李曉陽(yáng) 王國(guó)亮 王李華

導(dǎo)管接觸性溶栓治療急性下肢深靜脈血栓形成的研究進(jìn)展

李曉陽(yáng) 王國(guó)亮 王李華

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）屬臨床常見(jiàn)病，包括下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，VTE發(fā)生率僅位于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和腦卒中之后,是第三大常見(jiàn)的血管疾病[3-4]。DVT急性期并發(fā)癥有PE及股青腫或股白腫,是導(dǎo)致DVT患者死亡或截肢的主要原因，慢性期將遺留血栓形成后綜合征（postthrombosis syndrome，PTS）使患肢處于失功狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者的工作及生活質(zhì)量[5]。

近年來(lái)導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）在DVT治療中得到了快速發(fā)展及應(yīng)用。與傳統(tǒng)治療方法相比，CDT不僅可以在急性期快速清除血栓，而且能有效保護(hù)靜脈瓣膜功能，減少PTS的發(fā)生[6-7]。本文就目前CDT治療DVT研究現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

1 CDT概述

CDT是指在DSA透視下將溶栓導(dǎo)管經(jīng)深靜脈直接插入髂股腘靜脈血栓中的一種介入性溶栓方法，能夠在增加血栓清除率的同時(shí)減少出血風(fēng)險(xiǎn)，快速開(kāi)放阻塞的靜脈，提高深靜脈的遠(yuǎn)期通暢率[8-9]。Okrent等[10]在1991年第一次報(bào)道成功運(yùn)用CDT治療1例重度髂股靜脈血栓形成的患者。隨著介入器材和介入方法的不斷改進(jìn)及循證醫(yī)學(xué)資料的逐漸積累，CDT逐步成為治療急性中央型或混合型DVT的首選[11]。2012年，Enden等[12]報(bào)道了一組多中心前瞻性RCT研究，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)CDT治療組靜脈通暢率（65.9%）高于對(duì)照組（47.4%），隨訪2年顯示CDT治療組PTS發(fā)生率（41.1%）低于對(duì)照組（55.6%）。2014年，瑞士一組前瞻性研究[7]報(bào)道了運(yùn)用CDT治療87例髂股DVT患者，結(jié)果顯示隨訪1年靜脈通暢率高達(dá)87%，PTS發(fā)生率低至12%。鑒于以上結(jié)果，2016年美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)在其抗血栓治療指南[6]中，將以下情況作為CDT治療適應(yīng)證：急性髂股DVT、良好的身體功能狀態(tài)、預(yù)期壽命≥1年及低出血風(fēng)險(xiǎn)。

目前，CDT所引起的并發(fā)癥受到了越來(lái)越多的重視，Bashir等[13]回顧性分析了90 618例DVT患者，其中3 649（4.1%）例運(yùn)用了CDT治療，結(jié)果顯示CDT組與單獨(dú)抗凝組病死率無(wú)明顯差別（1.2%vs 0.9%），但明顯增加了顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（0.9%vs 0.3%）、血腫發(fā)生率（2.4%vs 0.4%）、PE發(fā)生率（17.9%vs 11.4%）、下腔靜脈濾器植入率（34.8%vs 15.6%）及住院時(shí)間（7.2d vs 5.0d）。CDT的其他常見(jiàn)并發(fā)癥還包括穿刺部位出血、胃腸道出血、感染及敗血癥等[14]。

2 CDT應(yīng)用

2.1 溶栓藥物的選擇及使用 目前，臨床常用溶栓藥物主要有尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）、鏈激酶、替耐替普酶、瑞替普酶等。尿激酶與t-PA因?yàn)榫哂腥芩ǒ熜Э煽?、出血發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn)成為臨床治療DVT的首選，但因后者費(fèi)用較高，目前我國(guó)臨床上尿激酶的使用更為普及[15]。

關(guān)于CDT的溶栓藥物劑量及使用療程，目前國(guó)際上沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，具體應(yīng)根據(jù)患者的凝血功能和再次造影的結(jié)果進(jìn)行使用及調(diào)整[11]。我國(guó)2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組專家共識(shí)[16]推薦：尿激酶常用劑量（20～100）萬(wàn)U/d，而國(guó)外有指南推薦連續(xù)灌注治療的參考劑量為[17]：尿激酶（12～18）萬(wàn)U/h，t-PA 0.5～1.0mg/h。針對(duì)國(guó)內(nèi)外溶栓藥物劑量的明顯差異，Du等[15]指出這種差異可能是由體重及基因等人種差異引起的，具體溶栓藥物劑量使用應(yīng)因人而異，不可盲目參照國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)。

此外，對(duì)于溶栓灌注液中0.9%氯化鈉溶液量的選擇目前也無(wú)明確統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)武貝等[18]報(bào)道在CDT治療65例DVT患者中，使用的液體灌注量平均為20ml/h。國(guó)外指南[17]推薦灌注液體量參考值：25～100ml/h，認(rèn)為此時(shí)溶栓藥物能夠充分?jǐn)U散至血栓中，但同時(shí)也指出具體使用應(yīng)個(gè)體化。

為了提高CDT的溶栓療效，正確認(rèn)識(shí)影響尿激酶溶栓療效的因素十分關(guān)鍵，有學(xué)者[19]認(rèn)為主要有以下4個(gè)方面：給藥時(shí)間、給藥劑量、給藥速度和血栓中的水分含量。趙蘇鳴等[20]提出血栓中所含的水分是溶栓藥物產(chǎn)生療效的重要條件，其水分的多少直接影響溶栓效果。此外，譚晉韻等[14]認(rèn)為在尿激酶劑量不增加的前提下，適當(dāng)增加液體灌注量，可以提高溶栓療效。但目前暫未見(jiàn)關(guān)于溶栓灌注液液體量不同的RCT研究。

2.2 CDT的給藥方式 目前CDT的給藥方式主要有連續(xù)泵入、脈沖注射、間斷注射、先脈沖注射再連續(xù)泵入等方式[18]。但何種給藥方式更優(yōu)尚存爭(zhēng)議，徐琳等[21]研究顯示間斷沖擊溶栓組效率明顯優(yōu)于連續(xù)泵入溶栓組，且兩組并發(fā)癥無(wú)明顯差異，提出間斷沖擊溶栓可作為CDT可靠的給藥方式。而武貝等[18]認(rèn)為先脈沖注射再連續(xù)泵入方法利用機(jī)械-藥物耦聯(lián)的沖刷作用崩解新鮮血栓能加快血栓流出道的開(kāi)通，增加血栓與藥物的接觸面積，從而提高溶栓藥物療效并縮短溶栓時(shí)間，建議該方法作為CDT治療急性DVT首選的灌注方式。考慮到以上研究均未對(duì)影響溶栓效果的因素嚴(yán)格控制，具體何種給藥方式更優(yōu)尚有待進(jìn)一步研究。

2.3 CDT置管入路的選擇 目前臨床上最常用的CDT入路為順行入路，包括經(jīng)腘靜脈、大隱靜脈、小隱靜脈、脛后靜脈和足背靜脈入路。（1）患側(cè)腘靜脈，適用于腘靜脈以上的主干靜脈血栓，此入路臨床開(kāi)展早且最為常用[22]。Haig等[9]報(bào)道通過(guò)腘靜脈入口具有較高的安全性和有效性。（2）患側(cè)大隱靜脈，適用于治療急性髂股靜脈血栓形成，該入路穿刺插管成功率高，且置管期間無(wú)嚴(yán)格的制動(dòng)要求，缺點(diǎn)是有引發(fā)淺靜脈炎可能，目前將此入路用于CDT治療DVT的方法已在國(guó)內(nèi)外廣泛開(kāi)展[22-25]。（3）患側(cè)小隱靜脈，適用于蔓延至腘靜脈及以下深靜脈的血栓，該法對(duì)患者體位無(wú)特殊要求，治療的順應(yīng)性較高，但伴有較高的并發(fā)癥發(fā)生率[25]。（4）脛后靜脈：適用于血栓范圍累及腘靜脈[26]。（5）足背靜脈：適用于混合型及周圍型血栓，臨床實(shí)際報(bào)道應(yīng)用較少[26]。上述順行入路具有操作簡(jiǎn)便、置管成功率高、路徑短、局部給藥充分、溶栓藥物濃度高等優(yōu)點(diǎn)，能最大限度減輕或避免損傷靜脈瓣，避免造成醫(yī)源性的瓣膜功能不全[26]。

逆行入路置管臨床目前應(yīng)用相對(duì)較少，主要包括經(jīng)對(duì)側(cè)股總靜脈、頸內(nèi)靜脈和肘靜脈入路置管，因?qū)Ч芡ㄟ^(guò)股腘靜脈時(shí)會(huì)導(dǎo)致靜脈瓣膜的損傷，故多用于髂靜脈血栓[26]。總之，CDT置管入路的選擇需根據(jù)患肢的血栓分布情況而定，同時(shí)還應(yīng)綜合考慮患者的年齡、治療順應(yīng)性、身體耐受能力及手術(shù)室條件等因素[22]。

2.4 下腔靜脈濾器的應(yīng)用 目前，下腔靜脈濾器（inferior vena cava filter，IVCF）在DVT治療中置入的絕對(duì)適應(yīng)證已取得共識(shí)[6]。但針對(duì)CDT治療時(shí)是否需要置入IVCF預(yù)防PE尚存爭(zhēng)議[6，22，27]。我國(guó)2012年指南[11]認(rèn)為在下肢DVT患者行CDT治療中可考慮行IVCF置入，但2014年歐洲介入放射學(xué)會(huì)（society of interventional radiology，SIR）指南[1]指出CDT與單純抗凝相比，不增加有癥狀PE的發(fā)生率，并不推薦CDT治療常規(guī)置入IVCF。國(guó)內(nèi)肖樂(lè)等[28]研究也表明對(duì)于無(wú)漂浮血栓和下腔靜脈血栓的DVT患者，在CDT治療中沒(méi)有預(yù)防性植入濾器也是安全的，并不增加PE的發(fā)生率。

盡管如此，多數(shù)專家認(rèn)為，在CDT治療過(guò)程中，導(dǎo)管導(dǎo)絲的物理性刺激、高壓造影對(duì)血栓穩(wěn)定性的改變、血栓的崩解等，均可能導(dǎo)致血栓脫落而發(fā)生致死性PE[22]。多項(xiàng)研究[29-30]報(bào)道在導(dǎo)管溶栓治療結(jié)束后取出的濾器中發(fā)現(xiàn)了被攔截的血栓，進(jìn)一步說(shuō)明了在CDT治療中置入IVCF的必要性。但I(xiàn)VCF進(jìn)一步的置入指征仍有待于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

2.5 髂靜脈狹窄的處理 目前髂靜脈狹窄病變?cè)贒VT發(fā)病和復(fù)發(fā)中的作用越來(lái)越引起重視，髂靜脈狹窄導(dǎo)致低靜脈再通率、高血栓復(fù)發(fā)率和高PTS發(fā)生率[16]。研究表明，在DVT患者中髂靜脈病變的發(fā)生率高達(dá)71.7%～100%，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著髂靜脈狹窄程度增高而明顯增高，當(dāng)髂靜脈狹窄＞50%時(shí)，血栓的發(fā)生率將增加2倍以上[22，31]。Meng等[32]在對(duì)CDT治療后髂靜脈處理組與未處理組的隨訪中發(fā)現(xiàn)，隨訪1年處理組的靜脈通暢率為87.5%，是未處理組的3倍。我國(guó)2012年指南明確肯定了在DVT發(fā)病中髂靜脈狹窄或閉塞的重要作用，同時(shí)指出手術(shù)取栓或?qū)Ч苋芩ê笸瑫r(shí)矯正髂靜脈狹窄或閉塞可以提高靜脈通暢率，降低PTS發(fā)生率，改善治療效果，推薦成功施行導(dǎo)管溶栓后如髂靜脈狹窄＞50%，首選球囊擴(kuò)張（PTA）和（或）支架置入術(shù)，必要時(shí)采用外科手術(shù)解除髂靜脈阻塞[11]。

盡管目前處理髂靜脈病變?cè)谔岣哽o脈通暢率和降低PTS發(fā)生率方面有顯著效果已被廣泛認(rèn)可，但其對(duì)深靜脈瓣膜功能的中遠(yuǎn)期影響目前尚處于初步探索中，缺乏前瞻性大宗病例的研究試驗(yàn)的支持[22]。

2.6 CDT與經(jīng)皮機(jī)械血栓消融術(shù)（percutaneous pharmacomechanical thrombectomy，PMT）的聯(lián)合應(yīng)用 近年來(lái)，PMT的應(yīng)用成為治療DVT的研究熱點(diǎn)。PMT是指使用經(jīng)皮穿刺技術(shù)將特殊的血栓消融導(dǎo)管插入血管腔內(nèi)通過(guò)物理性機(jī)械溶栓直接祛除血栓，這些導(dǎo)管通常是具有浸漬、切碎、溶解和去除血栓等功能的自動(dòng)機(jī)械裝置[33]。相比較CDT，PMT能迅速清除血栓，快速開(kāi)放阻塞靜脈，減少靜脈造影次數(shù)和溶栓藥物劑量，縮短溶栓時(shí)間及住院時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)[34]。目前常見(jiàn)的PMT器械主要有超聲消融式（Acolysis，EKOS）、流體動(dòng)力式（Angio－Jet，Oasis）和旋轉(zhuǎn)渦輪式（Amplatz，trellis-8）等裝置[35]。多項(xiàng)回顧性研究[36-38]表明單獨(dú)使用PMT并不能完全清除血栓，結(jié)合使用CDT能增加血栓清除率，減少PTS的發(fā)生率。Dietzek等[36]收集分析了使用Trellis裝置治療2 024例DVT患者，其中60%的患者PMT后輔助加以CDT治療，靜脈通暢率＞50%達(dá)95.5%，且并不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，降低了PTS的發(fā)生率。但在Hager等[39]回顧性分析79例DVT患者中，單獨(dú)PMT組相比PMT聯(lián)合CDT或單獨(dú)CDT組，顯著縮短了治療時(shí)間（7d VS 16d），且隨訪2年兩組靜脈通暢率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為單獨(dú)運(yùn)用PMT治療DVT更值得推薦。

盡管PMT具有諸多優(yōu)點(diǎn)，各國(guó)學(xué)者也進(jìn)行了大量研究，但仍是一個(gè)未完全成熟的技術(shù)，缺乏大宗病例的研究報(bào)道和遠(yuǎn)期的隨訪結(jié)果，且其價(jià)格昂貴，大大限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用[35]。但在特殊情況下，如對(duì)于部分溶栓禁忌證患者，PMT可作為CDT的一種有效替代治療手段[34]。

總之，PMT聯(lián)合CDT能更高效地清除血栓，且減少了溶栓藥物劑量、出血風(fēng)險(xiǎn)、溶栓時(shí)間及住院時(shí)間，適合那些不宜長(zhǎng)時(shí)間溶栓的患者。PMT被認(rèn)為充分體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)與工程技術(shù)學(xué)的緊密結(jié)合，可能成為未來(lái)DVT治療的主要研究方向[34]。

3 小結(jié)

目前CDT提高血栓清除率和降低PTS發(fā)生率的療效已經(jīng)被人們普遍認(rèn)可，但是仍存在以下問(wèn)題[6，13]：（1）患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比尚不確定；（2）溶栓藥物的使用及給藥方式無(wú)明確規(guī)范；（3）CDT中濾器的使用是否合理；（4）PMT是否比CDT更安全有效。因此，我們有必要繼續(xù)進(jìn)行CDT治療的各項(xiàng)研究和長(zhǎng)期隨訪，在治療中嚴(yán)格把握適應(yīng)證，進(jìn)一步探尋、規(guī)范CDT的治療方法，使其在DVT治療中得到更好的應(yīng)用。

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2016-06-20）

（本文編輯：田云鵬）

324000 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬衢州中心醫(yī)院血管外科