史 闊 審校 馬曉燕

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)(沈陽110032)

紅曲對(duì)腎病綜合征的治療進(jìn)展

史 闊 審校 馬曉燕△

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)(沈陽110032)

目的：探討紅曲在腎病綜合征治療方面的近況。方法：對(duì)近幾年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析。結(jié)果：紅曲能有效降低腎病綜合征患者的血脂，并減少蛋白尿和升高血漿白蛋白，且具有一定的安全性。結(jié)論：紅曲對(duì)腎病綜合征的治療效果顯著。

腎病綜合征(Nephrotic syndrome)是多種腎臟病理損害所致的嚴(yán)重蛋白尿及其引起的一組臨床表現(xiàn)，包括大量蛋白尿(尿蛋白大于3.5g/d)；低蛋白血癥(血漿白蛋白低于30g/L)；水腫；血脂升高[1]。腎病綜合征的患者常常伴隨有高脂血癥，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高血脂作為一個(gè)危險(xiǎn)因素，常常參與、介導(dǎo)和加重腎臟的損害，因?yàn)槠洳粌H可以使已經(jīng)病損的腎臟固有細(xì)胞受到刺激而增值，而且可以使細(xì)胞外基質(zhì)大量合成，從而使腎臟功能的惡化加速。因此，降血脂的治療在預(yù)防和延緩腎小球硬化以及腎功能衰竭等方面就具有重要的臨床意義。目前，他汀類藥物被廣泛地應(yīng)用于伴有高血脂的腎病綜合征的治療，因?yàn)槠洳粌H能夠使血脂降低，而且具有良好的保護(hù)腎臟的功能，且對(duì)腎臟的保護(hù)并不完全依賴于降脂作用[2]。

紅曲(Red Yeast Rice)是一種紫紅色的米曲，是在大米上接種紅曲霉屬菌種而生成的。李時(shí)珍《本草綱目》中記載:“紅曲，甘、溫、無毒，主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢下水谷。釀酒，破血行藥勢(shì)。治女人血?dú)馔醇爱a(chǎn)后惡血不盡，擂酒飲之，良?！鄙鲜兰o(jì)七十年代末，日本學(xué)者遠(yuǎn)藤章教授從紅曲霉的培養(yǎng)物中分離出了一種生理活性物質(zhì)，叫做Monacolin K，使得紅曲在全世界范圍內(nèi)得到廣泛關(guān)注。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，紅曲中含有洛伐他汀，即Monacolin K，主要用于降低血脂。近些年，我國學(xué)者也對(duì)紅曲及其相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行了許多研究，研發(fā)了諸多中藥復(fù)方制劑，應(yīng)用于腎病綜合征的治療?，F(xiàn)對(duì)近幾年紅曲在腎病綜合征的治療方面的近況及作用機(jī)制綜述如下。

1 治療高脂血癥 1.1 以紅曲為主的中成藥 姚穎等[3]以潘生丁、華法令和潑尼松治療20例伴有高脂血癥的腎病綜合征的患者，以此作為對(duì)照組，治療同樣的另外30例患者，在前法基礎(chǔ)上加服血脂康膠囊，以此作為治療組。于服藥前、服藥8周后分別檢測(cè)肝功能和血脂。結(jié)果顯示，治療組在治療8周后，與對(duì)照組相比，降脂療效顯著。曹宗新等[4]用抗凝藥物和糖皮質(zhì)激素治療25例患原發(fā)性腎病綜合征的患兒，以此作為對(duì)照組，治療同樣的另外30例患者，在前法基礎(chǔ)上加服血脂康膠囊，以此作為治療組。于服藥前、服藥4周后、服藥8周后分別檢測(cè)肝功能和血脂。結(jié)果顯示，與4周前相比，治療組的血脂水平顯著降低(P<0.01)；治療8周后，治療組肝功能和血脂基本都恢復(fù)到正常水平, 而對(duì)照組仍高于正常水平，兩組間比較有明顯差異，說明降脂療效顯著。這些臨床研究顯示，紅曲能有效降低血脂，聯(lián)合紅曲制劑治療高脂血癥的效果優(yōu)于單純應(yīng)用激素治療。

1.2 以紅曲為主的中藥復(fù)方 周小林等[5]用山楂、紅曲、荷葉、熟地、山藥、首烏、白術(shù)、茯苓、半夏、澤瀉、陳皮、丹參等藥物配伍組成水煎劑山楂紅曲荷葉湯，有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示，山楂紅曲荷葉湯有抑制大鼠血管平滑肌增殖的作用，對(duì)防治由高血脂而引起的動(dòng)脈粥樣化硬化有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。這與中醫(yī)學(xué)對(duì)高脂血癥的認(rèn)識(shí)及治療異曲同工。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高脂血癥的基本病機(jī)是由于脾失健運(yùn)而導(dǎo)致的痰濁內(nèi)生，因此治療此癥的基本原則為健脾化痰、活血化瘀。紅曲素有活血化瘀、健脾消食、除濕祛痰的功效，與其它中藥材合理配伍，從根本上改善高血脂患者的體質(zhì)，從而可起到降血脂的作用。

2 減少尿蛋白 姚穎等[3]的臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，在常規(guī)治療上給予口服血脂康膠囊8周后的治療組與對(duì)照組相比，24小時(shí)尿蛋白定量明顯減少，兩組間比較有顯著性差異。曹宗新等[4]的臨床實(shí)驗(yàn)研究顯示，在常規(guī)治療上加服血脂康膠囊的治療組與對(duì)照組相比，治療4周后，24小時(shí)尿蛋白定量明顯減少，兩組間比較有顯著性差異；治療8周后，治療組的24小時(shí)尿蛋白定量基本上恢復(fù)至正常水平, 療效要明顯優(yōu)于對(duì)照組。這些研究說明，聯(lián)合紅曲制劑減少蛋白尿的效果要優(yōu)于單純常規(guī)治療。

3 升高血漿白蛋白 高丹等[2]單獨(dú)用辛伐他汀片治療14例患腎病綜合征的患者，將其定為對(duì)照組，以辛伐他丁片加服脂必泰治療16例同樣的患者，將其定為聯(lián)合組。于治療前、治療4周后、治療8周后分別檢測(cè)兩組患者的血漿白蛋白水平。結(jié)果顯示，治療4周后，與治療前相比，兩組患者的血漿白均升高，治療8周后，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組的血漿白蛋白明顯升高。說明辛伐他丁片聯(lián)合脂必泰升高血漿白蛋白水平的效果要優(yōu)于單純應(yīng)用辛伐他丁片。

4 對(duì)腎臟的保護(hù)作用 研究顯示，Monacolin類化合物有較好地保護(hù)腎臟的功能。增生和蓄積的細(xì)胞外基質(zhì)可以引起腎小球的硬化，而細(xì)胞外基質(zhì)的增生和蓄積又是由系膜細(xì)胞的增生引起的。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，腎小球系膜細(xì)胞的增生和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌可以被Monacolin K有效地抑制。這些為紅曲及Monacolin類化合物在腎臟疾病的防治方面提供了有利的客觀依據(jù)[6]。Ye P等的研究結(jié)果顯示，長期服用血脂康膠囊能夠降低尿微球蛋白，改善腎臟功能，其主要是通過對(duì)循環(huán)免疫復(fù)合物、β2微球蛋白、免疫球蛋白G、血漿α1微球蛋白等的降低完成的[7]。

5 紅曲的功效及作用機(jī)制 腎病綜合征為西醫(yī)病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，祖國醫(yī)學(xué)多從“水腫”加以論治?！夺t(yī)門法律·水腫》中記載：“經(jīng)謂之二陽結(jié)謂之消，三陰結(jié)謂之水?！幷撸肿闾幤⒎味K也。胃為水谷之海，水病莫不本之于胃，經(jīng)乃以屬之脾肺者，何耶？使足太陰脾足以轉(zhuǎn)輸水精于上，手太陰肺足以通調(diào)水道于下，海不揚(yáng)波矣。惟脾肺二臟之氣，結(jié)而不行，后乃胃中之水日蓄，浸灌表里，無所不到也。是則脾肺之權(quán)，可不伸耶？然其權(quán)尤重于腎，腎者，胃之關(guān)也，腎司開闔，腎氣從陽則開，陽太盛則關(guān)門大開，水直下而為消，腎氣從陰則闔，陰太盛則關(guān)門常闔，水不通為腫。經(jīng)又以腎本肺標(biāo)，相輸俱受為言，然則水病，以肺、脾、腎為三綱矣?！惫史?、脾、腎為水腫的主要病位，而腎是其中最關(guān)鍵的。腎的氣化功能失常，統(tǒng)攝無權(quán)，導(dǎo)致水谷精微不得封藏，外泄而出，從而形成蛋白尿；肺失通調(diào)，脾失轉(zhuǎn)輸，腎失開闔，三焦氣化不利，導(dǎo)致水液泛溢肌膚，從而形成水腫；脾腎陽氣虧虛，無力運(yùn)化，導(dǎo)致水谷精微無法正常輸布，化為痰濕膏脂，堆積于體內(nèi)，從而形成高血脂。痰飲水濕也可以使氣機(jī)阻滯，氣滯又會(huì)導(dǎo)致血瘀，血行不暢，瘀血內(nèi)停，以此形成痰瘀互結(jié)之證。高脂血癥與祖國醫(yī)學(xué)中的“膏”“脂”相類似，《靈樞·五癃津液別》中記載:“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股。”《靈樞·衛(wèi)氣失常論》中記載：“人有脂、有膏、有肉?！辈⑷朔譃椤爸恕?、“膏人”、“肉人”,認(rèn)為“膏者，多氣而皮縱緩，故能縱腹垂腴；肉者，身體容大；脂者，其身收小?！睆埦霸馈额惤?jīng)》中記載:“精液和合而為膏，以填補(bǔ)骨空之中，則為腦為髓，為精為血?！睆堉韭敗鹅`樞集注》中記載:“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏脂豐滿?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論》中記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”。因此，通過脾的運(yùn)化，肺的敷布，腎的蒸騰作用，“脂”“膏”上通于腦補(bǔ)益腦髓，以助元神；內(nèi)注于脈充盈血府，以養(yǎng)周身；外達(dá)于膚化為淖澤，以潤肢節(jié)。以脾主運(yùn)化，為后天之本，氣血生化之源。故膏脂的吸收、化生、轉(zhuǎn)運(yùn)與輸布，與脾的運(yùn)化功能有著不可分割的聯(lián)系。紅曲味甘性溫，可溫補(bǔ)脾腎,使脾復(fù)健運(yùn)，腎復(fù)固攝，水谷精微得以封藏，從而使尿蛋白減少。同時(shí)，紅曲又有健脾燥濕、消食活血之功效，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高脂血癥發(fā)生的基本病機(jī)是脾氣虛弱，氣滯痰瘀，紅曲可祛濕化痰，活血散瘀，使血脂降低。李時(shí)珍《本草綱目》曰：“人之水谷入于胃，受中焦?jié)駸嵫簦我缇珰?，日化為紅，散布臟腑經(jīng)絡(luò)，是為營血，此造化自然之微妙也。造紅曲者，以白米飯濕熱郁蒸變而為紅，即成真色，久亦不渝，此乃人窺造化之巧者也。故紅曲有脾胃營血之功，得同氣相求之理。”此觀點(diǎn)為紅曲在升高血漿白蛋白方面提供了理論依據(jù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，至今為止，紅曲菌發(fā)酵產(chǎn)物中已分離出包括Monacolin K，Monacolin M，Monacolin L，Monacolin J等在內(nèi)的11種化合物，其中Monacolin K活性最強(qiáng)。這類化合物的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA) 非常相似，作為控制人體合成膽固醇速度的關(guān)鍵酶，HMG-CoA 的還原酶可以被Monacolin類化合物有效地抑制，從而使內(nèi)源性膽固醇的合成有效的減少或被阻斷，以降低血脂[8]。另外，細(xì)胞表面的特異性低密度脂蛋白(LDL)受體的合成率與細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。Monacolin 類化合物可以有效地降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量，從而代償性地使細(xì)胞膜內(nèi)的LDL受體的數(shù)量增加、活性增強(qiáng)，以此降低LDL和TG(甘油三酯)的水平，表現(xiàn)出顯著地降低血清總膽固醇(TC)和降低血脂的作用。因此，天然紅曲中的Monacolin類化合物的發(fā)現(xiàn)，使紅曲成為了天然藥物中降血脂的首選藥物，在全世界范圍內(nèi)受到廣泛地關(guān)注與應(yīng)用。但是，在使蛋白尿減少、使血漿白蛋白升高方面，目前紅曲的作用機(jī)理研究較少，有待進(jìn)一步探索。

6 紅曲的安全性 近年來，中外學(xué)者對(duì)紅曲的研究越來越深入，因?yàn)榧t曲在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。上世紀(jì)九十年代中期，法國的Blanc教授第一次研究證實(shí)了紅曲中含有桔青霉素(citrinin)，這是一種真菌霉素，對(duì)人和牲畜都有一定的危害性。對(duì)大白鼠和小白鼠進(jìn)行桔青霉素的皮下注射，67mg/kg和35mg/kg分別為其LD50值，屬于中等偏劇毒性。腎臟是桔青霉素作用于機(jī)體的主要靶器官，其可以引起腎臟變肥大、尿量增多、腎小管擴(kuò)張和上皮細(xì)胞變性壞死等癥狀。有研究顯示，如果以200mg/(kg·d-1)的用量在豬的飼料中加入桔青霉素,豬會(huì)在1～2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腎臟類疾病。此外，桔青霉素還可以引起如嘔吐、腹瀉、致畸、致癌和誘發(fā)基因突變等不良反應(yīng)。目前，我國紅曲色素的提取工藝多采用有機(jī)溶劑提取，而桔青霉素與紅曲色素均可以溶于有機(jī)溶劑，因此我國目前市場(chǎng)上流通的絕大部分紅曲色素都混有不同程度的桔青霉素。在2000年的東方紅曲國際研討會(huì)上，一份來自日本的報(bào)告顯示，采用日本厚生省標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定3個(gè)中國紅曲色素樣品，其中均有不同程度的桔青霉素的超標(biāo)，這為我國紅曲色素及功能性紅曲的廣泛應(yīng)用和對(duì)外出口敲響了警鐘?，F(xiàn)在，世界許多國家已將桔青霉素作為食品污染的嚴(yán)格控制指標(biāo)。德國、日本等國家甚至明確地提出了若從中國進(jìn)口紅曲，必須要有安全生產(chǎn)菌種和不含桔青霉素的證明。但是并非所有的紅曲都會(huì)產(chǎn)生桔青霉素，而且桔青霉素的產(chǎn)生與否不僅與發(fā)酵菌種關(guān)系密切，而且與生產(chǎn)方法息息相關(guān)，所以在紅曲的生產(chǎn)過程中，菌種的篩選與工藝的優(yōu)化是決定紅曲質(zhì)量的關(guān)鍵性因素。江南大學(xué)的教育部工業(yè)生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過研究，培育并篩選出了1株高產(chǎn)開環(huán)式的Monacolin K的紅曲霉菌，由于該紅曲霉菌在固態(tài)以及液態(tài)發(fā)酵紅曲產(chǎn)品中均未能檢測(cè)出桔青霉素，在以谷氨酸和葡萄糖為主的培養(yǎng)液、蔗糖培養(yǎng)基及酵母提取物中也均未能檢測(cè)出桔青霉素，因此，該菌株可以初步被證實(shí)不能合成桔青霉素[9]。這些研究表明，只要嚴(yán)格控制紅曲的生產(chǎn)過程，避免出現(xiàn)影響紅曲質(zhì)量的不利因素，紅曲的應(yīng)用就具有一定的安全性。目前，在生產(chǎn)紅曲的所有方法中，固態(tài)發(fā)酵法是使用最廣泛的方法，與液態(tài)發(fā)酵法相比，運(yùn)用固態(tài)發(fā)酵法生產(chǎn)紅曲具有投資少、產(chǎn)量大、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富等諸多優(yōu)點(diǎn)。因此，我們相信，通過現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)使發(fā)酵工藝不斷地優(yōu)化和改善，今后有望生產(chǎn)出大量的富含活性成分Monacolin K 且不含桔霉素的功能性紅曲。同時(shí)，紅曲與其它藥物合用時(shí)也會(huì)產(chǎn)生相互作用。藥物的相互作用是指由于合并用藥、飲食因素或社會(huì)習(xí)慣等引起的藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的改變。實(shí)驗(yàn)研究顯示，使用紅曲及其相關(guān)產(chǎn)品時(shí)不要服用能與洛伐他汀發(fā)生相互反應(yīng)的其它藥物。另外，對(duì)用水浸泡過的不含級(jí)性組份的紅曲和未處理過的包含極性組份的紅曲進(jìn)行藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅曲中含有極性組分時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響大于去除極性組分的紅曲，因此在使用紅曲產(chǎn)品時(shí)要注意是否去除了極性組分；另一結(jié)果是紅曲與藥物戊脈安會(huì)發(fā)生相互作用，因此應(yīng)避免共同使用。國外相關(guān)研究顯示，紅曲與阿奇霉素也能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致橫紋肌溶解，因此也不可共同使用。研究顯示，紅曲中的紅曲色素是一種良好的食用色素，它性能穩(wěn)定，耐熱性強(qiáng)，加熱到100℃～200℃依然穩(wěn)定，同時(shí)它對(duì)紫外線也相當(dāng)穩(wěn)定，不易褪色，只有在太陽光的直射下，色度才稍有降低，另外，紅曲色素幾乎不受氧化劑、還原劑的影響。實(shí)驗(yàn)研究顯示，食用紅曲色素安全無毒。急性毒性實(shí)驗(yàn)中,小鼠口服的最大劑量為18g/kg，未引起死亡。而腹腔注射紅曲色素LD50在4g/kg 以上，在慢性毒性實(shí)驗(yàn)中，將紅曲發(fā)酵液稀釋10倍，喂食大白鼠2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照群10只中有3只死亡,而喂食紅曲的組中卻沒有發(fā)現(xiàn)1例死亡,因此證實(shí)其有延長動(dòng)物壽命的作用。同時(shí)安全性毒性實(shí)驗(yàn)、慢性毒性實(shí)驗(yàn)以及致突變性試驗(yàn)均顯示其毒性，且無致突變作用。因此,紅曲色素是值得大力推廣的食用天然色素。

7 結(jié) 論 紅曲對(duì)腎病綜合征有著很好的臨床療效，以其具有降低血脂、減少蛋白尿、升高血漿白蛋白的作用且安全性良好而被越來越多地應(yīng)用于臨床。目前，紅曲的降血脂機(jī)理已經(jīng)比較明晰，但是減少尿蛋白、升高血漿白蛋白等方面機(jī)理的研究還有待進(jìn)一步的深入。尤其是紅曲與其它藥物的配伍以及安全性方面，更是需要更加深入的研究，才能為紅曲提高科技含量和安全保障，使紅曲得到更合理的應(yīng)用以及開發(fā)出更多的紅曲產(chǎn)品，從而能更好地為防治腎臟疾病服務(wù)。

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腎病綜合征/中醫(yī)藥療法 @紅曲

R322.6

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.12.061

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