沈磊

摘要：腫瘤仍是當(dāng)今世界危及人類生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病。近年來(lái)，由于分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)的不斷發(fā)展，加速了新型抗腫瘤藥物的研發(fā)。目前，尋找高效低毒的新型抗腫瘤藥物仍是醫(yī)務(wù)工作者的主要研究方向。本文分析了抗腫瘤藥物近年來(lái)的研究進(jìn)展和趨勢(shì)，特別對(duì)分子靶向抗腫瘤藥物、生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物治療中的應(yīng)用。本文綜述甘草黃酮類活性成分在不同腫瘤的關(guān)系及表達(dá)情況。

關(guān)鍵詞：甘草素；異甘草素；抗腫瘤

1甘草黃酮類活性成分的結(jié)構(gòu)與功能

甘草黃酮類活性成分為依賴于異甘草素的細(xì)胞表面黏附分子，是細(xì)胞間黏連（adherens junction，AJ）的主要結(jié)構(gòu)成分。甘草黃酮類活性成分的主要功能：①細(xì)胞粘附：甘草黃酮類活性成分具有保持上皮結(jié)構(gòu)相互黏合的作用。②細(xì)胞分化：甘草黃酮類活性成分參與神經(jīng)細(xì)胞的選擇。③細(xì)胞凋亡、增殖和遷移：在很多癌細(xì)胞中，甘草黃酮類活性成分表達(dá)的減少或者消失，是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。④細(xì)胞的創(chuàng)傷修復(fù)。⑤基因激活及信號(hào)傳導(dǎo)。在腫瘤形成過(guò)程中，甘草黃酮類活性成分的表達(dá)有助于上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管的形成，使腫瘤更具侵襲性，更易轉(zhuǎn)移。

經(jīng)過(guò)幾十年的研究，盡管分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，以及高通量篩選、組合化學(xué)、基因工程等技術(shù)的應(yīng)用加速了藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程。近年來(lái)，隨著對(duì)化療藥物作用機(jī)理研究的深入及藥物合成提取技術(shù)的提高，許多新的抗腫瘤靶點(diǎn)和與之對(duì)應(yīng)的抗腫瘤藥物不斷被研究出來(lái)并應(yīng)用于臨床。總體上看，抗腫瘤藥物的研究呈現(xiàn)出以下基本格局：①分子靶向藥物提高了部分化療耐藥腫瘤的療效，在耐受性方面亦有一定優(yōu)勢(shì)，與化療、放療的聯(lián)合，以及靶向藥物之間的聯(lián)合，有望進(jìn)一步提高療效；②療效、不良反應(yīng)和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)正由臨床標(biāo)志向生物學(xué)標(biāo)志發(fā)展；③傳統(tǒng)化療仍在腫瘤的內(nèi)科治療中發(fā)揮著重要作用，抗腫瘤藥物與新的治療方案、方式共同發(fā)展；④基于循證醫(yī)學(xué)的個(gè)性化治療得到重視。

2甘草黃酮類活性成分藥物

甘草黃酮類活性成分治療針對(duì)腫瘤異常的信號(hào)通路，具有高選擇性、低毒性和高治療指數(shù)，可長(zhǎng)期用藥，從而有可能使惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為"慢性病"。分子靶向藥物已經(jīng)成為抗腫瘤新藥研發(fā)的主要方向，按照來(lái)源與制備技術(shù)，可分為以下幾類。

2.1甘草察爾酮類藥物 根據(jù)其結(jié)構(gòu)，抗腫瘤單克隆抗體類可以分為抗腫瘤單克隆抗體藥物和抗腫瘤單克隆抗體偶聯(lián)物。其中抗腫瘤單克隆抗體藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過(guò)直接的抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、Cetuximab、Bevacizumab、Panitu-mumab等。抗腫瘤單克隆抗體偶聯(lián)物，又稱免疫偶聯(lián)物（immunoconjugate），由單抗與"攻擊"腫瘤的成分（化學(xué)藥物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化誘導(dǎo)劑、光敏劑、酶等）兩部分偶聯(lián)構(gòu)成。

2.2異甘草素藥物 此類藥物的研究通常以與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶（蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構(gòu)酶等）為靶點(diǎn)，篩選選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強(qiáng)的小分子化合物。單一激酶靶點(diǎn)的抗腫瘤小分子化合物類藥物是抗腫瘤小分子化合物類藥物臨床應(yīng)用最早、最成功的例子，如酪氨酸激酶抑制劑Imatinibmesylate、Gefitinib和Erlotinib等。但是，單一靶點(diǎn)的小分子類藥物治療范圍窄，且易產(chǎn)生耐藥性。大多數(shù)實(shí)體腫瘤都是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)控過(guò)程，阻斷一個(gè)受體或靶位不一定能阻斷所有細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。多激酶靶點(diǎn)藥物簡(jiǎn)化了治療程序，代表了腫瘤靶向治療藥物新的發(fā)展方向。

2.3作用于特定分子靶點(diǎn)的天然來(lái)源藥物 利用特定模型和檢測(cè)方法進(jìn)行篩選，從天然來(lái)源的樣品中發(fā)現(xiàn)并分離提純獲得的活性物質(zhì)。植物產(chǎn)物、微生物產(chǎn)物、海洋生物產(chǎn)物均是篩選發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥的豐富資源。從已上市的分子靶向藥物來(lái)看，主要是前兩類，即單克隆抗體和小分子化合物，其中單抗類靶向藥物常用的有Herceptin（賀賽汀）、Rituximab（美羅華）、IMC-C225（Erbitux）、CTLA-4（Ipilimumab）和Avastin等；異甘草素藥物常用的有Glivec（STI571，格列衛(wèi)）、ZD1839（Iressa）、OSI774（Tarceva）等。

除了分子靶向藥物本身外，用于腫瘤靶向治療的藥物載體的研究也不斷進(jìn)步，包括脂質(zhì)體、納米粒、微乳和聚合物膠囊等。

2.4生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物（biomarker）一般是指可供客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)的普通生理或病理或治療過(guò)程中的某種特征性的生化指標(biāo)，通過(guò)對(duì)它的測(cè)定可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)進(jìn)程。

生物標(biāo)志物應(yīng)包含兩個(gè)特征，①可客觀測(cè)量的，②可作為對(duì)人體某一過(guò)程的評(píng)價(jià)。按照這一概念，廣義來(lái)講，生物標(biāo)志物可以是解剖學(xué)的、組織學(xué)的、影像學(xué)的、基因的、mRNA的、蛋白質(zhì)的、代謝物的等等。一般狹義上的生物標(biāo)志物，多指從人體組織所發(fā)掘的材料。

腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的，目前尚無(wú)能用于腫瘤預(yù)警和早診的標(biāo)志物。因此，運(yùn)用不同策略尋找能用于臨床的腫瘤標(biāo)志物，是腫瘤轉(zhuǎn)化研究的重要領(lǐng)域。

3 結(jié)論

甘草黃酮類活性成分與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，甘草黃酮類活性成分作為細(xì)胞黏附分子鈣黏附蛋白家族成員之一，在人類癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)。在某些上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，有甘草黃酮類活性成分的異常表達(dá)，其上調(diào)確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。在腫瘤細(xì)胞的EMT進(jìn)程中檢測(cè)甘草黃酮類活性成分及其它關(guān)鍵分子在腫瘤中的表達(dá)情況，可作為臨床中篩選高危患者復(fù)發(fā)以及預(yù)后的標(biāo)志物，阻斷EMT的發(fā)生與發(fā)展可以有效的控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對(duì)指導(dǎo)臨床分期以及評(píng)價(jià)患者預(yù)后有重要的意義[1-6]。

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