趙大海，趙 卉，陸友金，李永懷

多中心初治失敗社區(qū)獲得性肺炎的病原學(xué)及臨床因素分析

趙大海1，趙 卉1，陸友金1，李永懷2

目的調(diào)查研究安徽省部分地區(qū)初治失敗的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的病原學(xué)分布和臨床特征方法采取多中心前瞻性的臨床研究，調(diào)查明確為CAP患者548例，分析其中初治失敗者64例的病原學(xué)分布和臨床特征結(jié)果64例初治失敗患者病原學(xué)檢出率為51．6%（33／64）：病毒感染率最高21．9%（14／64）；非典型病原體15．6%（10／64）；真菌14．1%（9／64），其中6例臨床診斷為肺孢子菌感染；細(xì)菌感染4．7%（3／64），其中檢出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌；寄生蟲4．7%（3／64）。初治失敗的CAP按肺炎嚴(yán)重度指數(shù)（PSI）分級(jí)，不同PSI分級(jí)患者總的病原學(xué)檢出陽(yáng)性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6．841，P＝0．069），病毒、非典型病原體、真菌、細(xì)菌在不同危險(xiǎn)級(jí)別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論肺炎支原體和病毒是初治失敗的CAP主要病原體；PSI在初治失敗的CAP患者的病原學(xué)判定上無指導(dǎo)意義。

社區(qū)獲得性肺炎；病原學(xué)；呼吸道病毒；非典型病原體

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是臨床常見的肺部感染性疾病，隨著病原體變遷、病原學(xué)檢查的低陽(yáng)性率和抗生素的不合理使用、耐藥率的上升，目前仍有較高的發(fā)病率和死亡率［1］，是老年尤其是合并基礎(chǔ)性疾病如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心血管疾病等患者住院和死亡的主要原因之一［2－3］。目前大部分CAP患者仍無法獲得確切的病原學(xué)診斷，沿用經(jīng)驗(yàn)性治療，故初治失敗的CAP病例數(shù)仍有增無減。根據(jù)所在地區(qū)病原學(xué)的分布特征經(jīng)驗(yàn)性的選擇抗生素也是治療策略之一，因此開展多中心初治失敗的CAP病原學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究具有十分重要的指導(dǎo)意義。

1．1 病例資料本研究為多中心研究，收集2010年8月～2013年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、安徽省安慶市立醫(yī)院、安徽省淮北市人民醫(yī)院、安徽省寧國(guó)市人民醫(yī)院5所醫(yī)院呼吸內(nèi)科明確診斷為CAP的患者548例，其中初治失敗64例。同期CAP患者548例中初治失敗的CAP 64例（11．7%），男41例，女23例，年齡18～78（46．6±18．1）歲，獲取合格的痰標(biāo)本39份、咽拭子64份、支氣管鏡肺活檢標(biāo)本2份、胸水4份、支氣管肺泡灌洗液2份、血清標(biāo)本64例、尿液標(biāo)本64份。

1．2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 CAP 入選患者診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2006版社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南［4］。初始治療方案選用左氧氟沙星聯(lián)合頭孢西丁抗感染治療。

1．2．2 初治失敗的CAP 同時(shí)具備以下2條：①符合CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)規(guī)范抗生素治療3～5 d，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)無明顯改善。

1．3 剔除標(biāo)準(zhǔn)①根據(jù)既往病史及住院病史，不排除院內(nèi)獲得性肺炎者；②無胸部影像學(xué)資料；③因患者個(gè)人因素?zé)o法完成本研究者；④肺部陰影不排除結(jié)核、肺不張、肺栓塞等其他肺部疾病。

1．4 標(biāo)本的采集入選患者均采集咽拭子，留取痰液、尿液、血液等標(biāo)本；合并胸腔積液者抽取胸水，部分患者行纖維支氣管鏡檢查留取肺泡灌洗液等。

1．5 主要試劑與儀器ELISA試劑盒（上海碧云天生物科技研究所）；甲型H1N1流感病毒RNA檢測(cè)試劑盒（北京金豪制藥股份有限公司）；SARS冠狀病毒檢測(cè)試劑盒（大連寶生物工程有限公司）；Ribonuclease Inhibitor（日本TaKaRa公司）；Taq DNA酶（美國(guó)Promega公司）；2720普通PCR擴(kuò)增儀、ABI 7500實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（美國(guó)ABI公司）；－80℃超低溫冰箱（美國(guó)Thermo Scientific公司）。

1．6 實(shí)驗(yàn)方法所有患者痰標(biāo)本行細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏，體溫＞38℃患者行血培養(yǎng)加藥敏，咽拭子采用RT-PCR方法進(jìn)行冠狀病毒、流感病毒、腺病毒的核酸檢測(cè)，PCR方法針對(duì)非典型病原體如肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌等進(jìn)行核酸檢測(cè)。ELISA方法檢測(cè)流感病毒A／B、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒，同時(shí)監(jiān)測(cè)肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌IgM抗體及軍團(tuán)菌尿抗原。

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Epi Data 3．1建立數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，滿足正態(tài)分布的連續(xù)性資料使用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，定性資料采用相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述；定性資料組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0．05。

2 結(jié)果

2．1 一般特征

2．1．1 初治失敗的CAP患者肺炎嚴(yán)重度指數(shù)（pneumonia severity index，PSI）分級(jí) 根據(jù)PSI分級(jí)，入組時(shí)6．3%（4／64）的肺炎為Ⅰ級(jí)，Ⅱ級(jí)占37．5%（24／64），Ⅲ級(jí)為29．7%（19／64），分級(jí)為Ⅳ、Ⅴ級(jí)的初治失敗的CAP患者占26．6%（17／64），其中Ⅴ級(jí)3例。

2．1．2 合并基礎(chǔ)疾病情況 64例初治失敗的CAP患者合并基礎(chǔ)疾病情況和個(gè)人史見圖1。

2．2 臨床特征臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛，其中8例伴有消化系統(tǒng)癥狀，2例伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。64例初治失敗的CAP患者中有34例（53．1%）肺部無陽(yáng)性體征，30例（46．9%）患者肺部可聞及濕啰音，以下肺明顯。X線片主要表現(xiàn)為斑點(diǎn)、斑片狀、大片狀密度增高浸潤(rùn)影，邊緣模糊，伴病灶同側(cè)少量胸腔積液22例。

2．3 病原學(xué)檢出情況

2．3．1 初治失敗不同PSI分級(jí)CAP患者病原學(xué)分布情況 64例初治失敗CAP有33例患者病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性，檢出率為51．6%（33／64）。共檢出39株病原體，其中6例患者為兩種病原體混合感染，病原學(xué)分布覆蓋病毒（14／64）、非典型病原體（10／64）、細(xì)菌（3／64）、真菌（9／64）和寄生蟲（3／64）。病原體在不同PSI分級(jí)患者中分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：病毒（χ2＝14．181，P＝0．967）、非典型病原體（χ2＝3．125，P＝0．999）、真菌（χ2＝3．603，P＝0．857）、細(xì)菌（χ2＝5．021，P＝0．999）及寄生蟲（χ2＝5．021，P＝0．999）。

2．3．2 不同PSI分級(jí)初治失敗的CAP患者病原學(xué)檢出率情況 不同PSI分級(jí)肺炎患者病原學(xué)檢出率情況見表1，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，不同PSI分級(jí)人群總的病原學(xué)檢出陽(yáng)性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

CAP是常見的威脅人類健康的感染性疾病之一，在一些發(fā)展中國(guó)家表現(xiàn)尤為突出［5］。由于臨床送檢標(biāo)本獲取病原學(xué)的差異，病原學(xué)的檢出率低，對(duì)于CAP的治療，大多數(shù)情況下還是經(jīng)驗(yàn)性的選擇抗生素。國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)［6］表明，肺炎鏈球菌仍是目前最常見的CAP致病菌，其次是支原體、衣原體、軍團(tuán)菌和流感嗜血桿菌。Zhan et al［7］研究表明，呼吸道病毒在CAP的發(fā)病過程中占重要地位，尤其在流感病毒流行階段發(fā)生的肺炎。因此，在一定范圍內(nèi)采取多中心CAP病原學(xué)及臨床特點(diǎn)研究具有十分重要的指導(dǎo)意義。本研究共納入548例CAP患者，其中入選初治失敗的CAP患者64例，針對(duì)所收集的標(biāo)本選用一種或多種實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)，檢出陽(yáng)性結(jié)果的共33例，總陽(yáng)性率為51．6%，共檢出39株病原體，其中6例為混合型感染。本研究結(jié)果顯示，在所檢測(cè)的病原學(xué)整體構(gòu)成譜中，病毒感染率最高，其次是非典型病原體和真菌，細(xì)菌和寄生蟲的感染率均為4．7%。在單個(gè)病原體分布中，肺炎支原體為初治失敗CAP首要病原體，共檢出9例，其次為甲型H1N1流感病毒，檢出7例。本調(diào)查結(jié)果顯示2010～2013年安徽省部分地區(qū)初治失敗的CAP患者，其病原學(xué)分布肺炎支原體與甲型H1N1流感病毒最多見。

大多數(shù)研究［8］顯示肺炎支原體感染在非典型病原體所致的CAP中占首位，本研究檢出1例患者感染肺炎衣原體，在64例初治失敗的CAP中占1．6%，占非典型病原體的10．0%。本研究中有6例根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查臨床診斷為肺孢子菌感染，2例曲霉菌感染，1例隱球菌感染，占14．1%。6例臨床診斷為肺孢子菌感染患者均確診為HIV感染，其中4例既往有可疑不潔供血史。肺孢子菌肺炎多見于免疫缺陷或免疫受損的患者，近年有增多趨勢(shì)，應(yīng)在CAP的診療過程中引起重視［9］。本研究關(guān)于初治失敗的CAP的病原學(xué)檢測(cè)中未檢出肺炎鏈球菌及耐青霉素酶的肺炎鏈球菌，且細(xì)菌的檢出率也很低，可能與采集標(biāo)本前患者已使用廣譜抗生素以及標(biāo)本送檢不及時(shí)有關(guān)［10］。在本研究中，初治失敗不同PSI分級(jí)CAP患者中病原學(xué)檢出陽(yáng)性率相似，同一種類病原菌在不同PSI分級(jí)患者中的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同PSI分級(jí)患者病原學(xué)分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除與本次研究樣本量較小有關(guān)，但存在風(fēng)險(xiǎn)因素如高齡、合并有慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病的患者仍是導(dǎo)致初始治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究2例培養(yǎng)出超廣譜β－內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯及大腸埃希菌均為慢性阻塞性肺疾病患者，考慮與患者的基礎(chǔ)狀態(tài)，反復(fù)使用抗生素有關(guān)。

綜上所述，在初治失敗的CAP中非典型病原體、病毒、真菌已成為該類患者感染的主要病原體，同時(shí)，PSI在初治失敗的CAP患者的病原學(xué)判定上無指導(dǎo)意義。臨床研究顯示初始治療失敗的CAP多因?yàn)榭股啬退?、致病菌覆蓋不合理、宿主免疫缺陷或診斷錯(cuò)誤所致［11］。72 h后的無反應(yīng)肺炎通常是由于并發(fā)癥的出現(xiàn)。根據(jù)所在地區(qū)CAP的病原學(xué)分布特點(diǎn)，合理評(píng)價(jià)患者狀況，合理選擇抗生素，仍是處理CAP的有效策略。

［1］ Mandell L A，Wunderink R G，Anzueto A，et al．Infectious diseases society of America／American thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults［J］．Clin Infect Dis，2007，44 Suppl 2：S27－72．

［2］ Gómez-Junyent J，Garcia-Vidal C，Viasus D，et al．Clinical features，etiology and outcomes of community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］．PloS One，2014，9（8）：e105854．

［3］ Di Yacovo S，Garcia-Vidal C，Viasus D，et al．Clinical features，etiology，and outcomes of community-acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus［J］．Medicine，2013，92（1）：42－50．

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)．社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南［J］．中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（1）：651－5．

［5］ Lozano R，Naghavi M，F(xiàn)oreman K，et al．Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the global burden of disease study 2010［J］．Lancet，2013，380（9859）：2095－128．

［6］ Woodhead M．Community-acquired pneumonia in europe：causative pathogens and resistance patterns［J］．Eur Respir J Suppl，2002，36：20s－27s．

［7］ Zhan Y，Yang Z，Chen R，et al．Respiratory virus is a real pathogen in immunocompetent community-acquired pneumonia：comparing to influenza like illness and volunteer controls［J］．BMC Pulm Med，2014，14（1）：144．

［8］ Peto L，Nadjm B，Horby P，et al．The bacterial aetiology of adult community-acquired pneumonia in Asia：a systematic review［J］．Trans R Soc Trop Med Hyg，2014，108（6）：326－37．

［9］ Wasserman S，Engel M E，Mendelson M．Burden of pneumocystis pneumonia in HIV-infected adults in sub-Saharan Africa：protocol for a systematic review［J］．Syst Rev，2013，2：112．

［10］胡必杰，魏 麗．呼吸道微生物標(biāo)本的采集和運(yùn)輸［J］．中國(guó)呼吸與危重癥雜志，2005，4（4）：250－2．

［11］林明珍，徐愛暉．成人社區(qū)獲得性肺炎初治失敗的危險(xiǎn)因素分析［J］．安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，46（12）：1306－8．

The etiological and clinical analysis of initial treatment failure of community acquired pneumonia：a multicenter study

Zhao Dahai，Zhao Hui，Lu Youjin，et al
（Dept of Respiratory Medicine，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

ObjectiveTo investigate the etiology and clinical features of community acquired pneumonia（CAP）with failed initial treatment in some regions of Anhui Province．Methods We conducted a prospective multicentre clinical trial involving 64 patients suffering from failed initial treatment of CAP from total 548 cases，the etiology and clinical features of these 64 patients were investigated．Results The positive rate of etiological analysis amongthe 64 patients was 51．6%（33／64），and the virus was the most common causative pathogens 21．9%（14／64），followed by atypical pathogen 15．6%（10／64），fungus 14．1%（9／64），including 6 cases clinical diagnosed with pneumocystis infection，bacteria 4．7%（3／64），including Escherichia coli and Klebsiella pneumonia infection，and parasite 4．7%（3／64）．Patients suffering from failed initial treatment of community acquired pneumonia were classified to different groups by PSI，the total positive rates of pathogens were compared，however，the difference was not significant（χ2＝6．841，P＝0．069）．The distribution of different causative pathogens in different grades presented no statistical significance as well．Conclusion Mycoplasma pneumonia and viruses are the primary pathogens of patients suffering from failed initial treatment of CAP．PSI is not applicable to the etiology study of CAP with failed initial treatment．

community acquired pneumonia；etiology；respiratory viruses；atypical pathogens

R 563．8

A

1000－1492（2015）03－0361－04

2015－01－06接收

中央補(bǔ)助安徽省公共衛(wèi)生專項(xiàng)資金監(jiān)測(cè)SARS、人禽流感項(xiàng)目（衛(wèi)應(yīng)急秘［2010］474號(hào)）

1安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 230601

2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 230022

趙大海，男，博士研究生，副主任醫(yī)師；趙 卉，男，副教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：haidd2008＠aliyun．com