解強綜述，付文廣，雷正明審校

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝星狀細胞對肝再生的調(diào)控作用*

解強綜述，付文廣，雷正明△審校

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝再生；肝硬化；肝星狀細胞；細胞因子；綜述

肝星狀細胞（HSC）屬于肝臟的非實質(zhì)細胞之一，在正常情況下處于靜息狀態(tài)，但在炎癥或機械性損傷時HSC被激活，對肝損傷的愈合起到一定促進作用。近年來，HSC促進肝損傷愈合的研究日漸增多，其促進機制也逐步得以證實，但已有研究證實HSC促進肝損傷愈合的機制具有多種途徑。

正常情況下肝臟中HSC的數(shù)目很少，于Disse間隙內(nèi)，并處于靜止?fàn)顟B(tài)，且具有多種功能：（1）脂肪和維生素A貯存；（2）基底膜基質(zhì)形成；（3）合成少量金屬蛋白酶及其抑制劑；（4）內(nèi)皮細胞支撐作用。當(dāng)肝損傷激活HSC后，HSC分泌產(chǎn)生多種細胞因子，并參與肝細胞的再生及修復(fù)過程，現(xiàn)從以下主要幾種相關(guān)因子進行綜述。

1　維生素A

肝臟儲存了人體約90%以上的維生素A，在急、慢性肝損傷后原本靜止的HSC變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，失去了對維生素A的儲存作用，形成一種可收縮的類肌成纖維樣細胞；其產(chǎn)生的基質(zhì)分子能促進細胞外基質(zhì)的重建，基質(zhì)的重建使得一個獨特的微環(huán)境建立，這將有助于再生區(qū)域細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而病理狀態(tài)下，HSC可使細胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積，這也是導(dǎo)致肝纖維化肝硬化的主要原因［1］。有研究表明，維生素A可改善肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)和抑制HSC激活，減少膠原纖維的產(chǎn)生［2］。維生素A可以調(diào)控細胞周期素依賴激酶抑制物基因的表達，進而調(diào)控HSC的增殖和分化防止肝纖維化的發(fā)生，維生素A可結(jié)合視黃酸受體/視黃酸X受體與轉(zhuǎn)錄因子c-Jun，蛋白基因c-Fos競爭結(jié)合于DNA的活化激活蛋白-1結(jié)合位點，抑制引起肝損傷靶基因的表達而發(fā)揮生物學(xué)功能［3］。維生素A抑制貯脂細胞、減少ECM的產(chǎn)生機制也與其抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的產(chǎn)生有關(guān)。因此，研究人員可以通過干預(yù)維生素A與HSC之間的相關(guān)信號通路為臨床防治肝臟疾病及肝纖維化肝硬化、促進肝再生開辟一個新的研究方向。

2　肝細胞生長因子（HGF）

HSC激活后產(chǎn)生大量的HGF，HSC活性的減弱可以降低HGF等其他的可溶性因子如表皮生長因子EGF等與抵抗肝細胞死亡的保護作用相關(guān)的一些因子的表達水平，而其中最為重要的是HGF。HGF作為強效的促有絲分裂劑，主要維持肝細胞的生長和功能，是促進肝細胞再生最重要的物質(zhì)，其促增殖作用甚至強于EGF或TGF-α 5～10倍［4］。HGF之所以作為最強有力的致分裂增殖子，這主要是基于以下實驗支持：（1）在2/3肝部分切除術(shù)后1～2 h血循環(huán)中的HGF水平明顯升高，達15～17倍，術(shù)后24 h內(nèi)下降到較低水平；（2）在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的急性肝損傷模型上，也可見到相似實驗結(jié)果，HGF在損傷后24～36 h明顯上升；（3）用HGF直接門靜脈灌注可導(dǎo)致狗肝的DNA合成增加。Lindroos等［5］提出HGF水平早期明顯升高可促進肝部分切除術(shù)后肝細胞的有絲分裂，從而啟動肝細胞再生。在大鼠減體積肝移植術(shù)后給予外源性HGF后，殘肝質(zhì)量/減體積前全肝質(zhì)量及反映肝細胞再生的M1、PCNA L1及BrdU L1均比對照組顯著升高，這表明在大鼠減體積肝移植術(shù)后，HGF對移植肝的再生具有明顯的促進作用［6］。在各種原因引起的肝損傷過程中，HGF作為肝再生的“啟動因子”，其生物學(xué)活性是由一個原癌基因c-Met編碼的跨膜酪氨酸激酶受體的磷酸化實現(xiàn)的。其作用分子機制是與受體c-Met結(jié)合并激活該受體的酪氨酸激酶活性，使得c-Met受體的酪氨酸殘基磷酸化，促進肝細胞等多種細胞的生長、遷移、形態(tài)變化和對抗肝細胞凋亡，促進肝臟等組織器官損傷后修復(fù)［7］。且HGF可以通過抑制星狀細胞活化，減少ECM的過度產(chǎn)生及通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達和減少組織金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAl1）的表達，加速ECM降解來減輕肝纖維化。因此，HGF在促進肝細胞再生和保護肝臟方面起著重要作用。

3　TGF-α

HSC分泌的另一個與肝再生相關(guān)的重要細胞因子是TGF-α，TGF-α是一種由50個氨基酸殘基組成的單鏈多肽類因子，屬于TGF家族成員。TGF-α作為肝細胞增殖分化過程中必不可少的有絲分裂原，主要由肝細胞和非實質(zhì)細胞產(chǎn)生并以自身分泌、自身調(diào)節(jié)的方式刺激肝細胞分裂［8］。肝再生主要分為3個階段，即啟動階段、增殖階段及終止階段，TGF-α主要在肝再生的增殖階段發(fā)揮其作用，使肝細胞不可逆地進入S期繼而繼續(xù)增殖。有研究表明，TGF-α、EGF、HGF均是參與肝細胞增殖調(diào)控的生長因子，這些因子可促進肝細胞DNA合成及分裂增殖作用，促使肝細胞由感受態(tài)進入到進展態(tài)，完成從G1期到S期的過程［9］。如果這些特定生長因子缺乏，肝細胞不僅不能增殖，而且將返回G0期，甚至進入細胞程序性死亡。在活體動物實驗中，TGF-α作用于已獲得增殖活性的肝細胞，促進其增殖分裂和細胞周期的循環(huán)。在體外細胞培養(yǎng)實驗中，TGF-α可直接刺激肝細胞DNA復(fù)制及細胞增殖。如果抑制TGF-α的作用，肝細胞的增殖也會被削弱，這些都表明TGF-α對肝再生具有促進作用。TGF-α作為強有力的有絲分裂原，能通過提高Ras/MAPK的活性和上調(diào)細胞周期素D1（cyclinD1）的表達對促進肝細胞再生產(chǎn)生相加效應(yīng)［10］。TGF-α與EGF雖然具有高度同源性，但與EGF參與肝再生的早期過程相反，TGF-α表現(xiàn)出在較晚的時間發(fā)揮作用，通過同一受體結(jié)合并激活EGF受體（EGFR）的酪氨酸激酶自身和蛋白質(zhì)底物磷酸化，進而激活蛋白激酶和依賴的蛋白酶，引起細胞的分裂增殖，促進肝臟再生［11］。而且Tomiya等［11］研究表明TGF-α與肝細胞再生之間的相互作用強于HGF。肝細胞原代培養(yǎng)研究表明，肝細胞中的TGF-α可能輔助HGF發(fā)揮其部分生理功能，用TGF-α的反義mRNA阻斷TGF-α合成，發(fā)現(xiàn)HGF的促肝細胞增殖的效應(yīng)明顯降低，研究人員利用TGF-α受體抑制劑后進行觀察，發(fā)現(xiàn)也可以產(chǎn)生降低肝細胞增殖的相似作用。以上研究證明，在肝再生過程中，TGF-α不僅起著促進肝細胞增殖的關(guān)鍵作用，還可以協(xié)助HGF發(fā)揮其促肝再生效應(yīng)。在肝大部切除術(shù)后2～3 h內(nèi)開始表達，在12～24 h內(nèi)TGF-α mRNA達到高峰，然后逐漸下降，至72 h出現(xiàn)第2次高峰，促進細胞從G1到S期過渡，而在這2個高峰點，肝細胞DNA的合成也正好達到高峰，這就表明TGF-α在肝再生過程中起著關(guān)鍵作用。而且將TGF-α直接注入肝臟也能引起正常大鼠肝細胞合成。因此，TGF-α作為一種促肝細胞增殖的細胞因子，在肝再生的細胞增殖階段起著不可忽視的作用，TGF-α與肝再生作用之間可能呈非依賴型。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，作者將TGF-α基因純合缺陷的小鼠行部分肝切除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝再生和肝臟發(fā)育仍然可以正常進行，這種現(xiàn)象可能是其他GFR配體代償性增加所致。近年來，隨著肝硬化和肝癌發(fā)病率的升高，進一步研究TGF-α的性質(zhì)和生物學(xué)功能與肝再生之間的關(guān)系具有非常重要的臨床意義。

4　整合素連接激酶（ILK）

ILK是調(diào)控肝再生的另一重要細胞因子，是整合素信號傳導(dǎo)通路的主要遞質(zhì)，是細胞與ECM黏附的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，ILK可對細胞存活、分化、增殖、遷移及血管生成等不同分化進程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。ILK是一種與生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)的細胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在HSC表型轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用［13-14］。這種向肌成纖維細胞的表型轉(zhuǎn)化是肝纖維化形成的關(guān)鍵事件，對肝纖維化結(jié)局具有決定性影響，我們可以利用這一轉(zhuǎn)化來干預(yù)肝纖維化進展。結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達上調(diào)被認(rèn)為是HSC表型轉(zhuǎn)化的中心通路［15-16］，rCTGF可顯著上調(diào)大鼠HSC ILK蛋白表達，也就是說ILK可能是CTGF下游的一個信號分子，通過ILK沉默可明顯地阻斷γCTGF誘導(dǎo)大鼠HSCⅠ型膠原基因表達，因此，ILK在γCTGF誘導(dǎo)大鼠HSC表型轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用，可以利用CTGF-ILK通路干預(yù)肝纖維化的發(fā)生與進展，達到保護肝臟及促進其再生作用。

5　TGF-β1

TGF-β1是TGF-β亞型之一，在肝再生過程中主要由HSC產(chǎn)生，并隨時間變化而變化。大鼠經(jīng)部分肝切除后2～3 h即可發(fā)現(xiàn)TGF-β1 mRNA的表達增加，于48～72 h達高峰。TGF-β1能激活HSC，促進Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原和連接蛋白、蛋白多糖等ECM的合成，同時增加金屬蛋白酶組織抑制因子的表達，減少膠原降解，導(dǎo)致ECM大量沉積，加重肝纖維化。TGF-β1能在轉(zhuǎn)錄水平上負性調(diào)節(jié)端粒酶的活性，這一途徑可促進HSC的轉(zhuǎn)化，從而促進肝纖維化的發(fā)展［17］，端粒酶的活性與細胞生長和分化的調(diào)節(jié)相關(guān)，端粒酶的抑制能夠顯著增加α-SMA的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平，從而證實了端粒酶的抑制能促進HSC向成肌纖維細胞的分化。TGF-β1的這種促肝纖維化作用與典型的Smad信號通路有關(guān)，而Smad信號通路通過TGF-β1Ⅰ型和TGF-β1Ⅱ型受體傳導(dǎo)，TGF-β1首先通過與其Ⅱ型受體結(jié)合使之激活，活化的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化，后者再作用于Smad2、Smad3，并與Smad2、Smad3和Smad4形成異源寡聚體復(fù)合物，由細胞質(zhì)轉(zhuǎn)入核內(nèi)，通過與特定的序列結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄。因此，TGF-β1可通過Smad3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶mRNA的表達，促進HSC分化形成成肌纖維細胞，進而促進肝纖維化的發(fā)展［18］。且在HSC中，TGF-β1對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用與時間及劑量呈順應(yīng)性關(guān)系［17］。Zhong等［19］也通過實驗證實，TGF-β可以誘導(dǎo)Smad2/3的激活從而抑制肝臟的再生，Smad7可以阻斷TGF-β/Smad2/3這條信號通路，抑制TGF-β1對α1（Ⅲ）前膠原基因表達的促進作用而抵消這種負性效應(yīng)，達到促進肝再生和肝功能恢復(fù)的目的。因此可以應(yīng)用這一點，截斷或抑制TGF-β1這一信號通路減輕肝纖維化的發(fā)展，促進肝臟的修復(fù)和肝細胞的再生。有文獻報道，TGF-β1與肝再生的正性觀點，在TGF-β1刺激HSC發(fā)生上皮性轉(zhuǎn)化的同時也表達肝細胞特征性的清蛋白，這提示HSC趨向于向肝細胞轉(zhuǎn)化，說明HSC可能是肝細胞的一種儲備細胞，是肝細胞嚴(yán)重受損時的一種其他細胞來源［20］。但這一觀點目前還沒有進一步的探究證實，在以后的研究中TGF-β1仍然是肝再生的一大重點。

6　EGF

肝再生過程需要多種細胞因子的調(diào)控，其中，HSC分泌產(chǎn)生的EGF在此過程中發(fā)揮著重要作用，EGF及其受體能促進肝細胞生長、再生及肝臟膠原纖維的合成。在肝再生的調(diào)控過程中，任何時期、階段相關(guān)細胞因子的缺乏，都可能會對肝再生進程產(chǎn)生影響。EGF作為生長因子家族成員，是肝再生增殖階段的啟動因子和促進因子［21］，在肝細胞增殖啟動階段的G0～G1的早期促使G0期肝細胞轉(zhuǎn)向具有活性的G0期狀態(tài)，在細胞增殖過程中起啟動和推進作用，其與EGFR結(jié)合可促進肝細胞DNA的合成，增強肝細胞分裂增殖能力。EGF與其受體結(jié)合后激活受體特異性酪氨酸激酶引起受體自身和蛋白底物磷化，進而激活蛋白酶C和磷脂酶C，然后進一步激活MAP級聯(lián)通路，通過這一通路激活肝細胞生長所必需的轉(zhuǎn)錄因子，從而引起細胞的分裂增殖、促進肝細胞DNA的合成［22］。EGF與其受體結(jié)合后通過以下幾個信號通路影響cyclinD1的表達（cyclinD1是細胞周期G期的必需蛋白）即STAT3介導(dǎo)通路、MAPK介導(dǎo)通路及直接結(jié)合并激活cyclinD1啟動子，促進cyclinD1與Cdk4/Cdk6結(jié)合形成具有激酶活性的復(fù)合物，使抑癌基因Rb產(chǎn)物pRb磷酸化，釋放被結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F，使其與S期啟動有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，促進細胞通過R點（細胞周期檢驗點之一），并從G1期向S期轉(zhuǎn)移，促進細胞進入分裂增殖期［23］。而且EGF作為肝細胞增殖的主要因子，不僅可以促進成熟肝實質(zhì)細胞、非實質(zhì)細胞的膠原合成，還能促進肝細胞DNA合成作用。EGF作用于肝細胞后還能一定程度地使EGF受體酪氨酸激酶、Ras、Raf-1和ERK相繼激活，活化的ERK磷酸化和激活下游的細胞溶質(zhì)與細胞核中的靶目標(biāo)，包括磷脂酶A2、轉(zhuǎn)錄因子ELK-1、c-myc及c/EBPB。它們能引導(dǎo)多種肝細胞增殖所必需的基因表達［8］。另外，作為EGF家族成員之一的HB-EGF也具有極強的促成熟肝細胞分裂作用，HB-EGF與細胞膜表面的EGF受體結(jié)合形成復(fù)合物，通過金屬蛋白酶激酶途徑傳導(dǎo)信號，誘導(dǎo)肝細胞的DNA合成。另外，還有些學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠部分肝切除后肝再生的早期階段，HB-EGF對促進剩余肝細胞的再生起著關(guān)鍵作用，并能促進蛋白的合成［24］。EGF在以后肝再生治療方面有著巨大的開發(fā)潛力和臨床應(yīng)用價值。

7　激活素A（ACTA）

激活素屬于TGF-β超家族，其中以ACTA最為重要，可通過刺激HSC增殖和分泌膠原參與肝纖維化的形成。在肝損傷過程中，HSC被激活經(jīng)表型轉(zhuǎn)化而成肌成纖維細胞，產(chǎn)生大量ECM，ECM過度成積是肝纖維化形成中關(guān)鍵的一步。肝纖維化時，HSC膠原mRNA表達增加，特別是Ⅰ、Ⅲ型膠原，在HSC表面存在ACTA受體，其結(jié)構(gòu)與TGF-β受體相似，同屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有3種形式，即Ⅰ型受體（RⅠ）、Ⅱ型受體（RⅡ）和Ⅲ型受體（RⅢ）。在信號傳導(dǎo)時，ACTA、TGF-β1分別與各自的RⅡ結(jié)合，然后激活各自的RⅠ，由RⅠ向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)生物學(xué)信息變化刺激HSC分泌膠原參與肝纖維化［25-27］。以體外培養(yǎng)的HSC作為研究細胞，通過檢測細胞上清液中PⅢ、CⅣ水平及細胞Ⅲ型膠原mRNA表達，證實增加ACTA濃度后，HSC促進ECM分泌的能力增加，在10 μg/L ACTA對HSC表達Ⅲ型膠原mRNA無明顯影響，但在加入10 μg/L TGF-β1后HSC表達Ⅲ型膠原mRNA明顯增加，且較二者的理論相加值大。說明ACT A與TGF-β1具有協(xié)同作用，且ACTA對與人HSC系LX-2細胞的增殖存在一定關(guān)系。經(jīng)實驗證明，濃度在25～300 pg/L時，ACTA刺激LX-2細胞增殖作用呈時間劑量依賴性，由此可見，ACTA可以通過刺激HSC增殖參與肝纖維化的形成。ARIP2作為激活素信號傳導(dǎo)抑制蛋白，在LX-2中的表達受ACTA影響，并可能與ActRⅡA有關(guān)，根據(jù)這一結(jié)論，作者可以設(shè)想通過阻斷ActRⅡA-ARIP2受體信號傳導(dǎo)途徑來達到抗肝纖維化的效果［27-28］。

8　調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）

此前已有研究證實，HSC能抑制T細胞對同種異體移植的攻擊，從而延長移植物的壽命［29］。近年來，調(diào)節(jié)性T細胞、HSC與肝損傷修復(fù)之間的關(guān)系也逐漸被揭開，而且有研究發(fā)現(xiàn)，活化的HSCs對T細胞具有免疫抑制作用［30-32］?；罨腍SCs對T細胞增殖的抑制作用在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性，即隨著HSCs/T比值的增大，活化HSCs對T細胞增殖的抑制作用越強，在達到一定水平時，便進入平臺期，抑制作用不再隨著HSCs數(shù)量的增加增強，正是這種對T細胞的抑制作用，能夠促進移植肝的免疫排斥和肝細胞的再生。近年來，有文獻報道，植入體內(nèi)的HSC能一定程度上減輕藥物誘導(dǎo)引起的肝損傷，而這一機制主要是通過Treg細胞及輔助性T細胞17（Th17）細胞實現(xiàn)的［32］。而活化的HSCs對Treg的表達具有上調(diào)作用，Treg在外周免疫耐受中具有舉足輕重的作用。在體外，Treg可以通過細胞接觸抑制和感染性耐受來抑制T細胞的免疫應(yīng)答［33］；而在體內(nèi)，Treg可以通過調(diào)節(jié)IL-10或TGF-β的分泌，影響效應(yīng)性T細胞增殖，誘導(dǎo)免疫耐受［34］。維生素A和TGF-β可以誘導(dǎo)Treg細胞的產(chǎn)生［35］，而HSCs也能儲存維生素A和分泌TGF-β，那么HSCs與Treg之間有些什么樣的聯(lián)系呢，有文獻報道，涉及2個重要細胞因子，即TGF-β和RA，經(jīng)證實HSC減輕肝損傷經(jīng)TGF-β和RA途徑實現(xiàn)［31］。作者首先通過對照實驗得出調(diào)節(jié)性T細胞能促進肝損傷的修復(fù)，再用IL-1α將HSC激活后發(fā)現(xiàn)標(biāo)本內(nèi)TGF-β水平及密度明顯增加，硫代乙酰胺誘導(dǎo)產(chǎn)生肝損傷小鼠模型后，將HSC植入小鼠體內(nèi)，ALT檢測值明顯下降，而在加入了TGF-β抑制劑ALK5后發(fā)現(xiàn)Treg細胞明顯減少。通過實驗發(fā)現(xiàn)，HSC激活后將產(chǎn)生大量TGF-β，而正是通過這一細胞因子誘導(dǎo)Treg細胞表達的上調(diào)，作者以同樣的實驗方法發(fā)現(xiàn)激活的HSC能產(chǎn)生一種叫RA的物質(zhì)，而這種物質(zhì)能夠抑制自然狀態(tài)下的調(diào)節(jié)性T細胞向Th17細胞轉(zhuǎn)化，而從另一途徑促進肝損傷的愈合。也就是說，激活的HSC能通過產(chǎn)生TGF-β和RA分別從促進Treg細胞表達的上調(diào)和抑制Th17細胞的分化產(chǎn)生而促進肝損傷的愈合。

綜上所述，在各種原因所致的肝損傷后，HSC被激活后分泌一系列細胞因子，通過各自的信號傳導(dǎo)途徑直徑或間接地影響肝損傷的修復(fù)。肝臟疾病作為人類健康的一大威脅，肝再生的研究已成為目前研究的重點熱題，其機制也逐漸揭開，但肝再生的相關(guān)研究仍是一個艱巨而漫長的過程。隨著細胞學(xué)及基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展，作者將對HSC在肝再生中的作用機制進行更加深入研究，為急慢性肝損傷后肝再生的治療提供更有力的理論依據(jù)和新的治療思路。

［1］Friedman SL.Mechanisms of hepatic fibrogenesis［J］.Gastroenterology，2008，134（6）：1655-1669.

［2］姚惠香，陳瑋，陳維雄，等.川芎嗪聯(lián)合維生素A對實驗性肝纖維化大鼠TNF-A的影響［J］.肝臟，2008，13（5）：400-401.

［3］Sauvant P，CansellM，Atgié C.Vitamin A and lipid metabolism：relationship between hepatic stellate cells（HSCs）and adipocytes［J］.J Physiol Biochem，2011，67（3）：487-496.

［4］Michalopoulos GK，Zarnegav R.Hepatocyte growth factor［J］.Hepatology，1992，15（1）：149-155.

［5］Lindroos PM，Zamegar R，Michalopoulos GK.Hepatocyte growth factor（hepatopoietin A）rapidly increases in plasma before DNA synthesis and liver regeneration stimulated by partial hepatectomy and carbon tetrachloride administration［J］.Hepatology，1991，13（4）：743-750.

［6］Schnur J，Ola′h J，Szepesi A，et al.Thioacetamide-induced hepatic cirrhosis in transforming growth factor beta-l transgenic mice［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16（2）：127-133.

［7］安永，別平.細胞因子與肝再生［J］.世界華人消化雜志，2001，9（5）：575-578.

［8］呂憬.肝再生相關(guān)細胞因子的探究［J］.解剖科學(xué)進展，2005，11（2）：174-179.

［9］郄春花，秦波.細胞因子在重型肝炎發(fā)病機制中的作用［J］.中國血液凈化，2004，3（3）：164-166.

［10］Gabriele S，Sonja H，And rea A，et al.Cytokine expression in threemouse models of experimental hepatitis［J］.Cytokine，2002（3）：115-120.

［11］Tomiya T，Ogata I，F(xiàn)ujiwara K.Transforming growth fator alpha levels in liver and blood correlate better than hepatocyte growth factor with hepatocyte proliferation during liver regeneration［J］.Am J Pathol，1998，153（3）：955-961.

［12］鄧新宇，李文瑞，孫言偉，等.肝再生［J］.世界科技研究與發(fā)展，2006，28（6）：1-8.

［13］Zhang Y，lkegami T，Honda A，et al.Involvement of integrin-linkedkinase in carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in rats［J］.Hepatology，2006，44（3）：612-622.

［14］Huang G，Brigstock DR.Integrin expression and function in the response of primary culture hepatic stellate cells to connective tissue growth factor（CCN2）［J］.J Cell Mol Med，2011，15（5）：1087-1095.

［15］Lipson KE，Wong C，Teng Y，et al.CTGF is a central mediator of tissue remodelingand fibrosis and its inhibition can reverse the process of fibrosis［J］. Fibrogenesis Tissue Repair，2012，5（Suppl 1）：S24.

［16］Huang G，Brigstock DR.Regulation of hepatic stellate cells by connective tissue growth factor［J］.Front Biosci，2012，17：2495-2507.

［17］Yuan H，Zhou Y，Liu S，et al.Transforming growth factor-β1 regulates the telomerase reverse transcriptase in rat hepatic stellate cells［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，39（5）：442-451.

［18］Liu C，Gaca MD，Swenson ESJ，et al.Smads 2 and 3 are differentially activated by transforming growth factor-beta（TGF-beta）in quiescent and activated hepatic stellate cells.Constitutive nuclear localization of Smads in activated ceHs is TGF-beta-independent［J］.J Biol Chem，2003，278（13）：11721-11728.

［19］Zhong Z，Tsukada S，Rehman H，et al.Inhibition of transforming growth factor-beta/Smad signaling improves regeneration of small-for-size rat liver grafts［J］.Liver Transpl.2010，16（2）：181-190.

［20］李俊，郭瑜，彭滔，等.轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導(dǎo)肝星狀細胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化研究［J］.中華實驗外科雜志，2011，28（9）：1478-1480.

［21］饒蓋平.表皮生長因子及其受體與肝再生［J］.國外醫(yī)學(xué)：生理病理科學(xué)與臨床分冊，1991，11（3）：132-135.

［22］唐望先，杜荔菁，張文英，等.部分肝切除后表皮生長因子受體及Ki-67的研究［J］.中華實驗外科雜志，1998，15（3）：259-260.

［23］Vacková I，Engelová M，Marinov I，et al.Cell cycle synchronization of porcine granulosa cells in G1 stage with mimosine［J］.Anim Reprod Sci，2003，77（3/4）：235-245.

［24］楊焱李相成，王學(xué)浩，等.肝素結(jié)合的類表皮生長因子促進大鼠減體積肝移植術(shù)后移植肝細胞的再生［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2008，15（3）：155-158.

［25］Wells RG，F(xiàn)ibrogenesis V.TGF-beta signaling pathways［J］.AmJ Physiol Gastmintest Liver Physiol，2000，279（5）：G845-850.

［26］Dooley S，Delvoux B，Streekea M，et al.Transforming growth factor beta signal transduction in hepatic stellate cells via Smad2/3 phosphorylation，a pathway that is abrogated during in vitro progression to myofibroblasts. TGFbeta signal transduction during transdifferentiation of hepatic stellate cells［J］.FEBS Lett，2001，502（1/2）：4-10.

［27］ChenW，Woodruff TK，Mayo KE.Activin A-induced HepG2 liver cell apoptosis：involvement of activin receptors and smad proteins［J］.Endocrinology，2000，141（3）：1263-1272.

［28］方勝英，王華，曾令蘭，等.激活素A對人肝星狀細胞系LX-2細胞增殖的影響［J］.臨床消化病雜志，2012，24（2）：88-90.

［29］Chen CH，Shu KH，Su YH，et al.Cotransplantation of hepatic stellate cellsattenuatestheseverityofgraft-versus-hostdisease［J］.TransplantProc，2010，42（3）：971-975.

［30］Chen CH，Kuo LM，Chang Y，et al.In vivo immune modulatory activity of hepatic stetlate cells in mice［J］.Hepatology，2006，44（5）：1171-1181.

［31］Zhao W，Zhang L，Yin Z，et al.Activated hepatic stellate cells promote hepatocellular carcinoma development in immunocompetent mice［J］.Int J Cancer，2011，129（11）：2651-2661.

［32］Feng M，Wang Q，Jiang Z，et al.Adoptive transferred hepatic stellate cells attenuated drug-induced liver injury by modulating the rate of regulatory T cells/T helper 17 cells［J］.Clin Immunol，2016，165：12-18.

［33］沈順利，梁力建.調(diào)節(jié)性T細胞與原發(fā)性肝癌的免疫治療［J］.中華肝膽外科雜志，2010，16（4）：314-316.

［34］Tlegs G，Lohse AW.Immune tolerance：what is unique about the liver［J］.J Autoimmun，2010，34（1）：1-6.

［35］Stroher W.Vitamin A rewrites the ABCs of oral tolerance［J］.Mucosal Immunol，2008，1（2）：92-95.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.018

A

1009-5519（2016）19-2990-04

國家自然科學(xué)基金資助項目（H0318）?！?/p>

，E-mail：leizhm@medmail.com.cn。

（2016-05-24）