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乙型病毒性肝炎表面抗原水平與肝細胞癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展

孟令薇王江濱郭宏華

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林長春130033)

〔關(guān)鍵詞〕乙型病毒性肝炎表面抗原；乙型病毒性肝炎；肝細胞癌

第一作者：孟令薇(1987-)，女，在讀碩士，主要從事消化系腫瘤的發(fā)病機制及治療研究。

肝細胞癌(HCC)好發(fā)于中老年，也有年輕化的趨勢，是最常見惡性腫瘤之一，死亡率高，早期診斷及早期治療可很好地預(yù)測遠期療效。病毒性肝炎是肝細胞癌眾多因素中最主要的病因。血清乙型病毒性肝炎表面抗原(HBsAg)是可靠的乙型病毒性肝炎病毒(HBV)感染的標志。除了HBV-DNA，HBsAg水平也被證明可以幫助判斷疾病自然過程，且在指導(dǎo)治療、預(yù)后上發(fā)揮重要的價值。在乙型病毒性肝炎e抗原(HBeAg)陽性患者，高水平的HBsAg提示低纖維化和免疫耐受;而低水平的HBsAg可降低肝癌的風(fēng)險。因此本文探討是否可以通過控制HBsAg水平來降低肝癌的風(fēng)險。

1流行病學(xué)特征

HBV是世界上最流行的感染性病毒之一，目前很多學(xué)者認為HBV可能通過與生長調(diào)控基因相互作用而促進肝細胞的異常增殖，抑制肝細胞的凋亡，最終發(fā)展為肝癌。病毒感染持續(xù)時間、病毒的載量、是否為HBV和HCV混合感染、是否規(guī)范的接受過抗病毒治療、年齡、性別都與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。感染HBV與人類感染免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)有著很多相似之處。然而，系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)這些病毒之間有著實質(zhì)性的區(qū)別?？紤]HCV可能用即將到來的新的治療方法來清除病毒并達到病毒的完全持續(xù)應(yīng)答(SVR)〔1〕。相比之下，HIV的治療是強制性的，因為目前沒有從宿主細胞選擇清除病毒的細胞。 而慢性HBV感染存在不同的階段，這些階段是根據(jù)HBV-DNA劃分的。(1)免疫耐受期：HBeAg及HBsAg陽性；(2)免疫清除期階段，需要積極治療；(3)非活動期，并不一定需要治療〔2〕。由于HBV不能被清除，對于感染HBV治療的最終目的是HBsAg的消失及得到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化。HBsAg反映了cccDNA的轉(zhuǎn)錄活動，故HBsAg可以做為預(yù)測HBV感染的自然過程、合并HBV感染的肝病程度及指導(dǎo)治療的指標。

2致病機制

血清HBeAg水平與HBV復(fù)制情況相關(guān)，根據(jù)HBeAg的自然過程可以將其區(qū)分為不同的階段，根據(jù)不同階段將進一步對HBsAg陽性進行詳細地闡述。(1)圍產(chǎn)期獲得HBV感染開始于免疫耐受階段，免疫耐受期HBeAg及HBsAg陽性，這個階段可持續(xù)約20~30年，這個階段的特點是高水平的HBV-DNA和正常的轉(zhuǎn)氨酶。最新的研究表明，歐洲人和亞洲人的HBsAg水平傾向于4.9 logIU/ml〔3，4〕，HBsAg>100 IU/ml提示免疫耐受〔5〕。免疫耐受階段的病人通常沒有或很小的組織學(xué)病變。最近的一項研究表明，HBeAg陽性患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)低，表面抗原水平> 25 000 IU/ml，預(yù)測價值(PPV手術(shù))肝纖維化 90%為陽性〔6〕。這些發(fā)現(xiàn)可能會降低肝臟活檢的必要性及指導(dǎo)可能的治療方案。根據(jù)這些結(jié)果表明，在HBeAg陽性患者中，HBsAg水平較低，而在HBeAg陰性患者與中度到重度纖維化有關(guān)〔7〕。這些發(fā)現(xiàn)表明HBsAg水平在HBeAg陽性的患者中與在HBeAg陰性患者中是有區(qū)分的，并且可能反映了已經(jīng)部分控制的免疫系統(tǒng)。(2)免疫清除階段緊隨免疫耐受期，這個階段免疫系統(tǒng)試圖清除病毒，這個階段的特點是HBV-DNA水平多樣化，一般傾向于減少。肝臟活檢可見肝炎明顯活躍。ALT水平波動，但往往高于正常上限。然而，HBsAg水平下降，反映了正在進行的免疫反應(yīng)。大多數(shù)病人免疫清除期導(dǎo)致HBeAb血清轉(zhuǎn)化，而血清學(xué)沒有轉(zhuǎn)化的病人，肝硬化或HCC的發(fā)展風(fēng)險增加。通常對于HBsAg陽性患者，最好的狀態(tài)是在HBeAg陰性不活動的狀態(tài)HBeAb產(chǎn)生，HBV-DNA載量低，肝臟活檢沒有明顯改變。由于ALT和HBV DNA水平的波動，區(qū)分HBeAg陰性的慢性肝炎和不活動載體的狀態(tài)可能會很困難，并且要求更緊密地監(jiān)控〔2,8,9〕。

3進展

在我國，“HBsAg、HBeAg和抗-HBc三者均陽性”的患者病毒復(fù)制活躍，傳染性強，臨床癥狀明顯，肝臟功能損害嚴重，是肝癌的高危人群，易被重視并積極治療。對于HBeAg陰性的慢性乙型病毒性肝炎合并HCC患者，HBV可在免疫作用下發(fā)生基因突變導(dǎo)致HBeAg表達障礙，遂血清中HBeAg陰性患者的HBV可仍在復(fù)制〔10〕。自2010年以來，HBsAg的量化已經(jīng)越來越多地用于評估病毒復(fù)制〔11〕。且HBsAg的量化水平被認為是病毒復(fù)制活躍的重要標志〔4，12，13〕。HBV感染治療的最終目標是使HBsAg消失，為了區(qū)分乙型肝炎病程后兩個階段和評估HBV感染自然過程的預(yù)后，現(xiàn)已經(jīng)研究了不同的標記物。研究表明HCC的發(fā)展取決于HBV-DNA病毒載量，且高的HBV病毒載量是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素〔14〕。通過測量血清HBV-DNA的載量，當HBV-DNA > 2 000 IU/ml的患者，13年HCC的累積發(fā)病率為3.57%；而HBV-DNA > 20 000 IU/ml水平的患者，HCC的發(fā)病風(fēng)險變得更加突出，超過12%。但更新的研究表明：在 HBeAg陰性人群中，HBsAg 水平<1 000 IU/ml，甚至<100 IU/ml，可降低HCC的危險性。出現(xiàn)乙肝抗原抗體(Hepatitis b surface antigen antibody)和HBeAg抗體(HBeAb)的患者累積患肝細胞癌的風(fēng)險<1%，這表明HBsAg在血清轉(zhuǎn)化和病毒免疫的控制中有巨大的作用〔15〕。Fattovich等〔16〕研究表明，HBsAg消失的代償期肝硬化的患者14年生存率接近100%。當以HBsAg水平<100 IU/ml作為基線水平時，增加了HBsAg清除的機會〔17〕。在HBV感染的自然病程中，HBsAg水平在慢性HBV感染病程的不同階段和不同的HBV基因型間有著顯著地變化〔12，18〕。低水平的HBsAg和基因型為B或C的HBV感染者的HBsAg被清除的機會更高、肝炎活動的風(fēng)險較低〔19〕。盡管患者HBV-DNA水平不到2 000 IU/ml通常指定為不活躍或低風(fēng)險的HBV攜帶者，這些病人的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率仍然很高。近期，更多的研究表明HBsAg水平可對肝癌手術(shù)治療后復(fù)發(fā)進行評估。高水平的HBsAg增加了HCC手術(shù)切除治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。研究顯示HBsAg水平和HBV載量有著正相關(guān)性〔20〕。HCC水平可能作為新的標記補充HBV-DNA水平在預(yù)測HCC復(fù)發(fā)，特別是HBeAg陰性、低病毒載量的患者〔21〕。在免疫清除期和HBeAg陰性階段的晚期HCC和代償期及失代償期肝硬化患者中，HBsAg水平和HBV-DNA血清學(xué)之間有著顯著正相關(guān)性(P<0.001)〔22〕。且研究表明HBV-DNA水平與早期HCC復(fù)發(fā)有關(guān)，而HBsAg水平與HBV有關(guān)的晚期HCC切除治療后復(fù)發(fā)有關(guān)〔23〕。

4展望

從HCC患者肝臟損害的程度來看，HCC組的肝臟損害程度顯著高于非HCC組，這一點是勿庸置疑的。高水平的HBsAg顯著增加患肝硬化的風(fēng)險(優(yōu)勢比2.51;95%可信區(qū)間2.00~3.14;P<0.01);高水平的HBsAg增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(優(yōu)勢比2.21;95%置信區(qū)間2.21~1.52;P<0.01);高水平的HBsAg與晚期HCC切除治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險有著密切關(guān)系(優(yōu)勢比2.02;95%置信區(qū)間1.48~2.77;P<0.01)〔24〕。我國HCC的發(fā)病率較發(fā)達國家高5～10倍，且HCC的高發(fā)區(qū)亦是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，HBsAg陽性者較HBsAg陰性者發(fā)生HCC的相對危險性高12.1~24.7倍。所以，我們應(yīng)更好地監(jiān)測HBsAg定量，盡早使HBsAg清除，這樣可以更有效地降低HCC風(fēng)險，且更好地對肝癌預(yù)后及術(shù)后給予更好的評估。

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〔2015-01-17修回〕

(編輯徐杰)

通訊作者：郭宏華(1964-)，女，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化系腫瘤的發(fā)病機制及治療研究。

基金項目：吉林省科技廳資助項目(20140311092YY)；吉林省衛(wèi)生廳科技資助項目(2011S011)；長春市科技局資助項目(12Z931)

〔中圖分類號〕R512.6

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-1001-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.113