?

一例藥品不良反應(yīng)：橫紋肌溶解的因果判斷

張偉霞，陳冰*(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

[關(guān)鍵詞]藥物副反應(yīng)報告系統(tǒng)；橫紋肌溶解癥；他汀類藥物

藥品不良反應(yīng)(ADRs)因果關(guān)系評價及其評價信號的可靠程度是ADRs監(jiān)測工作的重要內(nèi)容。很多情況下，ADRs與用藥雖然在時間上相關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)系并不能馬上確立，對于復(fù)雜病例更是難以判斷。正確判斷ADRs對病人的治療和預(yù)后起重要的作用。本文以一例橫紋肌溶解臨床案例為例探討復(fù)雜病例ADRs的判斷。

1臨床資料

男性，86歲，身高170 cm，體重75 kg，因發(fā)作性胸悶3個月于2014-10-15日收入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院治療。入院診斷：(1)老年性心臟瓣膜病(主動脈瓣狹窄并關(guān)閉不全)；(2)高血壓；(3)2型糖尿?。?4)帕金森病。該病人此次入院后的重要臨床信息及治療軸見圖1。

2討論

2.1橫紋肌溶解癥的診斷橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis，RM)是指由各種原因引起的橫紋肌破壞，肌紅蛋白等內(nèi)容物釋放引起的生化紊亂和臟器功能損傷綜合征。目前國際上尚未制定統(tǒng)一的RM診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常根據(jù)下列幾項指標(biāo)做出診斷：(1)有可能的誘因、肌肉局部表現(xiàn)和(或)尿色改變；(2)尿常規(guī)示潛血陽性，但鏡檢無或只有少量紅細胞；(3)不明原因的急性腎功能衰竭(ARF)。若肌酸激酶(CK)顯著增高≥正常峰值5倍(>1000 U/L)且除外心腦疾病或同功酶提示為骨骼肌來源，則基本確診[1]。本例病人尿色較前加深，CK 2428 U/L(↑)，超過正常值上限5倍，且心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)質(zhì)量與以前相比未有增加，另外肌紅蛋白定量>3923 ng/ml(↑)，血清肌酐218 μmol/L(↑)，符合RM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1　本文病例重要臨床信息及治療軸HbA1c:糖化血紅蛋白；NT-proBNP:氨基末端B型利鈉肽前體

E-mail: wxzhang2001@163.com

2.2引起RM的因果分析引起RM的潛在病因多種多樣，大致可以分為三類：(1)創(chuàng)傷性或肌肉擠壓，例如擠壓綜合征或長期制動；(2)非創(chuàng)傷勞累性，例如未經(jīng)訓(xùn)練的個體過度勞累、體溫過高或代謝性肌?。?3)非創(chuàng)傷非勞累性，原因包括藥物和毒物、感染、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)分泌疾病、炎癥性肌病以及其他原因[1，2]。本例病人臥床休息，未發(fā)生肌肉擠壓，無帕金森癥狀發(fā)作，因此其病因可歸為非創(chuàng)傷非勞累性。

對于本例病人RM的發(fā)生是不是瑞舒伐他汀藥物引起的ADRs，還需要進行分析判斷。藥品與ADRs之間的關(guān)聯(lián)性評價較復(fù)雜，國際上有很多分析方法，現(xiàn)應(yīng)用我國現(xiàn)行ADRs因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)逐條分析：

(1)用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？

病人入院后即給予瑞舒伐他汀進行調(diào)脂固斑治療，RM出現(xiàn)在使用他汀類藥物之后的第19天。用藥與ADRs之間具有合理的時間關(guān)系；

(2)反應(yīng)是否符合該藥已知的ADRs類型？

他汀類藥物誘發(fā)RM呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險為0.04%～0.2%，每100萬張?zhí)幏街械乃劳雎蕿?.15[3]，說明接受他汀類藥物治療的病人出現(xiàn)肌炎及嚴重的RM是罕見的，往往發(fā)生于合并多種疾病和(或)聯(lián)合使用多種藥物的病人。瑞舒伐他汀為水溶性，在體內(nèi)發(fā)生有限的代謝(約10%)，參與代謝的主要同工酶是CYP2C9，與其他他汀類藥物相比，雖然瑞舒伐他汀引起肌病和RM的發(fā)生頻率較低[4]，但國內(nèi)外也有相關(guān)報道[5，6]。因此本病例與他汀已知的ADRs相符合。

(3)停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？

病人停藥后，針對RM以及高血糖高滲狀態(tài)進行對癥處理，CK、CK-MB、肌紅蛋白、Scr等指標(biāo)均恢復(fù)正常，此條件也符合。

(4)再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件？

病人停用瑞舒伐他汀鈣后未再使用，此條不符合。

(5)是否可用病人病情的進展、其他治療等影響來解釋？

本例病人為86歲高齡，體質(zhì)虛弱，糖尿病控制不佳，在因主動脈瓣狹窄入院等待手術(shù)的過程中發(fā)生了急性心功能不全和感染，這些均是引起其RM的高危因素。特別是本例病人存在的高血糖高滲狀態(tài)(hyperglycemic hyperosmolar state，HHS)，血糖23.69 mmol/L↑，血鈉166 mmol/L↑，血氯123 mmol/L↑，尿中葡萄糖 (++++)，尿中酮體 (+)。高血糖高滲狀態(tài)引發(fā)RM的報道有很多[7,8]，確切發(fā)病機制尚不清楚，目前已有一些假說解釋糖尿病高滲情況下高肌紅蛋白血癥發(fā)生的原因,認為高糖、高鈉和高滲在糖尿病酮癥酸中毒和HHS的基礎(chǔ)上均直接參與誘發(fā)和加重了RM的發(fā)生。血鈉、血糖和血漿滲透壓水平等多種原因?qū)е聶C體嚴重失水、血容量減少，局部組織供氧障礙、ATP生成不足，使細胞膜依賴ATP的鈉-鉀泵耗竭，細胞溶解，骨骼肌細胞內(nèi)酶溢出。

此外，該病人出現(xiàn)主動脈瓣狹窄誘發(fā)急性心功能不全和肺部感染，加重肌細胞的缺血、缺氧，引起肌細胞ATP酶耗竭，從而影響Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Na+的交換，增加了原有細胞膜的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致RM[9]。因此，本例病人出現(xiàn)的ADRs也可用病情的進展及其他治療方法的影響進行解釋。

2.3引起RM的關(guān)系確定程度判斷國內(nèi)外有關(guān)ADRs因果關(guān)系的判斷方法大致有以下幾種：Karch和Lasagna提出的判斷標(biāo)準(zhǔn)、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的因果關(guān)系評定方法、Naranjo計分推算法，此外還有循序辯證法和貝葉斯鑒別診斷法，以前三種方法較為常用。我國不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的因果關(guān)系評定方法也系在Karch 和 Lasagna 評定方法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。該方法將因果關(guān)系確定程度分為肯定、很可能、可能、可疑、不可能5級標(biāo)準(zhǔn)?？隙ǖ臉?biāo)準(zhǔn)是：用藥時間順序合理；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)；與已知ADRs相符合。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本例病人RM的發(fā)生與他汀類藥物的關(guān)系只能確定為可能，即時間順序合理；與已知的ADRs相符合；病人疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果。根據(jù)我國ADRs報告原則——可疑即報，該例ADRs也需上報。

總之，影響ADRs因果關(guān)系判斷的因素較多，而且某些因素之間也存在著一定的關(guān)聯(lián)性，彼此之間相互影響、相互聯(lián)系，使得ADRs因果判斷比較復(fù)雜。在對復(fù)雜病例治療過程中發(fā)生的不良事件是否判定為ADRs，要根據(jù)因果關(guān)系評定依據(jù)逐條對照，同時要注重文獻資料的佐證。

【參考文獻】

[1]Torres P A, Helmstetter J A, Kaye A M,etal. Rhabdomyolysis: pathogenesis, diagnosis, and treatment[J]. Ochsner J，2015，15(1):58-69.

[2]Melli G, Chaudhry V, Cornblath D R. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients[J]. Medicine (Baltimore)，2005，84(6):377-385.

[3]他汀類藥物安全性評價工作組.他汀類藥物安全性評價專家共識[J] .中華心血管病雜志，2014，42(11)：890-894.

Working Group of Safety Evaluation of Statins. Experts consensus on safety evaluation of statins[J]. Chin J Cardiol，2014,42(11):890-894. In Chinese.

[4]García-Rodríguez L A, Massó-González E L, Wallander M A,etal.The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 100 000 statin users in UK primary care[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2008，17(10):943-952.

[5]Khan F Y，Ibrahim W. Rosuvastatin induced rhabdomyolysis in a low risk patient: a case report and review of the literature[J]. Curr Clin Pharmacol，2009，4(1):1-3.

[6]鄭超群，阮甦，黃燕萍，等.瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解癥1例[J]. 中國臨床新醫(yī)學(xué)，2013，6(8)：803-805.

Zheng ChaoQun, Ruan Xin, Huang YanPing,etal. One case report of rosuvastatin induced rhabdomyolysis[J].Chin J New Clin Med,2013,6(8):803-805. In Chinese.

[7]Joseph A, Jerrams S, Sivapackianathan R,etal. Fatal hyperosmolar hyperglycaemic syndrome complicated by severe rhabdomyolysis[J]. J R Soc Med Short Rep，2012，3(3):16-18.

[8]Li WenJing, Gong ChunXiu, Wu Di,etal.Two case reports of severe pediatric hyperosmolar hyperglycemia and diabetic ketoacidosis accompanied with rhabdomyolysis and acute renal failure[J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2014，27(11-12):1227-1231.

[9]Cai Ying, Tang Lin. Rare acute kidney injury secondary to hypothyroidism-inducedrhabdomyolysis[J]. Yonsei Med J，2013，54(1):172-176.

[修回日期]2015-06-26

[本文編輯]劉海濤

·醫(yī)院藥學(xué)·

[收稿日期]2015-03-26

通信作者*(Corresponding author)：陳冰，E-mail: chchenbing@163.com

作者簡介張偉霞(女)，博士，副主任藥師.

DOI：10.5428/pcar20150623

[中圖分類號]R994.11

[文獻標(biāo)志碼]B

[文章編號]1671-2838(2015)06-0473-02