趙曉茜++駱雷鳴

[摘要] 目的 探討合并急性下呼吸道感染的老年穩(wěn)定性冠心病患者循環(huán)血中的紅細胞分布寬度（RDW）預測近期心血管事件的價值。 方法 采用前瞻性隊列研究方法，連續(xù)入選2011年1月～2013年12月426例在解放軍總醫(yī)院住院的老年穩(wěn)定性冠心病患者，根據(jù)是否合并急性下呼吸道感染分為感染組和非感染組。隨訪感染后7 d（D7）、30 d（D30）、90 d（D90）的心血管事件和全因死亡的發(fā)病情況，分析近期心血管事件及全因死亡的相關(guān)危險因素。 結(jié)果 感染組的D7（10.9%比2.4%，P < 0.01）、D30（20.6%比6.5%，P < 0.01）和D90（31.9%比13.6%，P < 0.01）的心血管事件發(fā)生率均顯著高于非感染組；除D7（1.2%比0.0%，P > 0.05）外，D30（3.9%比0.6%，P < 0.05）、D90（13.2%比1.7%，P < 0.01）的全因死亡發(fā)生率也顯著高于非感染組。感染組RDW明顯高于非感染組[（13.8±1.6）比（13.4±1.0），P < 0.01]，RDW水平與感染相關(guān)（OR=1.318，95%CI：1.112～1.562，P < 0.01），且事件組的RDW水平也明顯高于非事件組[（14.1±2.0）比（13.5±1.1），P < 0.01]。多因素回歸分析顯示，RDW增加（OR=1.203，95%CI：1.020～1.420，P < 0.05）、急性下呼吸道感染（OR=4.433，95%CI：2.580～7.713，P < 0.01）、慢性腎臟病（OR=1.967，95%CI：1.105～3.502，P < 0.05）和心臟射血分數(shù)減低（OR=0.961，95%CI：0.929～0.993，P < 0.05）是老年冠心病患者近期心血管事件和全因死亡風險增加的獨立危險因素；對于下呼吸道感染老年穩(wěn)定性冠心病患者，RDW還具有疊加于感染之上的危險評估價值。 結(jié)論 老年穩(wěn)定性冠心病患者在急性下呼吸道感染后，RDW的增加可作為除感染之外的預測近期心血管事件和死亡的獨立危險因素。RDW增加應作為老年冠心病患者感染后風險評估的重要指標，指導臨床醫(yī)生更為積極地預防心血管事件和死亡。

[關(guān)鍵詞] 急性下呼吸道感染；穩(wěn)定性冠心??；紅細胞分布寬度；心血管事件

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）05（b）-0044-06

Prognostic value of red cell distribution width in the elderly patients with stable coronary artery disease after acute lower respiratory tract infection

ZHAO Xiaoqian LUO Leiming▲

Department of Geriatric Cardiology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China

[Abstract] Objective To investigate the prognostic value of red cell distribution width （RDW） in the elderly patients with stable coronary artery disease after acute lower respiratory tract infection （ALRTI）. Methods The study population consisted of 426 consecutive patients admitted for stable coronary disease in Chinese PLA General Hospital from January 2011 and December 2013， and they were divided into two groups according to whether acute lower respiratory tract infection or not. They were follow-up for cardiovascular events and all-cause mortality in the following 7 d （D7）， 30 d （D30） and 90 d （D90）. Binary Logistic regression analysis was used to investigate independent predictors of cardiovascular events and all-cause mortality. Results Compared with the non-infection group， the prevalence of composite cardiovascular events with D7， D30 and D90 in the infection group were statistically significantly increased （10.9% vs 2.4%， 20.6% vs 6.5%， 31.9% vs 13.6%， all P < 0.05）， and the prevalence of all-cause mortality with D30 and D90 in the infection group were also increased （3.9% vs 0.6%，13.2% vs 1.7%， all P < 0.05）， in addition to the prevalence of all-cause mortality D7 （1.2% vs 0.0 %，P > 0.05）. The level of RDW in the infection group was significantly higher than that of the non-infection group [（13.8±1.6） vs （13.4±1.0）， P < 0.01]， RDW was related with acute lower respiratory tract infection （OR=1.318， 95%CI： 1.112-1.562， P < 0.01）， and the level of RDW in event group was higher than that in non-event group [（14.1±2） vs （13.5±1.1）， P < 0.01]. Multiple factors regression analysis showed that， chronic kidney disease （OR=1.967， 95%CI： 1.105-3.502， P < 0.05）， acute lower respiratory tract infection （OR=4.433， 95%CI： 2.580-7.713， P < 0.01）， elevated red cell distribution width （OR=1.203， 95%CI： 1.020-1.420， P=0.028） and decreased cardiac ejection fraction （OR=0.961， 95%CI： 0.929-0.993， P=0.018） were independent predictors of subsequent cardiovascular events and all-cause mortality. Conclusion Increasing of RDW can predict cardiovascular events and short-term death of elderly patients with stable coronary heart disease after acute lower respiratory infections. Increasing of RDW should be as the important index of risk assessment in elderly patients with coronary heart disease after infection， so as to direct the clinical doctors to more positively prevent the cardiovascular events and death.

[Key words] Acute lower respiratory tract infection； Stable coronary artery disease； Red cell distribution width； Cardiovascular events

在急性感染性疾病中，急性呼吸道感染的發(fā)病率最高，在老年人中更為顯著，是導致老年患者住院的最常見疾病。不僅如此，急性呼吸道感染還是誘發(fā)各種心血管事件和死亡的最主要原因之一，具體機制還未被完全認識清楚[1]。研究發(fā)現(xiàn)，老年患者發(fā)生急性下呼吸道感染（acute lower respiratory infection，ALRTI）后的病死率可高達50%，其中約1/4死于入院后30 d內(nèi)出現(xiàn)的各種心血管事件，如急性冠脈綜合征、急性腦血管意外和急性心力衰竭等。近期研究發(fā)現(xiàn)，感染與心血管事件間的關(guān)聯(lián)，不僅存在于感染后的早期階段，感染后的相當一段時間內(nèi)，這種風險仍然存在[2]。因此，應用CUR-65、PSI等評分工具，對感染患者進行危險評估和危險分層，可能指導采取相應的預防措施，降低各種事件發(fā)生率和病死率。

紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）是測定紅細胞大小差異性的一項參數(shù)，反映紅細胞體積的離散程度，多用于貧血診斷、鑒別診斷以及形態(tài)學分類。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)RDW與多種急慢性疾病的預后相關(guān)，可以作為預后評估的一項新型預測因子[2-5]。研究發(fā)現(xiàn)，RDW與炎癥程度之間關(guān)系密切，肺部感染患者的炎癥程度越重，RDW就越高，而患者的病死率也就越高。炎癥可能通過多種機制影響紅細胞的生成和形態(tài)學改變[6]。然而，在急性呼吸系統(tǒng)感染后，RDW水平增加是否與心血管事件和死亡關(guān)聯(lián)，是否可以作為獨立于感染之外的心血管事件和死亡的獨立預測因子，目前還鮮有報道。本研究旨在探討老年穩(wěn)定性冠心病患者，在ALRTI后，RDW水平是否仍然對心血管事件和全因死亡具有獨立的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2013年12月因ALRTI而收住解放軍總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）的老年穩(wěn)定性冠心病患者作為研究對象（感染組），以及同期住院的穩(wěn)定性冠心病患者作為對照（非感染組）。研究期間，感染組和非感染組患者分別接受標準的抗感染治療和/或穩(wěn)定性冠心病的二級預防治療。所有入選對象3個月內(nèi)未接受過冠脈造影、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及其他手術(shù)治療。納入標準：①年齡≥65歲；②穩(wěn)定性冠心病，定義為既往有穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死病史，或冠脈造影診斷冠心病，或接受過冠狀動脈血管重建術(shù)的患者，近3個月未發(fā)心絞痛或心絞痛部位、性質(zhì)、誘發(fā)方式、環(huán)節(jié)時間等相對恒定；③參照2006年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制訂的ALRTI診斷和治療指南（草案）規(guī)定的ALRTI診斷標準。排除標準：①住院期間不明原因死亡的患者；②新發(fā)或進展期惡性腫瘤患者，或正在接受放化療的患者；③近期有血栓栓塞病史或彌散性血管內(nèi)凝血病史的患者；④嚴重肝功能損害的患者；⑤終末期腎病或接受連續(xù)性腎臟替代治療的患者；⑥晚期心衰患者；⑦免疫系統(tǒng)疾病的患者；⑧近1個月接受包括PCI、冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）及其他手術(shù)的患者。

1.2 研究方法

本研究采用前瞻、隊列、觀察性研究方法，在因ALRTI而住院的老年穩(wěn)定性冠心病住院患者中，評價RDW水平是否可以預測近期心血管事件及全因死亡的發(fā)病情況，前者包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性冠脈綜合征（非ST段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定性心絞痛）、急性腦血管事件（急性缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作）、新發(fā)房顫、急性心力衰竭（新發(fā)或加重的急性心力衰竭）、靜脈血栓栓塞癥等，并探討可能存在的相關(guān)危險因素。連續(xù)入選因ALRTI住院的老年穩(wěn)定性冠心病患者767例，未合并ALRTI的老年穩(wěn)定性冠心病患者682例。根據(jù)入選及排除標準及隨訪缺失情況，最終感染組有257例納入分析，男249例，女8例；非感染組169例，其中男163例，女6例。記錄受試者一般情況，既往疾病史，入院后第一次空腹血液學、生化學檢查結(jié)果，并做心電圖、心臟彩超、胸部X線等檢查?；颊呓邮軜藴实姆€(wěn)定性冠心病二級預防和抗感染治療，隨訪7 d（D7）、30 d（D30）、90 d（D90）心血管事件發(fā)生情況和全因死亡的發(fā)病情況。本研究獲得全部患者的知情同意，通過了我院倫理委員會審查和批準。

1.3 診斷標準

急性ST段抬高型心肌梗死診斷參照2012年心肌梗死全球統(tǒng)一定義[7]。急性冠脈綜合征診斷參照2012年美國心臟病學會基金會/美國心臟病協(xié)會（ACCF/AHA）急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛指南的診斷標準[8]。急性心力衰竭包括新發(fā)或急性加重的急性心力衰竭，診斷參照經(jīng)治醫(yī)生查體發(fā)現(xiàn)并記錄病歷中的最終診斷。新發(fā)房顫的診斷為癥狀性房顫，患者既往無房顫病史在此次住院發(fā)現(xiàn)，發(fā)作時有自覺癥狀并經(jīng)心電圖診斷證實。發(fā)作為陣發(fā)性可在72 h內(nèi)自行轉(zhuǎn)復。急性腦血管事件診斷參照2010年WHO的急性腦血管意外診斷標準[9]。靜脈血栓栓塞包括肺栓塞和周圍靜脈栓塞，診斷參照2006年國際心腦血管病聯(lián)盟組織的診斷標準[10]。慢性心力衰竭診斷根據(jù)患者或家屬描述癥狀及病歷記錄，并按照紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級標準進行分級。高血壓診斷參照2010年中國高血壓指南[11]。糖尿病診斷參照2003年美國糖尿病協(xié)會（ADA）診斷標準[12]。脂代謝異常診斷參照2007年中華醫(yī)學會《中國成人血脂異常防治指南》的診斷標準[13]。慢性腎臟?。–KD）的診斷參照2002年美國腎臟基金會-慢性腎臟病臨床實踐指南（NKF-K/DOQI）的診斷標準[14]。貧血診斷標準采用1972年WHO的貧血診斷標準，男性<120 g/L，女性<120 g/L[15]。RDW增加的定義：RDW>15。死亡的確定通過隨訪及家屬告知并查驗患者病歷中的死亡記錄。

1.4 檢測方法

所有檢測項目均在入院后第2天清晨空腹時采血并檢測，生化指標試劑為羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的診斷試劑盒，羅氏PE模塊式全自動免疫分析儀測定。血常規(guī)指標采用日本希森美康公司生產(chǎn)的Sysmex XS-1000i全自動五分類血細胞分析儀進行測定。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；危險因素分析采用單因素分析對相關(guān)因素進行篩選，然后將P < 0.1的相關(guān)因素納入非條件Logistic多因素回歸分析。運用“ROC Curve”程序，繪制RDW值預測心血管事件的ROC曲線，計算曲線下面積（AUC），并找出臨界點和對應的靈敏度、特異性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入選對象基線水平的一般資料及臨床特征

與非感染組比較，感染組合并高血壓病、CKD、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和貧血病史的患者更多，入院時的體重指數(shù)（BMI）、血漿前白蛋白水平和左心室射血分數(shù)水平更低（P < 0.05或P < 0.01），白細胞總數(shù)、RDW、血漿BUN和C反應蛋白（CRP）水平更高（P < 0.01），其他指標兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 感染組與非感染組心血管事件和死亡的發(fā)生情況

整個隊列的心血管事件在D7、D30和D90 的發(fā)生率分別為7.5%、15.0%和24.6 %。不同隨訪時間階段，感染組D7、D30和D90的心血管事件發(fā)生率明顯高于非感染組（P < 0.01）；除D7外，D30和D90的全因死亡發(fā)生率也顯著高于非感染組（P < 0.05、P < 0.01）。見表2。

2.3 研究隊列中發(fā)生心血管事件與未發(fā)生心血管事件患者臨床指標比較

根據(jù)是否發(fā)生心血管事件，所有研究者分為事件組（n=105）與非事件組（n=321）。與非事件組比較，事件組中合并COPD病史、ALRTI且感染評分高的患者更多，RDW值更大，心率、白細胞總數(shù)、血漿纖維蛋白原、BUN及C-RP水平更高，而心臟射血分數(shù)水平則更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表3。

2.4 心血管事件及死亡的獨立危險因素

單因素回歸分析結(jié)果顯示，有10個因素與心血管事件和死亡復合終點的發(fā)生相關(guān)（P < 0.01），包括RDW、ALRTI、感染評分、COPD、CKD、靜息心率、周圍血白細胞總數(shù)、血漿BUN、CRP和心臟射血分數(shù)。將這些因素納入多因素回歸分析顯示，RDW增加（OR=1.203，95%CI：1.020～1.420，P < 0.05）、ALRTI（OR=4.433， 95%CI：2.580～7.713，P < 0.01）、CKD（OR=1.967，95%CI：1.105～3.502，P < 0.05）和心臟射血分數(shù)減低（OR=0.961， 95%CI：0.929～0.993，P < 0.05）是心血管事件和死亡復合終點的獨立危險因素。

2.5 RDW預測心血管事件發(fā)生情況

繪制RDW預測心血管事件的ROC曲線，AUC為0.595（95%CI：0.519～0.671），P < 0.05，臨界值為13.65%，對應的預測靈敏度為57.3%，特異度為14.3%。見圖1。

3 討論

RDW是一種反映循環(huán)血紅細胞形態(tài)大小變異度的指標。近年研究發(fā)現(xiàn)，RDW增加與應激、感染、炎癥和組織損傷密切相關(guān)[16]。RDW增加與急性呼吸道感染患者的不良預后相關(guān)[17]，是革蘭陰性菌感染患者死亡的獨立預測因素[18]。RDW還與慢性活動性肝炎[19]、炎癥性腸病[20]、吸煙密切相關(guān)，提示炎性反應與RDW增加存在關(guān)聯(lián)。新近的研究發(fā)現(xiàn)，RDW增加與多種心血管事件的危險增加相一致，包括急性失代償性心力衰竭[21]、急性冠脈綜合征[22]和卒中[23]等，可能與血小板/凝血系統(tǒng)活化、氧化應激、血管內(nèi)皮功能受損、全身系統(tǒng)性炎癥活化、動脈粥樣硬化斑塊炎癥浸潤和穩(wěn)定性下降等病理生理損害相關(guān)。即使在表觀健康的普通人群中，RDW增加也預示心血管不良預后[24]。因此，RDW有可能成為反映動脈粥樣硬化、血栓閉塞、心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性的標志物。然而，老年人由于生理功能改變和老化的病理生理過程參與，特別是多重基礎(chǔ)疾病的存在，影響RDW的因素增多并復雜化。因此，在老年人特別是高齡老年人中，感染后RDW的變化及其對心血管不良預后的預測價值，還存在著很大的探索領(lǐng)域。另外，盡管臨床上高效抗生素的廣泛使用和危重癥綜合治療水平的提高，但急性呼吸道感染的預后仍然兇險，特別是在高齡患者中，感染已經(jīng)成啟動各種心血管事件、多器官功能衰竭和死亡的最主要誘因，是老年患者不良預后的最大威脅。因此，針對心血管的高危人群如老年穩(wěn)定性冠心病患者，在感染指標的基礎(chǔ)上，建立起簡便、低廉、快速，特別是更為精細的評估指標和體系，對于指導治療和改善預后具有十分重要的臨床意義。

本研究中針對老年穩(wěn)定性冠心病患者的RDW與下呼吸道感染及其后的心血管事件和死亡作為研究方向，入選了一定比例的高齡患者，并將多種心血管事件整合為復合心血管事件加以評價，還延長隨訪時間至感染后的90 d。研究發(fā)現(xiàn)，下呼吸道感染的老年患者，感染后的近期階段（90 d）各種心血管事件和全因死亡明顯增加。同時，感染患者的 RDW也明顯增加，并且感染和RDW水平都是近期心血管事件和全因死亡復合風險的獨立危險因素，即使對于ALRTI的老年穩(wěn)定性冠心病患者，RDW對于多種心血管事件的預測價值仍然存在。先前的研究中，Lee等[25]報告了744例急性呼吸道感染患者入院時RDW水平增高，RDW水平?jīng)Q定了30 d全因死亡和住院時間。另外，RDW還與普通人群的靜脈血栓栓塞[26]、ST段抬高心肌梗死后的遠期生存[27]相關(guān)，是預示冠心病患者心血管風險和死亡的重要標志物[28]。

急性呼吸道感染后的RDW水平升高，以及其與心血管事件和死亡增加的潛在機制，目前還不完全清楚。任何影響紅細胞生成、成熟和釋放等病理性因素，包括炎性反應、毒素釋放、氧化應激、內(nèi)皮損害、營養(yǎng)不良和肝腎功能不全，都可能導致RDW水平升高。炎性反應時，釋放的炎癥因子抑制紅細胞生成素介導的紅細胞成熟，從而引起無效紅細胞生成和RDW的增加。此外，炎癥還可以促進紅細胞凋亡與巨噬細胞吞噬作用。在急性感染和炎癥中，RDW可能作為多種病理生理過程的表現(xiàn)之一。因此，升高的RDW可能提示系統(tǒng)性炎性反應累積多器官組織的信號，是ALRTI患者不良預后的一個早期預警信號。

本研究結(jié)果提示，可以將RDW作為反映ALRTI后炎性反應活化和心血管風險增加的觀察指標，作為具有預測價值的標志物，可用于評價心血管事件和死亡風險的大小。不僅如此，RDW增加還可能作為病理損害機制之一，參與心血管事件的發(fā)生和不良轉(zhuǎn)歸。本研究還存在一定的局限性，研究對象均為老年患者，其中一部分為高齡患者，多數(shù)為男性，合并基礎(chǔ)疾病復雜，包括慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病、脂代謝異常等，可能不同程度影響RDW水平，并對RDW預測心血管事件和死亡的敏感性和特異性有所影響。另外，研究未能同時分析其他炎癥指標，如IL-6、腫瘤壞死因子等，不能全面地反映機體的炎癥活化狀態(tài)。盡管如此，本研究結(jié)果仍強烈推薦把RDW納入到感染患者的心血管風險評估體系中，尤其適合具有心血管病基礎(chǔ)的老年患者，推廣使用有利于提高對心血管事件和死亡風險的預測能力，并指導對風險的防控。

綜上所述，RDW作為一項心血管風險評價的新型評價參數(shù)，還須通過開展更多有關(guān)RDW與心血管風險的前瞻性臨床研究，進一步驗證RDW 增加對心血管疾病、心血管事件和死亡的預測價值。

[參考文獻]

[1] Yende S，Angus DC，Ali IS，et al. Influence of comorbid conditions on long-term mortality after pneumonia in older people [J]. J Am Geriatr Soc，2007，55（4）：518-523.

[2] Salvagno GL，Sanchis-Gomar F，Picanza A，et al. Red blood cell distribution width：a simple parameter with multiple clinical applications [J]. Crit Rev Clin Lab Scil，2014，23：1-20.

[3] Mahmood NA，Mathew J，Kang B，et al. Broadening of the red blood cell distribution width is associated with increased severity of illness in patients with sepsis [J]. Int J Crit Iiin Inj Sci，2014，4（4）：278-282.

[4] Li ZZ，Chen L，Yuan H，et al. Relationship between red blood cell distribution width and early-stage renal function damage in patients with essential hypertension [J]. J Hypertens，2014，32（12）：2450-2455.

[5] Braun E，Kheir J，Mashiach T，et al. Is elevated red cell distribution width a prognostic predictor in adult patients with community acquired pneumonia [J]. BMC Infect Dis，2014，14：129.

[6] Ephrem G. Red blood cell distribution width should indeed be assessed with other inflammatory markers in daily clinical practice [J]. Cardiology，2013，124（1）：61.

[7] SIGN guidelines for acute coronary syndrome [EB/OL]. http：//www.sign.ac.uk/pdf/sign93.pdf.

[8] Weinberg I，Cukierman T，Chajek-Shaul T. Troponin T elevation in lobar lung disease [J]. Postgrad Med J，2002，78（918）：244-245.

[9] NICE guidelines for stroke [EB/OL].http：//www.nice.org.uk/CG68.

[10] Nicolaides AN，F(xiàn)areed J，Kakkar AK，et al. International consensus statement on prevention and treatment of venous thromboembolism [J]. Int Angiol，2006，25（2）：101-161.

[11] Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al. The seventh report of the joint national committee on prevention， detection，evaluation，and treatment of high blood pressure：the JNC 7 report [J]. JAMA，2003，289（19）：2560-2572.