韓燕 尹躍平 鐘銘英

·綜述·

臨床沙眼衣原體持續(xù)感染研究進(jìn)展

韓燕 尹躍平 鐘銘英

生殖道沙眼衣原體是全球最常見的性傳播疾病之一，世界衛(wèi)生組織估計(jì)2008年成人新發(fā)感染生殖道沙眼衣原體的人數(shù)達(dá)1千萬左右，美國疾病控制中心2007—2012年國家健康和營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)的顯示：14～39歲的人群沙眼衣原體的流行率為 1.7%（CI=1.4%～2.0%）［1］。泌尿生殖道感染沙眼衣原體后，70%的女性和50%的男性臨床癥狀隱匿，在缺乏氨基酸、鐵離子等營養(yǎng)物質(zhì)或合并病毒感染或青霉素及其他抗生素及干擾素（IFN）γ等的影響均可以導(dǎo)致持續(xù)性的感染［2］，而研究顯示持續(xù)性感染引發(fā)的后遺癥通常較初始感染的后果更嚴(yán)重：如女性的盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、異位妊娠、輸卵管不育及男性的附睪炎等，導(dǎo)致生育力降低甚至不育，嚴(yán)重影響人類的生殖健康［3-4］。

一、臨床沙眼衣原體持續(xù)感染的定義

隨訪檢測沙眼衣原體陽性在性活躍的人群中是一個(gè)很常見的現(xiàn)象，可以由于未經(jīng)治療的性伴再次接觸后感染，或是性伴新感染后接觸感染，或是與新的性伴接觸后感染，或是持續(xù)性感染和治療失敗。然而越來越多的證據(jù)表明，抗生素治療失敗導(dǎo)致的持續(xù)感染占隨訪檢測沙眼衣原體陽性的比例越來越高。Batteiger等［5］研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)感染沙眼衣原體的女性患者中，可能因治療失敗導(dǎo)致的持續(xù)感染占13.7%。目前對臨床沙眼衣原體的持續(xù)感染的定義尚無統(tǒng)一定論。英國沙眼衣原體治療指南對沙眼衣原體治療后判愈的檢測時(shí)間推薦為完成治療至少5周（阿奇霉素治療完成后6周）［6］。Pitt等［7］定義沙眼衣原體的持續(xù)感染為：沙眼衣原體核酸檢測至少兩次為陽性；至少接受且完成了兩輪的推薦治療；排除了再感染的風(fēng)險(xiǎn)。Se觡a等［8］定義為：完成治療的3～4周后，臨床指征或癥狀持續(xù)存在，沙眼衣原體病原體持續(xù)存在。另外Dean等［9］定義的持續(xù)感染為：隨訪2～5年的時(shí)間內(nèi)，出現(xiàn)至少3次沙眼衣原體同一型別（omp1基因分型）的感染為持續(xù)感染?？紤]到藥物治療后，沙眼衣原體的清除時(shí)間估計(jì)在16～18 d，認(rèn)為持續(xù)感染在時(shí)間上，至少為完成治療后3周，還需結(jié)合患者的性生活史并使用生物學(xué)分型的方法排除了再感染后方能確定。

二、臨床沙眼衣原體持續(xù)感染的現(xiàn)狀

多西環(huán)素和阿奇霉素是治療沙眼衣原體感染的一線用藥。Bhengraj等［10］研究發(fā)現(xiàn)，從復(fù)發(fā)的女性患者分離得到的沙眼衣原體菌株對這兩種一線藥物的敏感性均有所降低，Lau和Qureshi［11］在2002年對阿奇霉素和多西環(huán)素治療沙眼衣原體感染進(jìn)行了Meta分析，分析中納入了12個(gè)隨機(jī)化的臨床研究，其中1 543例患者進(jìn)行的是生物學(xué)的治療效果的評價(jià)：阿奇霉素的治愈率97%，多西環(huán)素的治愈率98%。但在納入的12篇文獻(xiàn)中，其中僅有1篇文獻(xiàn)采用的靈敏度較高的核酸檢測的方法對治療結(jié)局進(jìn)行判定，因此這可能導(dǎo)致治療有效性結(jié)果的偏高。Beyda等［12］利用阿奇霉素治療128例沙眼衣原體感染的拘留所青年，發(fā)現(xiàn)5例治療后仍陽性。而Se觡a等［8］對男性非淋菌性尿道炎患者進(jìn)行正規(guī)的阿奇霉素或多西環(huán)素治療后3～4周，沙眼衣原體持續(xù)陽性率卻高達(dá)12%。澳大利亞一個(gè)隊(duì)列研究的結(jié)果顯示：1 116例沙眼衣原體感染的年輕女性患者經(jīng)治療后3個(gè)月隨訪時(shí)，檢測到仍有18%的患者為沙眼衣原體陽性［13］。Afrakhteh 等［14］對診斷為沙眼衣原體感染的患者進(jìn)行抗沙眼衣原體的藥物治療后3周進(jìn)行隨訪，仍有17/75例患者檢測為沙眼衣原體陽性?？梢娍股刂委熒逞垡略w感染失敗率是較為驚人的，而若未經(jīng)正規(guī)治療的沙眼衣原體感染轉(zhuǎn)變成為持續(xù)感染的概率高達(dá)89%［15］。但是這些報(bào)道中無法準(zhǔn)確地區(qū)分后續(xù)的沙眼衣原體陽性是再感染還是治療失敗導(dǎo)致的持續(xù)性感染。沙眼衣原體持續(xù)感染導(dǎo)致感染的上行，引起上生殖道的感染已經(jīng)得到大家的共識。Reekie等［16］對澳大利亞新南威爾士州15～45歲的所有女性感染沙眼衣原體后因盆腔炎住院的概率進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)因沙衣原體感染導(dǎo)致盆腔炎住院發(fā)生率為13.9/1 000人年，這與Price等［17］預(yù)測的由沙眼衣原體導(dǎo)致盆腔炎的概率0.16相似。

三、臨床沙眼衣原體持續(xù)感染的檢測

區(qū)分沙眼衣原體的再感染和治療失敗導(dǎo)致的持續(xù)感染對于進(jìn)一步的治療及預(yù)防控制方案有著重要的影響。如果隨訪檢測沙眼衣原體陽性主要是由于再感染，治療的方案應(yīng)該是加快性伴的治療、提倡安全的性行為；如果感染是由于治療的失敗，進(jìn)一步治療的方案則可能需要進(jìn)行調(diào)整。但是如何區(qū)分沙眼衣原體的再感染和治療失敗導(dǎo)致的持續(xù)性感染一直是懸而未決的問題。有學(xué)者提出利用基因分型的方法來區(qū)分再感染或持續(xù)感染。

Dean等［9］利用ompA基因分型的方法來區(qū)分復(fù)發(fā)和新發(fā)感染，研究發(fā)現(xiàn)24%（130/552）女性患者兩年內(nèi)超過3次復(fù)發(fā)沙眼衣原體感染是同一型別的沙眼衣原體。沙眼衣原體ompA基因分型作為主要的基因分型方法。ompA基因是沙眼衣原體主要外膜蛋白（MOMP）的編碼基因。MOMP蛋白在結(jié)構(gòu)上有5個(gè)恒定區(qū)和4個(gè)易變區(qū)，根據(jù)易變區(qū)的氨基酸序列可以將沙眼衣原體分為16個(gè)基因型別。利用ompA基因分型顯示在異性戀人群中主要感染沙眼衣原體的基因型別為D、E和F，而在男男性行為者人群中主要感染的基因型別為D、G和J。這樣集中的分布使得利用該基因型來區(qū)分復(fù)發(fā)或持續(xù)感染和新發(fā)感染有些困難。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心

G觟tz等［18］嘗試?yán)枚辔稽c(diǎn)序列分型來解決該問題，沙眼衣原體的多位點(diǎn)序列分型，是Klint等［19］首次研發(fā)并進(jìn)行應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)MLST分型技術(shù)比以ompA為基礎(chǔ)的分型技術(shù)具有更高的分辨能力。該方法選用了沙眼衣原體的5個(gè)基因：CT046（hctB），CT058，CT144，CT172 和 CT682（pbpB）。MLST是一種通過直接測定多個(gè)看家基因的核苷酸序列來發(fā)現(xiàn)細(xì)菌變異的分型方法。可以通過分析多個(gè)看家基因的核酸序列，從而對菌株的等位基因進(jìn)行多樣性比較，并將每一組不同的等位基因的排列作為一個(gè)基因型構(gòu)成等位基因圖譜，每個(gè)獨(dú)特的基因型就對應(yīng)了一個(gè)序列性。與傳統(tǒng)的分子生物學(xué)分型方法相比，MLST系統(tǒng)具有更高的分辨力，不僅能夠?qū)Σ煌瑢?shí)驗(yàn)室的分析結(jié)果進(jìn)行比較，還能夠?qū)ΨN群結(jié)構(gòu)及生物進(jìn)化方面進(jìn)行研究。

目前不管何種基因分型的方法，都不能精確地區(qū)分沙眼衣原體的持續(xù)感染、復(fù)發(fā)感染、新發(fā)感染，還需要嚴(yán)格的隊(duì)列研究并結(jié)合大量的流行病學(xué)資料，才能真正意義上區(qū)分這兩種感染。因此Hocking等［20］對如何區(qū)分女性沙眼衣原體感染患者的再感染和治療失敗提出一個(gè)比較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\斷流程（圖1）：對隨訪的標(biāo)本進(jìn)行PCR的檢測，然后進(jìn)行ompA及MLST分型，結(jié)合問卷調(diào)查其在診療期間的是否進(jìn)行了性生活是否采取了保護(hù)性措施，并輔以Y染色體的檢測來區(qū)分再感染和治療失敗。其中Y染色體DNA的檢測用以證實(shí)是否有性行為，因?yàn)榕曰颊吲c男性進(jìn)行無保護(hù)性行為后該DNA可以在女性陰道中保留長達(dá)14 d以上。

四、沙眼衣原體持續(xù)感染的治療

目前治療無并發(fā)癥的沙眼衣原體感染推薦的一線治療藥物為阿奇霉素，1 g單劑口服或多西環(huán)素100 mg，每天2次，共7～10 d。我國新修訂的方案提出，“有研究顯示，阿奇霉素頓服方案對某些患者療效欠佳，而3～5 d療程的方案可能更好，但確切的療效評價(jià)及最適宜治療方案待進(jìn)一步研究”［21］。Horner［22］建議阿奇霉素劑量從1 g增加至3 g，具體方案為：第一天頓服阿奇霉素1 g，隨后4 d每天頓服阿奇霉素500 mg，共計(jì)3 g，這樣從理論上可以維持組織的藥物濃度超過12 d。方案中同時(shí)提到：對于女性患者，建議在治療后3～4個(gè)月再次進(jìn)行沙眼衣原體檢測，以發(fā)現(xiàn)可能的再感染，防止盆腔炎和其他并發(fā)癥的發(fā)生。但是由于臨床對沙眼衣原體的持續(xù)感染還沒有明確的定義，因此對沙眼衣原體的持續(xù)感染的治療并沒有明確的治療方案的推薦。Hocking等［20］對首次感染的女性患者阿奇霉素 1 g，頓服，28 d、42 d、56 d隨訪時(shí)，再檢測沙眼衣原體PCR陽性的患者給予多西環(huán)素，100mg，每天2次，共10 d。

五、結(jié)語

生殖道沙眼衣原體持續(xù)性感染易導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響人類的生殖健康。雖然國內(nèi)外研究者對此進(jìn)行了大量的研究，但關(guān)于如何區(qū)分持續(xù)感染和再感染以及如何治療持續(xù)性感染尚待明確。

圖1 沙眼衣原體再感染和治療失敗診斷流程圖

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.05.022

協(xié)和青年基金；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金（33320140135）

尹躍平，Email：yinyp@ncstdlc.org

2014-12-10）

（本文編輯：吳曉初）