李大鵬　朱彥博　馮　軍　段衛(wèi)明　陳　凱　熊　峰

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇　蘇州　215006)

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老年晚期胃癌患者內(nèi)科并發(fā)癥對含多西紫杉醇化療選擇的影響

李大鵬朱彥博馮軍段衛(wèi)明陳凱熊峰

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，江蘇蘇州215006)

摘要〔〕目的探討老年晚期胃癌患者內(nèi)科并發(fā)癥對含多西紫杉化療選擇的影響。方法納入186例年齡大于65歲的晚期胃癌患者，所有患者均進行察爾森指數(shù)(CCI)問卷調(diào)查，回顧性分析患者含多西紫杉類兩藥化療組或三藥聯(lián)合方案的近期療效、遠期療效及不良反應。結(jié)果共納入CCI=0患者107例，CCI≥1患者79例，兩藥組122例，三藥組64例。兩組總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.365)。無進展生存時間(PFS)及總生存時間(OS)無統(tǒng)計學差異。依據(jù)CCI進行亞組分析，CCI=0和CCI≥1的患者中，PFS及OS無統(tǒng)計學差異。腫瘤部位、ECOG評分及患內(nèi)科并發(fā)癥為獨立預后因素。CCI≥1亞組三藥化療骨髓毒性，乏力及神經(jīng)毒性均明顯增加。結(jié)論具有內(nèi)科并發(fā)癥的晚期胃癌患者，多西紫杉醇兩藥聯(lián)合方案還是三藥聯(lián)合方案，療效均相當。內(nèi)科并發(fā)癥患者將發(fā)生較多的不良反應。

關(guān)鍵詞〔〕并發(fā)癥；胃腫瘤；藥物療法

第一作者：李大鵬(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤化療及姑息治療研究。

多數(shù)胃癌患者就診時已屬晚期，其中老年患者占了35%〔1〕。老年胃癌患者化療尚無標準方案，根據(jù)既往研究，老年胃癌患者中年齡不是治療方案的唯一選擇因素〔2〕。老年患者并發(fā)癥的存在及嚴重程度是否影響老年胃癌患者化療方案選擇及耐受性尚缺乏研究。多數(shù)前瞻性對照試驗將老年患者排除在外，故本研究對186例老年晚期胃癌患者進行察爾森指數(shù)(CCI)問卷調(diào)查，并回顧性分析含多西紫杉醇三藥與兩藥方案在老年晚期胃癌患者一線治療中的有效率及不良反應。

1對象與方法

1.1研究對象186例老年晚期胃癌患者均為我院2009～2011年12月住院患者，年齡65～84(中位71)歲，全部病例均經(jīng)病理學確診，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期。臨床特征見表1。

1.2納入標準①通過病理診斷確診為胃癌患者；②臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期，無法行根治性切除患者；③年齡大于65周歲；④行為狀態(tài)評分0-2分，預計生存期>3個月；⑤一線應用含多西紫杉醇三藥或兩藥聯(lián)合方案化療；⑥至少有一處可測量病灶；⑦主要臟器功能正常；⑧知情同意，進行CCI問卷調(diào)查。

1.3排除標準①無病理診斷者及免疫病理Her-2陽性患者；②可行根治性手術(shù)切除患者；③無法耐受聯(lián)合化療；④行為狀態(tài)評分>2分；⑤無可測量病灶；⑥主要臟器功能異常；⑦無法取得完整病例及隨訪資料。

1.4治療方法回顧性分析符合入組條件的患者，依據(jù)患者化療方案分為兩藥組和三藥組，治療方法如下：兩藥組(n=122)：多西紫杉醇60 mg/m2，第1天聯(lián)合順鉑(DDP)60 mg/m2或草酸鉑130 mg/m2，第1天，21 d為1個周期。治療4～6個周期。三藥組(n=64)：多西紫杉醇60 mg/m2第1天；DDP 60 mg/m2或草酸鉑130 mg/m2，第1天；氟脲嘧啶(FU)1 000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注，第1～5天(或卡培他濱1 000 mg/m2，第1～14天)，21 d為一個周期。治療4～6個周期。

1.5療效分析參照RECIST1.1標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，CR+PR為有效率(RR)。從開始治療至死亡或末次隨訪的時間為總生存時間(OS)，從開始治療至死亡或疾病進展的時間為無進展生存時間(PFS)。

1.6不良反應評價參照NCI CTC 3.0評價不良反應。

1.7統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件行t檢驗、χ2檢驗或Fisher精確檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。

表1患者臨床特征〔n(%)〕

臨床特征兩藥組(n=122)三藥組(n=64)χ2值P值性別男93(76.2)55(85.9)2.4340.084女29(23.8)9(14.1)年齡≥75歲33(27.0)17(26.6)0.0050.544<75歲89(73.0)47(73.4)腫瘤部位賁門32(26.2)21(32.8)1.7590.624胃體24(19.7)12(18.8)胃竇21(17.2)7(10.9)不詳45(36.9)24(37.5)病理分級高分化1(0.8)1(1.6)2.2390.524中分化20(16.4)6(9.4)低分化59(48.4)36(56.3)不詳42(34.4)21(32.8)分期局部晚期5(4.1)5(7.8)1.1380.230Ⅳ期117(95.9)59(92.2)ECOG評分041(33.6)37(57.8)14.8320.001161(50.0)26(40.6)220(16.4)1(1.6)CCI指數(shù)069(56.6)38(59.4)1.0270.5981≤CCI≤247(38.5)21(32.8)≥36(4.9)5(7.8)并發(fā)癥分類無69(56.6)38(59.4)3.7370.443心血管疾病32(27.0)11(17.2)糖尿病10(8.2)5(7.8)慢性肺疾病1(0.8)2(3.1)其他10(8.2)8(12.5)

2結(jié)果

2.1近期療效比較全部病例186例，其中兩藥組122例，三藥組64例。兩藥組CR 10例，PR 17例，SD 49例，PD 46例，RR 22.1%(27/122)，DCR 62.3%(76/122)；三藥組CR 2例，PR 16例，SD 30例，PD 16例，RR 28.1%(18/64)，DCR 75.0%(48/64)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(PRR=0.365，PDCR=0.081)。在有內(nèi)科并發(fā)癥的患者(n=79)中，兩藥組RR 22.6%，DCR 50.9%；三藥組RR 19.2%，DCR 73.1%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(PRR=0.729，PDCR=0.061)。

2.2PFS比較兩藥組中位無進展生存時間(mPFS)為4.0個月(95%CI3.36～4.64個月)，三藥組為6.1個月(95%CI4.97～7.23個月)。兩組的mPFS無統(tǒng)計學差異(Log rank法P=0.221)。依據(jù)CCI進行分析，無內(nèi)科并發(fā)癥的患者(CCI=0)的患者中，PFS兩藥組及三藥組分別為5.0和5.5個月，無統(tǒng)計學差異(P=0.720)；有內(nèi)科并發(fā)癥的79名患者(CCI≥1)，PFS兩藥組及三藥組分別為3.5和6.2個月，也無統(tǒng)計學差異(P=0.139)。其中，在CCI≥3的重度并發(fā)癥老年患者(n=11)中，PFS兩藥組及三藥組分別為2.1和7.1個月，差異有統(tǒng)計學差異(P=0.003)。

2.3OS比較兩藥組中位生存時間(MST)為8.5個月(95%CI7.42～9.58個月)，三藥組為10.9個月(95%CI8.72～13.08個月)。兩組中位生存時間無統(tǒng)計學差異(Log rank法P=0.320)。依據(jù)CCI進行亞組分析，CCI為0的患者，OS兩藥組及三藥組分別為9.5(95%CI8.22～10.78)和10.2(95%CI8.54～11.86)個月，無統(tǒng)計學差異(P=0.787)；CCI≥1的患者中，OS兩藥組及三藥組分別為6.5(95%CI6.18～6.80)和11.5(95%CI6.39～16.60)個月，也無統(tǒng)計學差異(P=0.181)。其中，在11名CCI≥3的多個并發(fā)癥老年患者中，OS兩藥組及三藥組分別為4.5和11.9個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。

2.4內(nèi)科并發(fā)癥種類對化療療效的影響罹患心血管疾病(包括高血壓)的患者(n=43)，兩藥組mPFS為3.1個月，三藥組為3.0個月，mPFS無統(tǒng)計學差異(Log rank法P=0.727)。兩藥組MST為6.5個月，三藥組為7.4個月。兩組中位生存時間無統(tǒng)計學差異(Log rank法P=0.654)。另外，患糖尿病、肺病及其他內(nèi)科病的患者，兩藥及三藥治療PFS及OS均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.5COX單因素回歸分析將患者分組，性別，年齡，腫瘤部位，病理分級，ECOG評分，是否有內(nèi)科并發(fā)癥及并發(fā)癥類型與生存時間進行單因素回歸分析，其中腫瘤部位(ExpB=0.123，P=0.044)，ECOG評分(ExpB=0.278，P=0.024)是否有內(nèi)科并發(fā)癥(ExpB=0.171，P=0.31)為獨立預后因素。見表2。

表2單因素回歸分析結(jié)果

單因素BSEWalddfP值Exp(B)95.0%CI下限上限腫瘤部位0.1230.0614.06710.0441.1311.0031.275ECOG評分0.2780.1245.07910.0241.3211.0371.683CCI評分0.1710.0794.67610.0310.8430.7220.984

2.6不良反應表3可見，所有患者血液學不良反應中，與兩藥組比較，三藥組不良反應有一定增加，其中白細胞下降及中性粒細胞減少兩組間有顯著性差異(P=0.05及P=0.01)。非血液學毒性方面，與兩藥組比較，三藥組乏力有一定增加，兩組間有顯著性差異(P=0.01)，消化道反應、骨髓抑制和神經(jīng)毒性等均無統(tǒng)計學差異。依據(jù)CCI指數(shù)的高低進行分組分析后，高CCI亞組三藥化療不良反應明顯增加。

表3不同CCI指數(shù)Ⅲ～Ⅳ級血液學及非血液學毒性發(fā)生情況〔n(%)〕

毒性反應CCI=0(n=107)兩藥組(n=69)三藥組(n=38)P值CCI≥1(n=79)兩藥組(n=53)三藥組(n=26)P值Ⅲ~Ⅳ級白細胞下降18(26.1)19(32.8)0.03523(43.4)16(61.5)0.013Ⅲ~Ⅳ級中性粒細胞下降19(27.5)18(31.0)0.02025(47.2)17(65.4)0.003Ⅲ~Ⅳ級血小板減少14(20.3)8(13.8)0.36613(24.5)12(46.2)0.047惡心46(66.7)23(60.5)0.52533(62.3)18(69.2)0.543嘔吐41(59.4)20(52.6)0.49729(54.7)15(57.7)0.802乏力32(46.4)17(44.7)0.87123(43.4)21(73.1)0.013神經(jīng)毒性22(31.9)14(36.9)0.60317(32.1)15(57.7)0.023肝功能異常19(27.5)12(31.6)0.65913(24.5)7(34.6)0.347

3討論

在本研究老年胃癌患者中，不論有無內(nèi)科并發(fā)癥，兩藥方案對比三藥方案不論近期療效或生存時間均無統(tǒng)計學差異。在具有嚴重并發(fā)癥的11例CCI大于3的患者，三藥治療的PFS及OS均明顯長于兩藥組?？赡芘c本組病例數(shù)過少及ECOG評分不均衡有關(guān)。內(nèi)科并發(fā)癥的種類與化療的療效也無明顯關(guān)聯(lián)。單因素分析中，內(nèi)科并發(fā)癥、腫瘤部位及ECOG評分分別是獨立預后因素。

內(nèi)科并發(fā)癥的存在對化療藥物選擇的研究較少。老年患者的OS受多種因素影響，除腫瘤相關(guān)死亡外，非腫瘤相關(guān)死亡明顯增加。含多西紫杉醇的DCF方案是目前Her-2陰性晚期胃癌一線治療有效率最高的方案之一，但三藥聯(lián)合方案不良反應明顯。含多西紫杉醇的兩藥聯(lián)合方案是常見的替代選擇之一〔3〕。老年患者是否應選擇兩藥方案乃至單藥目前缺乏前瞻性臨床試驗依據(jù)〔4〕。本研究提示有內(nèi)科并發(fā)癥的患者仍能從聯(lián)合治療中獲益，但三藥聯(lián)合方案并未延長患者生存時間，提示內(nèi)科并發(fā)癥的存在并不影響化療療效。

CCI指數(shù)是否老年癌癥患者預后結(jié)論趨向統(tǒng)一。察爾森在1987年采用CCI來衡量并發(fā)癥嚴重性，現(xiàn)被廣泛應用于臨床研究中〔5〕。一項近期的CCI問卷調(diào)查，所有腫瘤患者高達59.3%至少有一項并發(fā)癥，46.3%存在合并用藥〔6〕。Boje等〔7〕研究了12 623名頭頸部腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)患者的生存時間與CCI有明顯的負相關(guān)。但同時發(fā)現(xiàn)，CCI與腫瘤相關(guān)死亡率無明顯關(guān)系。在長期生存的乳腺癌患者中，研究者發(fā)現(xiàn)CCI僅與非乳腺癌相關(guān)死亡呈相關(guān)，與乳腺癌相關(guān)死亡無關(guān)〔8〕。有學者認為，CCI在胰腺癌化療患者的預后判斷價值超過了年齡因素〔9〕。CCI在晚期胃癌中的價值報道較少。Kyung等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)CCI是胃癌1年生存率的獨立預后因素。本研究中納入的具有內(nèi)科并發(fā)癥的患者，不論CCI指數(shù)高低，總體生存均與文獻報道相似。單因素分析提示內(nèi)科并發(fā)癥(CCI指數(shù))為老年晚期胃癌患者的獨立預后因素。

內(nèi)科并發(fā)癥對化療方案的接受程度影響較大。有研究表明，化療藥物的劑量往往根據(jù)患者的體表面積制定，這可能導致糖尿病患者的藥物過量〔11〕?；煹挠行耘c多種臨床因素有關(guān)，包括生物利用度、藥物的清除等。而糖尿病等內(nèi)科并發(fā)癥常常影響上述因素〔12〕。CCI是不良反應的有效預測指標。老年患者藥代動力學的發(fā)生改變，正常組織更易被化療藥物損傷。有學者指出，老年患者中依據(jù)CCI指數(shù)來預測不良反應的發(fā)生較年齡更為準確，高CCI的患者應加強監(jiān)測〔13〕。一項納入64 446名患者的12年的回顧性分析，證實了CCI可用來預測不良反應，其中充血性心臟病，糖尿病等對藥物不良反應預測價值最強〔14，15〕。本研究提示CCI指數(shù)可作為不良反應的預測指標。這可能與內(nèi)科并發(fā)癥患者體內(nèi)藥物代謝異常及較多的合并用藥有關(guān)。因而，在內(nèi)科并發(fā)癥患者應用三藥聯(lián)合方案將發(fā)生較多的不良反應，需謹慎選擇，內(nèi)科并發(fā)癥主要通過影響化療的接受程度來影響預后。

綜上所述，具有內(nèi)科并發(fā)癥的老年晚期胃癌患者，不論選擇多西紫杉類兩藥聯(lián)合方案還是三藥聯(lián)合方案，化療療效相當?？紤]到內(nèi)科并發(fā)癥患者將發(fā)生較多的不良反應，可選用雙藥方案。

參考文獻4

1Jemal A，Bray F，Center MM，etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61：69-90.

2Zeeneldin AA，Ramadan H，El Gammal MM，etal.Gastric carcinoma at Tanta Cancer Center：a comparative retrospective clinico-pathological study of the elderly versus the non-elderly〔J〕.J Egypt Natl Cancer Inst，2014；26：127-37.

3Khokhar NZ，Jiang Y，Benson AB 3rd，etal.Refining docetaxel-containing therapy for gastric cancer〔J〕.Gastrointest Cancer Res，2011；4：96-105.

4Hubbard JM，Grothey A，Sargent DJ.Systemic therapy for elderly patients with gastrointestinal cancer〔J〕.Clin Med Insights Oncol，2011；5：89-99.

5Jorgensen TL，Hallas J，F(xiàn)riis S，etal.Comorbidity in elderly cancer patients in relation to overall and cancer-specific mortality〔J〕.Br J Cancer，2012；106：1353-60.

6Abali H，Ata A，Ozdogan M，etal.Frequency of comorbid illnesses in cancer patients in Turkey〔J〕.J BUON，2011；16(3)：557-60.

7Boje CR，Dalton SO，Gronborg TK，etal.The impact of comorbidity on outcome in 12 623 Danish head and neck cancer patients：a population based study from the DAHANCA database〔J〕.Acta Oncol，2013；52：285-93.

8Braithwaite D，Moore DH，Satariano WA，etal.Prognostic impact of comorbidity among long-term breast cancer survivors：results from the LACE study〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2012；21：1115-25.

9Nakai Y，Isayama H，Sasaki T，etal.Comorbidity，not age，is prognostic in patients with advanced pancreatic cancer receiving gemcitabine-based chemotherapy〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2011；78：252-9.

10Kyung MH，Yoon SJ，Ahn HS，etal.Prognostic impact of Charlson comorbidity index obtained from medical records and claims data on 1-year mortality and length of stay in gastric cancer patients〔J〕.J Prev Med Public Health，2009；42：117-22.

11Kaidar-Person O，Bar-Sela G，Person B.The two major epidemics of the twenty-first century：obesity and cancer〔J〕.Obes Surg，2011；21：1792-7.

12Griggs JJ，Sorbero ME，Lyman GH.Undertreatment of obese women receiving breast cancer chemotherapy〔J〕.Arch Intern Med，2005；165：1267-73.

13Zhang M，Holman CD，Price SD，etal.Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults：retrospective cohort study〔J〕.BMJ，2009；338：a2752.

14侯麗，許晶，王婧，等.新加良附方聯(lián)合5-Fu對荷人胃癌裸鼠血清VEGF、bFGF水平的影響〔J〕.世界中醫(yī)藥，2014；9(12)：1636-9.

15Sikdar KC，Dowden J，Alaghehbandan R，etal.Adverse drug reactions in elderly hospitalized patients：a 12-year population-based retrospective cohort study〔J〕.Ann Pharmacother，2012；46：960-71.

〔2015-09-17修回〕

(編輯曹夢園)

通訊作者：熊峰(1981-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胃癌化療研究。

中圖分類號〔〕R73〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7085-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.053