魏崴，張潔霞，藍(lán)玉宏，李勇生，鐘標(biāo)，黎佩建，白力(惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州5600;廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

吉非替尼治療后非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA水平變化及臨床意義

魏崴1，張潔霞2，藍(lán)玉宏1，李勇生1，鐘標(biāo)1，黎佩建1，白力1
(1惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州516001;2廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

摘要:目的觀察非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者經(jīng)吉非替尼治療后血清癌胚抗原(CEA)水平的變化，并探討其臨床意義。方法共納入40例NSCLC患者，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，給予吉非替尼聯(lián)合基礎(chǔ)放療進(jìn)行治療，若發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或不能耐受的毒性反應(yīng)則停止，治療后，患者按照RECIST 1.1(2009年頒布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))標(biāo)準(zhǔn)被分為控制組和非控制組，采集患者清晨外周血，利用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血清CEA。將治療前患者分為高CEA 組(CEA＞30 μg/L)和低CEA組(CEA≤30 μg/L)，兩組一直隨訪(fǎng)到2014年6月，記錄隨訪(fǎng)過(guò)程中的不良反應(yīng)及無(wú)疾病進(jìn)展生存率(PFS)。結(jié)果治療前控制組和非控制組之間CEA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，治療后兩組均下降，以控制組為著(P均＜0.01);高CEA組和低CEA組之間不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);高CEA組9、12個(gè)月的無(wú)疾病進(jìn)展生存期較低CEA組長(zhǎng)(P＜0.01)。結(jié)論吉非替尼治療后，NSCLC患者血清CEA水平下降;血清CEA水平可作為預(yù)測(cè)吉非替尼治療NSCLC的療效及患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記。

關(guān)鍵詞:肺腫瘤;吉非替尼;癌胚抗原

Changes in levels of serum CEA and its clinical significance in patients with non-small-cell lung cancer treated with gefitinib

WEI Wei1，ZHANG Jie-xia，LAN Yu-hong，LI Yong-sheng，ZHONG Biao，LI Pei-jian，BAI Li(1 Huizhoumunicipal Central Hospital，Huizhou 516001，China)

Abstract:Objective To observe the changes in levels of serum carcinoembryonic antigen(CEA)in patients before and after gefitinib treatment of non-small-cell lung cancer(NSCLC)and to investigate the clinical significance.Methods

Forty patients with NSCLC in clinical stage ofⅢ～Ⅳwere treated with gefitinib and radiotherapy，and we stopped if the tumor progression or toxicity reaction were found in patients.After treatment，all patients weredivided into the control group and non-control group according to RECIST1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors in 2009).The peripheral blood was collected in themorning todetect the serum CEA by electro-chemiluminescence immunoassay(ECLIA).Before treatment，the patients weredivided into the high CEA group(CEA＞30 μg/L)and low CEA group(CEA≤30 μg/L).Two groups were followed up todecember，2012.The adverse reactions and progression free survival(PFS)were recorded.Results There was nodifference in CEA levels before treatment between the control group and non-control group(P＞0.05)，but the levels of CEA in the control groupdecreasedmore after treatment than that of the non-control group(all P＜0.01).Nodifference was found in the adverse reaction between the high CEA group and the low CEA group(P＞0.05)，but the PFS at 9months and 12months was higher in the high CEA group than that in the low CEA group(P ＜0.01).Conclusion The serum CEA level isdecreased in NSCLC patients after treatment of gefitinib，which can become the biologicalmarker in predicting the efficacy and prognosis.

Key words:carcinoma，non-small-cell lung; gefitinib;carcinoembryonic antigen

肺癌是目前世界上惡性程度最高的腫瘤，雖然化療可以在一定程度上延長(zhǎng)生存期，但對(duì)于中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者療效較差［1］。近年研究表明，NSCLC的分子靶向治療是有效的，吉非替

尼作為分子靶向治療藥物之一，是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)［2，3］，對(duì)進(jìn)展期及復(fù)發(fā)性NSCLC具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用［4］。本文觀察了進(jìn)展期NSCLC患者經(jīng)吉非替尼治療前后血清CEA水平變化，并探討其臨床意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集2010年4月～2013年4月在惠州市中心人民醫(yī)院住院的40例NSCLC患者，男15例、女25例，年齡40～80(62.3±5.9)歲，均為腺癌。根據(jù)WHO及2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟確立的肺癌組織分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，ⅢA期3例、ⅢB期4例、Ⅳ期33例。排除包括接受過(guò)手術(shù)、放療和化療超過(guò)1周或者心電圖、血常規(guī)以及肝功能異常患者，納入的患者均進(jìn)行支氣管鏡活檢，常規(guī)頭部、胸部、腹部CT檢查及全身骨掃描，以了解腫瘤及其轉(zhuǎn)移情況。

1.2治療方法血清CEA水平測(cè)定及分組采用電化學(xué)發(fā)光免疫法。患者在治療前采集清晨血，利用腫瘤相關(guān)抗原定量測(cè)定試劑盒及德國(guó)羅氏公司的ELECYS2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清CEA水平。治療前，將患者按照血清CEA水平分為高CEA(CEA＞30 μg/L)組26例和低CEA(CEA≤30 μg/L)組14例。

1.3治療方法兩組均給予吉非替尼250mg/d及基礎(chǔ)放射治療，療程為2個(gè)月。若腫瘤發(fā)生進(jìn)展或者不能耐受則退出治療，每個(gè)月復(fù)查頭部及胸部CT以評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移瘤的范圍及大小，并隨訪(fǎng)至2014年6月。觀察兩組的不良反應(yīng)及無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)。

1.4療效評(píng)估及分組采用2009年頒布的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)頭部CT及核磁共振、胸部CT、全身骨掃描。治療療效分為完全緩解(CR):所有靶病灶消失，且未見(jiàn)新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物正常;部分緩解(PR):靶病灶所有最大直徑總和減少率不低于30%持續(xù)4周;穩(wěn)定(SD):靶病灶所有最大直徑總和減少率不及PR，但未達(dá)到PD;進(jìn)展(PD):靶病灶所有最大直徑總和增長(zhǎng)率不低于20%，或出現(xiàn)明顯新病灶。吉非替尼治療療效評(píng)價(jià)結(jié)局為CR、PR、SD的患者被分到控制組，PD患者為非控制組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。生存資料采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效40例患者在治療后未出現(xiàn)CR，出現(xiàn)PR者20例、SD者5例、PD者15例?？刂平M25例，非控制組15例，其年齡分別為(61.5±6.1)、(63±5.2)歲，男/女分別為10/14、5/11例，TNM分期ⅢA、ⅢB、Ⅳ期分別為2、1，2、1，21、13例，有吸煙史10、8例。控制組與非控制組各指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＜0.05)。

2.2控制與非控制組治療前后血清CEA水平比較

控制組治療前、后CEA分別為(47.25±1.90)、(22.66±1.64)μg/L，非控制組治療前后分別為(46.35±1.86)、(36.45±2.63)μg/L。治療前控制組和非控制組血清CEA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P﹥0.05)，治療后兩組血清CEA水平均下降，以控制組為著(P均＜0.01)。

2.3高、低CEA組不良反應(yīng)比較高CEA組瘙癢、皮疹、腹瀉、惡心、便秘、發(fā)熱分別為7(26.9%)、8(30.8%)、5(19.2%)、1(3.8%)、1(3.8%)、2例(7.7%)，低CEA組分別為6(42.9%)、5(35.7%)、4(28.6%)、1(7.1%)、1(7.1%)、2例(14.3%)。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05)。

2.4高、低CEA組PFS比較高CEA組3、6、9、12、＞12個(gè)月PFS分別為25(96.2%)、22(84.6%)、16(61.5%)、13(50.0%)、4例(15.4%)，低CEA組分別為12(85.7%)、9(64.3%)、4(28.6%)、2(14.3%)、1例(7.1%)。高CEA組9個(gè)月和12個(gè)月PFS較低CEA組長(zhǎng)(P均＜0.05)。

3　討論

已有研究表明，分子靶向藥物用于治療NSCLC是有效的［5］。EGFR是一個(gè)跨膜賴(lài)氨酸激酶受體，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管生成相關(guān)［6］。研究表明，EGFR是一個(gè)重要的ErbB受體，包括3個(gè)結(jié)構(gòu)，即GHRi、GHR以及跨膜區(qū)域;一旦與EGFR配體結(jié)合，EGFR會(huì)在細(xì)胞表面產(chǎn)生同源或異源二聚體，阻止肺癌的發(fā)生和發(fā)展［7］。研究表明，上皮來(lái)源腫瘤細(xì)胞表達(dá)的EGFR不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，而且對(duì)腫瘤的發(fā)展、血管形成以及轉(zhuǎn)移和蔓延有重要作用［8，9］。EGFR的過(guò)表達(dá)對(duì)于化療和放療非常敏感，可以引起遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后。研究表明，40%～80% EGFR過(guò)表達(dá)的NSCLC患者預(yù)后不良，但是其可被靶向抑制TKI活性的藥物而激活，因此阻止腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并增加化療敏感性［10］。

吉非替尼是目前第一批被美國(guó)食品藥物監(jiān)管局認(rèn)定的用于治療NSCLC的靶向藥物［11］，其主要機(jī)

制是通過(guò)與三磷酸腺苷結(jié)合并抑制EGFR下游信號(hào)分子的磷酸化從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。CEA是一種廣泛應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)記物，它由腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生并與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［12］。它也可由腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)產(chǎn)生，因此可用于早期診斷肺癌，用于評(píng)估治療療效及觀察疾病的進(jìn)展［13］。目前研究表明，血清CEA可作為預(yù)測(cè)EGFR-TKI治療進(jìn)展期NSCLC療效的指標(biāo)。有研究表明，治療前血清CEA水平越高，效果越好［14］，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。

本研究表明，進(jìn)展期NSCLC患者在治療后其血清CEA水平明顯降低。控制組患者的CEA水平較非控制組低，與以往的研究［15，16］一致，提示血清CEA可以預(yù)測(cè)吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC的治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，高CEA水平組9、12個(gè)月PFS較低CEA組長(zhǎng)，提示高CEA水平的患者經(jīng)吉非替尼治療后療效更好。兩組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上認(rèn)為，血清CEA水平可作為預(yù)測(cè)吉非替尼治療NSCLC患者的療效及其預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記。

參考文獻(xiàn):

［1］Acunzom，Romano G，Palmierid，et al.Cross-talk betweenmET and EGFR in non-small cell lung cancer involvesmiR-27a and Sprouty2［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2013，110(21): 8573-8578.

［2］Aldagel F.EGFRmutation testing in non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Infect Public Health，2012，5(Suppl 1): S31-S34.

［3］高燕，章明放.表皮生長(zhǎng)因子受體突變對(duì)肺癌吉非替尼耐藥的機(jī)制［J］.山東醫(yī)藥，2014，54(29): 101-103.

［4］Al Zobair AA，Al Obeidy BF，Yang L，et al.Concomitant overexpression of EGFR and CXCR4 is associated with worse prognosis in a newmolecular subtype of non-small cell lung cancer［J］.Oncol Rep，2013，29(4): 1524-1532.

［5］Chen G，Kronenberger P，Teugels E，et al.Effect of siRNAs targeting the EGFR T790Mmutation in a non-small cell lung cancer cell line resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors and combination with various agents［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，431(3): 623-629.

［6］Han Y，Wang XB，Xiao N，et al.mRNA expression and clinical significance of ERCC1，BRCA1，RRM1，TYMS and TUBB3 in postoperative patients with non-small cell lung cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(5): 2987-2990.

［7］Jeon WI，Ryu PD，Lee SY.Effects of voltage-gated K+channel blockers in gefitinib-resistant H460 non-small cell lung cancer cells ［J］.Anticancer Res，2012，32(12): 5279-5284.

［8］Karachaliou N，Costa C，Gimenez-Capitan A，et al.BRCA1，LMO4，and CtIPmRNA expression in erlotinib-treated non-smallcell lung cancer patients with EGFRmutations［J］.J Thorac Oncol，2013，8(3): 295-300.

［9］呂然，張曉慧，馮慶亮，等.吉非替尼聯(lián)合自體DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2015(18): 72-74.

［10］Lee E，Keam B，KimdW，et al.Erlotinib versus gefitinib for control of leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer ［J］.J Thorac Oncol，2013，8(8): 1069-1074.

［11］Lee KH，Lee KY，Jeon YJ，et al.Gefitinib in selected patients with pre-treated non-small-cell lung cancer: results from a phaseⅣ，multicenter，non-randomized study(SELINE)［J］.Tuberc Respirdis，2012，73(6): 303-311.

［12］Liang J，Qian Y，Xud，et al.Serum tumormarkers，hypoxia-inducible factor-1α HIF-1α and vascular endothelial growth factor，in patients with non-small cell lung cancer before and after intervention［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(6): 3851-3854.

［13］Morabito A，Costanzo R，Rachiglio AM，et al.Activity of gefitinib in a non-small-cell lung cancer patient with both activating and resistance EGFRmutations［J］.J Thorac Oncol，2013，8(7): e59-e60.

［14］Louis RA，Rajendranath R，Ganesan P，et al.First report of upfront treatment with Gefitinib in comparison with chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer patients from south India: A-nalysis of 120 patients［J］.Indian Jmed Paediatr Oncol，2012，33(3): 146-154.

［15］Lu YY，Huang XE，Xu L，et al.Potential predictors of sensitivity to pemetrexed as first-line chemotherapy for patients with advanced non-squamous NSCLCs［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(3): 2005-2008.

［16］Wu C，Li F，Jiao SC.Prognostic factors for survival of patients with extensive stage small cell lung cancer--a retrospective single institution analysis［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(10): 4959-4962.

收稿日期:( 2015-05-07)

作者簡(jiǎn)介:第一魏崴(1975-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail: weiweigdhz@163.com

基金項(xiàng)目:衛(wèi)生部重大科技專(zhuān)項(xiàng)基金項(xiàng)目(W2009BX012);廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011B031800288)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)37-0001-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.001