物學(xué)行為不一，成人是發(fā)病高峰期，高發(fā)年齡為38歲左右。瘤體多呈膨脹性生長(zhǎng)，邊界不清，因占位效應(yīng)引起顱內(nèi)壓增高，患者表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、視力減退、視物重影、記憶力下降等癥狀，部分患者還可出現(xiàn)上視不能、步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)及腦干功能障礙等。當(dāng)腫瘤壓迫周圍中腦導(dǎo)水管，導(dǎo)致腦室受壓后可引起不同程度的梗阻性腦積水[3]。PPTID可合并松果體卒中，表現(xiàn)為顱高壓三聯(lián)征以及上丘腦綜合征(即Parinaud綜合征)。

2影像學(xué)表現(xiàn)

PPTID的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性。腫瘤大多邊界不清，呈分葉狀，可廣泛侵及鄰近組織結(jié)構(gòu)。CT檢查顯示腫瘤可為等密度或高密度，部分腫瘤可能存在鈣化[4,5]。當(dāng)腫瘤較大、侵犯中腦頂蓋或擠壓導(dǎo)水管時(shí)易出現(xiàn)梗阻性腦積水。部分腫瘤可伴有囊變、出血或壞死[5]。磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)顯示腫瘤信號(hào)不均勻，呈高低混雜信號(hào)，其平均最小表觀彌散系數(shù)(ADC)值介于PC與PB之間，可為鑒別松果體實(shí)質(zhì)腫瘤提供診斷依據(jù)[6]。PPTID內(nèi)血管流空現(xiàn)象較常見(jiàn)，可能是被腫瘤包繞的鄰近血管或腫瘤自身的滋養(yǎng)血管[7]。對(duì)于腫瘤惡性度稍高的PPTID，磁共振波譜(MRS)可表現(xiàn)為膽堿(Cho)峰值增高，而N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰值降低[5]。

3組織病理學(xué)和遺傳學(xué)

PPTID的組織病理學(xué)顯示細(xì)胞分布呈彌漫性片狀或分葉狀排列，腫瘤細(xì)胞密度大小不一，密度中等或相對(duì)稀疏，核染色質(zhì)加深，核分裂活性呈中低水平，核形不規(guī)則，鏡下腫瘤組織可表現(xiàn)為PC和PB的特征，當(dāng)表現(xiàn)為PC特征時(shí)可見(jiàn)特征性的松果體細(xì)胞瘤菊形團(tuán)，核分裂不多，無(wú)腫瘤性壞死，當(dāng)病理表現(xiàn)為PB時(shí)，可見(jiàn)彌漫性、巢片狀分布，可見(jiàn)Hormer-Wright菊形團(tuán)、Flexner-Wintersteiner菊型團(tuán)，此時(shí)核分裂象較多，可見(jiàn)腫瘤性壞死[8]。免疫組織化學(xué)染色可顯示突觸素(SYN)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)和神經(jīng)絲蛋白陽(yáng)性[9]，有時(shí)嗜鉻素A或視網(wǎng)膜S抗原等可呈陽(yáng)性[10]。腫瘤的細(xì)胞擴(kuò)增指數(shù)KI67 LI可用于不同病理級(jí)別松果體區(qū)實(shí)質(zhì)腫瘤的分級(jí)，PPTID擴(kuò)增指數(shù)介于PB與PC之間。PPTID依據(jù)有絲分裂及NF蛋白表達(dá)情況可分為WHOⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)，當(dāng)有絲分裂數(shù)低于6個(gè)，NF蛋白呈低表達(dá)，細(xì)胞核大小不均且核仁清楚時(shí)，WHO分級(jí)為Ⅱ級(jí)，提示預(yù)后較好；當(dāng)有絲分裂數(shù)大于6個(gè)、存在細(xì)胞壞死時(shí)，WHO分級(jí)為Ⅲ級(jí)，患者預(yù)后較差[11]。

關(guān)于PPTID分子遺傳學(xué)研究較少，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PPTID中出現(xiàn)染色體12q、4q、5p和5q擴(kuò)增以及染色體22、9q和16q缺失，而在PC中未檢測(cè)出這些染色體的基因擴(kuò)增或缺失[12]。另有學(xué)者經(jīng)RT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)PPTID與PB均可出現(xiàn)PRAME、CD24、POU4F2及HOXD1基因的高表達(dá)，而在PC中以上基因均呈低表達(dá)，認(rèn)為這四種基因可作為PPTID病理分級(jí)的候選基因[13]。

4鑒別診斷

PPTID應(yīng)與松果體區(qū)其他腫瘤相鑒別，如生殖細(xì)胞瘤、PC、PB及PTPR等。①生殖細(xì)胞瘤：是松果體區(qū)最常見(jiàn)的腫瘤，一般多好發(fā)于男性兒童，CT平掃一般表現(xiàn)為均勻的等或稍高密度影，鈣化斑常被腫瘤包埋，MRI顯示T1WI上腫瘤呈等低信號(hào)，T2WI上呈等高信號(hào)，邊界一般清楚，呈圓形或分葉狀，顯著強(qiáng)化[14]。當(dāng)影像學(xué)不能鑒別這兩種疾病時(shí)，血液和腦脊液腫瘤標(biāo)記物陽(yáng)性對(duì)于生殖細(xì)胞瘤有較好的診斷價(jià)值，同時(shí)行診斷性放療或立體定向活檢可明確腫瘤性質(zhì)。②PC：由分化好的成熟松果體細(xì)胞構(gòu)成，WHO分類上PC在組織學(xué)上相當(dāng)于WHOⅠ級(jí)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，無(wú)異型性，可見(jiàn)松果體菊形團(tuán)，較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對(duì)較好[8]。CT平掃呈等或稍高密度，可見(jiàn)點(diǎn)狀鈣化。MRI掃描T1WI、T2WI一般呈等信號(hào)或T2WI高信號(hào)，增強(qiáng)掃描腫瘤明顯均勻強(qiáng)化[14]。在組織病理學(xué)表現(xiàn)上，腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，核仁不明顯，腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增指數(shù)稍低，一般低于7%，核分裂象少見(jiàn)，無(wú)腫瘤性壞死[10]。③PB：多發(fā)生于兒童，是一種高度惡化、原始胚胎性松果體實(shí)質(zhì)腫瘤，組織學(xué)分級(jí)為WHOⅣ級(jí)。CT掃描往往呈大的分葉狀，邊界不清，密度均勻，增強(qiáng)后可強(qiáng)化，鈣化少見(jiàn)；MRI掃描T1WI上呈低或等信號(hào)，T2WI呈不均勻稍高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，與PPTID類似，部分腫瘤可見(jiàn)壞死、囊變、出血等表現(xiàn)[7]。PB組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞核分裂象多見(jiàn)，細(xì)胞排列密集，類似于髓母細(xì)胞瘤結(jié)構(gòu)，核深染不見(jiàn)核仁，可見(jiàn)大片壞死，KI-67擴(kuò)增指數(shù)在8%以上[10]。④ PTPR：以成人多見(jiàn)，以頭痛為最常見(jiàn)癥狀，是一種發(fā)生于松果體區(qū)罕見(jiàn)的神經(jīng)上皮腫瘤，影像學(xué)上部分可有囊變，有明顯強(qiáng)化[8]。PTPR的病理特點(diǎn)是乳頭狀結(jié)構(gòu)的形成，組織學(xué)上可形成實(shí)性巢狀排列，核分裂象在0～10/HPF，可有壞死出現(xiàn)。免疫組化染色一般有角蛋白及人微管相關(guān)蛋白2(MAP-2)陽(yáng)性[15]。

5治療方法

PPTID的手術(shù)治療方法主要有手術(shù)切除、放療及化療，其中手術(shù)切除腫瘤是較為理想的方法[9]。PPTID因其位于松果體區(qū)，位置深在，周圍毗鄰重要結(jié)構(gòu)，如丘腦、中腦、腦室壁等，手術(shù)難度風(fēng)險(xiǎn)較大，有時(shí)為了保留患者的神經(jīng)功能及生存質(zhì)量，腫瘤不能做到全切，術(shù)后輔以放、化療，可獲得較好預(yù)后[16]。松果體區(qū)腫瘤常用手術(shù)入路包括：幕下小腦上入路、枕部經(jīng)小腦幕入路(Poppen)、經(jīng)胼胝體后方入路、幕上下聯(lián)合入路、經(jīng)側(cè)腦室三角部入路等[17]。于洮等[4]傾向于Poppen入路切除松果體實(shí)質(zhì)腫瘤，認(rèn)為Poppen入路能充分利用自然間隙，對(duì)腦組織損傷較輕，可減少對(duì)周圍結(jié)構(gòu)的損傷，患者術(shù)后恢復(fù)快，提出術(shù)中的精細(xì)操作及重要結(jié)構(gòu)的保護(hù)尤其重要，可避免術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。PPTID常伴有梗阻性腦積水，神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)不僅可有效緩解腦積水產(chǎn)生的顱內(nèi)高壓，也可獲得腫瘤的組織學(xué)診斷，目前也成為治療松果體區(qū)腫瘤的方法[18]。放療對(duì)于中高度惡性松果體實(shí)質(zhì)腫瘤的療效較好，Lee等[19]報(bào)道惡性松果體實(shí)質(zhì)腫瘤放療后預(yù)后明顯好于未放療者。對(duì)于PC和部分PPTID患者，全腦脊髓放療聯(lián)合化療可一定程度延緩腫瘤細(xì)胞播散轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)患者的生存期。關(guān)于PPTID的化療治療相關(guān)報(bào)道較少，有報(bào)道1例PPTID患者腫瘤壓迫中腦和丘腦，大部分切除腫瘤后，術(shù)后行分割放療，4個(gè)月后復(fù)查示殘余腫瘤長(zhǎng)入下丘腦和三腦室，經(jīng)甲基芐肼+洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿(PCV)的化療方案治療，共6個(gè)療程，最后復(fù)查MRI見(jiàn)殘余腫瘤完全消失[20]。松果體實(shí)質(zhì)腫瘤的化療方案較多，但其治療效果并未有充分的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。近年來(lái)有學(xué)者對(duì)PPTID進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體Ⅲ型突變體(EGFRvⅢ)檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)有EGF受體基因擴(kuò)增表達(dá)，認(rèn)為EGFRvⅢ有可能成為今后松果體實(shí)質(zhì)腫瘤基因治療的靶點(diǎn)[21]。

6預(yù)后

研究表明WHOⅢ級(jí)的PPTID的惡性生物學(xué)行為明顯高于WHOⅡ級(jí)，Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)PPTID的5年生存率分別為74%和39%，而復(fù)發(fā)率則分別為26%和56%，直徑超過(guò)2.5 cm的高級(jí)別腫瘤預(yù)后較差，說(shuō)明PPTID仍有較高的復(fù)發(fā)率。

綜上所述，PPTID的診斷較困難，臨床表現(xiàn)主要以三腦室后結(jié)構(gòu)受壓及梗阻性腦積水癥狀多見(jiàn)，表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓癥狀。影像學(xué)上也缺乏特異性，與PB很難鑒別，雖不能明確診斷，但對(duì)于鑒別良性、惡性腫瘤仍有很大意義。PPTID的明確診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查。

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(收稿日期：2014-11-29)

通信作者：甘鴻川

中圖分類號(hào)：R736.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)10-0095-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.037