胡殿賀，　侍　陽,　宋慶偉

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綜述與講座

胃腸道間質(zhì)瘤診斷治療進(jìn)展

胡殿賀，侍陽,宋慶偉

第一作者： 胡殿賀，男，碩士研究生在讀，研究方向：胃腸道間質(zhì)瘤，E-mail：husenhdh@163.com

【摘要】胃腸道間質(zhì)瘤缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，術(shù)前診斷主要依靠相關(guān)輔助檢查。隨著相關(guān)輔助檢查設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，胃腸道間質(zhì)瘤的術(shù)前診斷率也得到相應(yīng)提升。近年來由于新型手術(shù)器械的發(fā)明與使用，胃腸道間質(zhì)瘤的外科治療方式也在發(fā)生著變化。新型靶向藥物的應(yīng)用為胃腸道間質(zhì)瘤患者提供了更多的治療選擇。作者就胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)前診斷及治療現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)瘤；診斷；治療

胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常見的非上皮來源性腫瘤[1]，既往由于影像學(xué)、組織病理學(xué)、分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)等技術(shù)的限制，一度被誤認(rèn)為是胃腸道平滑肌瘤、胃腸道平滑肌肉瘤或神經(jīng)鞘瘤。近年來隨著相關(guān)學(xué)科技術(shù)的發(fā)展，其發(fā)病機(jī)制已經(jīng)逐漸被人們所揭開。GIST起源于胃腸道間質(zhì)細(xì)胞Cajal細(xì)胞，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，其發(fā)病與原癌基因c-kit突變或血小板源性生長(zhǎng)因子受體PDGFRA基因突變病密切相關(guān)[2]。以CD117和DOG-1等為代表的免疫蛋白表達(dá)陽性在其診斷及鑒別診斷中具有決定性的作用[3]。隨著對(duì)GIST的形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)及生物學(xué)行為研究的不斷深入，內(nèi)鏡技術(shù)和影像學(xué)的進(jìn)步，新型外科器械的發(fā)明和使用以及分子靶向治療藥物——甲磺酸伊馬替尼的問世，人們對(duì)GIST的認(rèn)識(shí)、診斷和治療等方面已取得了巨大的進(jìn)展。本文就目前GIST的認(rèn)識(shí)和診療研究進(jìn)展作一綜述。

1流行病學(xué)

GIST發(fā)病率為10～20/萬，多集中于55～60歲人群，平均發(fā)病年齡約53歲[4]，性別分布無明顯差異，兒童和年輕人少見，往往發(fā)病年齡越小惡性程度越高[1]。近年來GIST的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。GIST在胃腸道的任何部位幾乎均可發(fā)生，約占全部胃腸道腫瘤的1%～3%[5]，按其發(fā)生部位的多少依次為胃(50%～70%)、小腸(25%～35%)、結(jié)直腸(5%～10%)、食管(<5%)[6]，少部分可發(fā)生于腸系膜、腹膜、腹膜后和胰腺等部位，稱為胃腸道外間質(zhì)瘤[7]。

2診斷

2.1消化道造影消化道造影以價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)便成為臨床上常用的檢查方法，雖然其可顯示胃腸道黏膜細(xì)微結(jié)構(gòu)變化和腔內(nèi)病變范圍，但GIST生長(zhǎng)方式的特殊性(腔內(nèi)型、啞鈴型和腔外型)以及很少侵犯消化道黏膜的特點(diǎn)導(dǎo)致消化道造影檢查的靈敏度和特異性均較低。

2.2腹部超聲腹部超聲無創(chuàng)、便捷、可實(shí)時(shí)重復(fù)的從多個(gè)角度觀察腫瘤，也是臨床上常用的檢查方法。腹部超聲不僅可以觀察腫瘤的大小、形態(tài)、內(nèi)部血供以及與周圍組織的關(guān)系，對(duì)GIST侵襲危險(xiǎn)性的評(píng)估亦有重要價(jià)值，腫瘤體積較大、內(nèi)部回聲不均勻、伴液化壞死及鈣化者常提示高度侵襲危險(xiǎn)性[8]。但腹部超聲易受腹腔內(nèi)脂肪和消化道內(nèi)氣體的干擾且與操作者的經(jīng)驗(yàn)和水平密切相關(guān)，因此很難做到準(zhǔn)確的診斷。

2.3消化道內(nèi)鏡消化道內(nèi)鏡可在直視下對(duì)食管、胃及結(jié)直腸的腫瘤進(jìn)行觀察，同時(shí)可在內(nèi)鏡下活檢進(jìn)行病理學(xué)檢查，膠囊內(nèi)鏡還可觀察到小腸等部位的腫瘤。但GIST位于消化道黏膜下，內(nèi)鏡檢查多描述為黏膜下隆起型病變，難以做出定性診斷，對(duì)于腔外型腫瘤更易造成漏診[9]，且活檢取材過淺，檢出率較低。2.4超聲內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)是目前診斷胃黏膜下腫瘤(gastric submucosal tumor，SMT)最準(zhǔn)確的方法，它可以對(duì)腫瘤進(jìn)行直視下觀察，清晰的顯示消化道管壁的各層結(jié)構(gòu)，明確腫瘤的來源及部位、測(cè)量腫瘤的大小、血供及其與周圍組織的關(guān)系，EUS還可以對(duì)胃間質(zhì)瘤的侵襲危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估，對(duì)臨床治療方案的選擇起著一定的指導(dǎo)作用[10]。Kim等[11]對(duì)胃間質(zhì)瘤內(nèi)鏡超聲圖像的亮度值及異質(zhì)性進(jìn)行數(shù)字化定量分析，發(fā)現(xiàn)其診斷胃間質(zhì)瘤的敏感度為94.0%，特異度為80%，準(zhǔn)確性為90.8%，有助于胃間質(zhì)瘤和其他間葉源性腫瘤相鑒別。EUS的缺點(diǎn)是易受操作者經(jīng)驗(yàn)與水平的影響。

2.5超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)可明顯提高胃GIST術(shù)前檢出率。Sekine等[12]研究發(fā)現(xiàn)EUS-FNA對(duì)GIST診斷的敏感性為82.5%，即便對(duì)小間質(zhì)瘤和微小間質(zhì)瘤其敏感度也達(dá)到了81.3%，然而其缺點(diǎn)是取材較少，相較于EUS-FNA獲取的一簇細(xì)胞，EUS引導(dǎo)下中心穿刺活檢(EUS-guided core needle biopsy，EUS-CNB)可獲取更多的組織和細(xì)胞用于免疫組化染色和計(jì)算核分裂象，因此理論上EUS-CNB對(duì)GIST診斷的準(zhǔn)確性要優(yōu)于EUS-FNA，但有研究發(fā)現(xiàn)這兩種方法對(duì)GIST診斷的準(zhǔn)確率無明顯差異[13]。也有學(xué)者不主張對(duì)GIST進(jìn)行EUS-FNA，理由是GIST質(zhì)脆，活檢可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的出血、破潰，從而增加腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)，但Jenssen等[14]研究認(rèn)為超聲引導(dǎo)下穿刺活檢安全可行，其發(fā)生播散的風(fēng)險(xiǎn)為0.003%～0.009%，幾乎可以忽略不計(jì)。

2.6增強(qiáng)CT增強(qiáng)CT具有較高的組織對(duì)比度和密度分辨率，不僅可以確定腫瘤的大小和位置，顯示腫瘤與周圍組織器官的關(guān)系，明確是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還可以作為判斷藥物療效和隨訪有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的手段[15]。這些特點(diǎn)使其成為GIST的最主要檢查方法。多層螺旋CT還可以判斷GIST的侵襲危險(xiǎn)性[16]，是術(shù)前評(píng)估的重要檢查手段。

2.7MRIMRI檢查在GIST的診斷及鑒別診斷方面與CT相仿，且具有無電離輻射，可以多參數(shù)的從多個(gè)平面進(jìn)行成像等特點(diǎn)。隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步和設(shè)備的發(fā)展，MRI的時(shí)間和空間分辨力也有了明顯的提高，極大的減少了消化道的運(yùn)動(dòng)偽影[17-18]，可作為不能行CT檢查者的替代。

2.8PET-CTPET-CT是目前最為先進(jìn)的人體組織功能成像技術(shù)，對(duì)GIST診斷的敏感性極高，其可以利用組織對(duì)葡萄糖的代謝特征來觀測(cè)腫瘤的功能活動(dòng)，從而判斷GIST的侵襲危險(xiǎn)性，并可用來判斷腫瘤對(duì)藥物的治療反應(yīng)]，為隨訪和治療措施的選擇提供幫助。但PET-CT診斷GIST特異性較差，費(fèi)用高，不適合作為常規(guī)的檢查手段。

3手術(shù)治療

3.1傳統(tǒng)手術(shù)治療現(xiàn)已證實(shí)，GIST對(duì)傳統(tǒng)的放療和化療均不敏感，手術(shù)切除為治療該病的首選和最有效方法。目前對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的直徑<2cm GIST的處理仍存在爭(zhēng)議。由于小間質(zhì)瘤常表現(xiàn)出良性臨床過程，因此NCCN治療指南提出當(dāng)腫瘤直徑<2 cm且經(jīng)超聲內(nèi)鏡檢查沒有伴隨高危因素時(shí)可行EUS隨訪觀察，暫不手術(shù)。然而ESMO指出GIST無絕對(duì)良性，即使是直徑<2 cm的腫瘤也建議手術(shù)切除[1]。手術(shù)的原則是保證切緣陰性且切緣距腫瘤2 cm以上即可，不提倡擴(kuò)大性切除[20]。GIST的主要擴(kuò)散途徑為血液轉(zhuǎn)移或直接侵犯,極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,除非有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象或病理檢查結(jié)果，術(shù)中一般不進(jìn)行廣泛的淋巴結(jié)清掃[21]。但最近研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SDH基因缺陷型GIST患者，尤其是兒童患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高[22]。

3.2腹腔鏡治療近年來腹腔鏡胃間質(zhì)瘤切除術(shù)的報(bào)道逐漸增多，相比于開腹手術(shù)，腹腔鏡胃間質(zhì)瘤切除術(shù)具有出血量少、胃腸道功能恢復(fù)快、住院時(shí)間短以及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)[23]，而長(zhǎng)期隨訪顯示術(shù)后總體生存率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與傳統(tǒng)手術(shù)比無明顯差異[24]。迄今為止，腹腔鏡技術(shù)主要用于治療胃間質(zhì)瘤，對(duì)其他部位的間質(zhì)瘤的治療效果仍不明確[25]。WAN等將兩組病理危險(xiǎn)度分級(jí)相近的小腸間質(zhì)瘤進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡輔助手術(shù)比開腹手術(shù)術(shù)后進(jìn)食早、住院時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，術(shù)后5年無瘤生存率無明顯差異[26]。對(duì)于腹腔鏡手術(shù)的腫瘤大小一直存在爭(zhēng)議，2004年NCCN及歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ESMO)推薦腹腔鏡胃間質(zhì)瘤切除術(shù)的腫瘤直徑<2 cm，2007年NCCN及2010年ESMO將腫瘤的直徑放寬到5 cm[27-28]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外對(duì)腹腔鏡切除直徑>5 cm的胃GIST 也有報(bào)道，如KASETSERMWIRIYA等[28]報(bào)道腹腔鏡切除直徑>5 cm的胃GIST亦安全可行；PUCCI等[30]于腹腔鏡下順利切除的胃GIST最大直徑為11.5 cm。3.3消化內(nèi)鏡治療內(nèi)鏡黏膜下腫瘤剝離術(shù)(eweloscopic submucosal dissection,ESD)是絕大部分直徑較小(直徑<3 cm)的胃及食管GIST的安全、有效、微創(chuàng)的新方法[31]。由于間質(zhì)瘤多呈膨脹性生長(zhǎng)，界限較清，且以血行轉(zhuǎn)移或直接侵犯為主，極少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，完整切除腫瘤即已達(dá)到根治目的，這些均為內(nèi)鏡下切除胃及食管間質(zhì)瘤提供了有利條件。但有專家指出，GIST起源于消化道黏膜下，具有多種生長(zhǎng)方式(內(nèi)生型、外生型和啞鈴型)，有時(shí)單純ESD很難達(dá)到切緣陰性，并具有較高的出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率，且目前尚缺乏內(nèi)鏡下切除GIST的長(zhǎng)期隨訪研究，因此不推薦作為常規(guī)的手術(shù)方式[32]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑>3 cm的腫瘤，ESD造成胃穿孔的概率約為8%[33]。

3.4雙鏡聯(lián)合治療腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS)有時(shí)單獨(dú)應(yīng)用腹腔鏡難以對(duì)腫瘤進(jìn)行定位，而ESD只適用于較小的腫瘤，且目前技術(shù)尚不成熟，因此雙鏡聯(lián)合技術(shù)成為目前一個(gè)較好選擇。TSUJIMOTO等[34]研究顯示，雙鏡聯(lián)合技術(shù)治療胃GIST安全可行，近遠(yuǎn)期療效滿意。

4藥物治療

4.1術(shù)前輔助治療在外科手術(shù)之前應(yīng)用以甲磺酸伊馬替尼為代表的分子靶向藥物對(duì)GIST進(jìn)行治療，可以減小腫瘤體積、降低臨床病理分期、縮小手術(shù)范圍，使部分術(shù)前估計(jì)難以完整切除的患者獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，尤其對(duì)于特殊部位(如十二指腸和直腸)的腫瘤，可以最大限度的保留重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能，提高患者的生活質(zhì)量，并且可以降低因瘤體過大所致術(shù)中腫瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)[35]。進(jìn)行甲磺酸伊馬替尼術(shù)前治療的初始劑量為400 mg，在輔助治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)以評(píng)估治療效果。對(duì)于術(shù)前輔助治療時(shí)間目前尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為術(shù)前給予甲磺酸伊馬替尼治療6個(gè)月左右比較適宜[36]。

4.2術(shù)后輔助治療單純完整的腫瘤切除后，仍約有50%的GIST患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而術(shù)后應(yīng)用以甲磺酸伊馬替尼為代表的分子靶向藥物進(jìn)行輔助治療可以明顯減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。伊馬替尼是一種分子量較小的酪氨酸激酶抑制劑，其通過作用KIT，PDGFR(α和β)和 BCR-ABL等分子靶點(diǎn)選擇性抑制酪氨酸激酶活性，從而阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[37]。盡管伊馬替尼用于GIST術(shù)后輔助治療的療效已經(jīng)得到公認(rèn)，但是術(shù)后伊馬替尼輔助治療的時(shí)限尚存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，相比于術(shù)后應(yīng)用伊馬替尼輔助治療12個(gè)月的高?；颊撸g(shù)后輔助治療36個(gè)月的高?；颊吣軌颢@得更高的無病生存率和總生存率[38]。中國(guó)CSCO推薦伊替尼術(shù)后輔助治療的劑量為400 mg/d，中?；颊咧委煹臅r(shí)間不低于1年，高?；颊卟坏陀?年。

4.3不可切除及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移伊馬替尼的藥物治療伊馬替尼可使絕大多數(shù)患者獲得緩解，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者會(huì)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥或疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥機(jī)制的發(fā)生與KIT/ PDGFRA基因酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的二次突變密切相關(guān)[39]。此時(shí)，將治療劑量增加致800 mg/d可使部分患者疾病得到緩解。2006年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)蘋果酸舒尼替尼作為伊馬替尼耐藥的二線用藥。其他分子靶向藥物如索拉菲尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼等正在研究當(dāng)中，將為GIST患者提供更多的選擇。

5結(jié)語

隨著人們對(duì)GIST認(rèn)識(shí)的不斷深入以及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，GIST的診斷也逐漸成熟，新型檢查設(shè)備和技術(shù)的出現(xiàn)使得對(duì)GIST的檢出率不斷提高，并能夠?qū)IST的生物學(xué)行為進(jìn)行預(yù)測(cè)，指導(dǎo)臨床上靶向藥物的應(yīng)用，提高患者的預(yù)后。目前GIST的治療方法仍以手術(shù)切除為首選，內(nèi)鏡黏膜下腫瘤剝離術(shù)、腹腔鏡技術(shù)及雙鏡聯(lián)合等技術(shù)正在日趨完善，成為GIST手術(shù)方式的新選擇，但手術(shù)方式的適應(yīng)征及遠(yuǎn)期療效還需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。分子靶向藥物對(duì)預(yù)防GIST的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及改善預(yù)后方面已經(jīng)得到公認(rèn)，新輔助治療也正在研究當(dāng)中，但GIST的耐藥一直是臨床上較為棘手的問題，因此應(yīng)對(duì)其耐藥機(jī)制進(jìn)一步研究，并加快新型藥物的研發(fā)。相信隨著人們的不斷努力，將會(huì)給GIST患者帶來新的曙光。

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作者單位：221000江蘇徐州，徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

通訊作者：侍陽，男，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：肝膽外科，E-mail：shiyang999@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2016.02.016

文章編號(hào)：1674-4136(2016)02-0130-04

[收稿日期：2015-10-30][本文編輯：李慶]