范 強(qiáng)，楊麗霞，程 濤，王振華，姜良恩，薛燕芳，劉銅華

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

胰島素抵抗相關(guān)炎癥因子研究進(jìn)展

范 強(qiáng)1，楊麗霞2*，程 濤2，王振華2，姜良恩1，薛燕芳1，劉銅華3

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

胰島素抵抗是糖尿病、高血壓、高血脂的共同發(fā)病基礎(chǔ)，近年來(lái)很多研究表明，炎癥因子與胰島素抵抗關(guān)系密切，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等。這些因子均可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)炎癥細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)胰島素抵抗。

胰島素抵抗；炎癥因子；機(jī)制

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）指的是組織細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率下降的一種病理生理學(xué)狀態(tài)。胰島素抵抗的機(jī)制非常復(fù)雜，近年來(lái)，很多學(xué)者認(rèn)為炎癥與胰島素抵抗關(guān)系密切，提出“炎癥學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為炎癥是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要分子機(jī)制。但是,關(guān)于炎癥與IR的關(guān)系并不十分明確。研究表明，很多炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等，均可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)炎癥細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)胰島素抵抗[1，2]。因此，炎癥因子作為胰島素抵抗的主要分子機(jī)制，已成為近幾年的熱點(diǎn)課題。本文針對(duì)近幾年報(bào)道的與胰島素抵抗有關(guān)的關(guān)鍵炎癥因子分子機(jī)制做一評(píng)述，供相關(guān)科研人員參考。

1 TNF-α

TNF-α是胰島素抵抗的核心因子，由多種細(xì)胞分泌，主要由脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生[3]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可導(dǎo)致IRS-1酪氨酸激酶活性下降，引起IRS-1表達(dá)下降。此外，TNF-α還能阻礙IRS-1與胰島素受體結(jié)合，從而減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）含量，進(jìn)一步抑制脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取而導(dǎo)致IR發(fā)生[4]。此外，其還可以促進(jìn)脂解作用，使外周FFA增加，從而抑制肌細(xì)胞糖代謝，促進(jìn)肝內(nèi)糖原合成，間接誘導(dǎo)IR[5]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠促進(jìn)升血糖激素，如胰高血糖素、腎上腺素大量分泌而導(dǎo)致IR[6]；也可調(diào)控脂肪細(xì)胞基因表達(dá)，引起血漿游離脂肪酸水平上升以及甘油三酯和極低密度脂蛋白增加，從而引起IR[7]；TNF-α還可作用于其他細(xì)胞因子，如刺激IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）產(chǎn)生，抑制脂肪因子瘦素和脂聯(lián)素產(chǎn)生，導(dǎo)致IR[8]；TNF-α還能激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的抑制因子激酶（IKK），IKK通過(guò)激活NF-κB促進(jìn)TNF-α轉(zhuǎn)錄從而形成低度炎癥，導(dǎo)致IR。由此可見(jiàn)，TNF-α是胰島素抵抗炎癥機(jī)制的主要因子，抑制或干預(yù)TNF-α大量表達(dá)將成為預(yù)防胰島素抵抗的主要途徑之一。

2單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）

MCP-1源于趨化因子家族，是巨噬細(xì)胞激活和趨化的一種小分子蛋白質(zhì)或多肽物質(zhì)[9]。其主要作用于單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞大量分泌黏附分子，使單核細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞向病變組織聚集，并對(duì)多種炎癥因子如IL -1、TNF-α等的刺激作出應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥信號(hào)通路激活，從而阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR[10]。MCP-1參與IR比較直接，它抑制了胰島素受體酪氨酸磷酸化的過(guò)程和機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取，這種對(duì)葡萄糖攝取的直接抑制對(duì)IR的發(fā)生具有重要意義。

3 IL-6

IL-6是一種前炎性因子，主要來(lái)源于脂肪細(xì)胞和胰島β細(xì)胞。研究表明，IL-6是急性相反應(yīng)（APR）的中心調(diào)節(jié)因子，與IR及2型糖尿病密切相關(guān)。高血糖能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞IL-6的分泌[11]。早期炎癥反應(yīng)中，少量IL-6能夠促進(jìn)胰島素產(chǎn)生，引起高胰島素血癥，晚期則抑制胰島素分泌。IL-6引起IR的作用機(jī)制主要有以下方面：IL-6可通過(guò)誘導(dǎo)IRS-1絲氨酸磷酸化抑制其酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，引發(fā)IR；還可以抑制脂聯(lián)素的表達(dá)降低胰島素敏感性。此外，可以抑制GLUT-4和磷脂酰肌醇-3激酶的活性，進(jìn)而抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。研究發(fā)現(xiàn)，用IL-6處理過(guò)的3T3脂肪細(xì)胞的胰島素受體和IRS表達(dá)均下降，使GLUT-4的表達(dá)減少[12，13]。IL-6還可通過(guò)蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號(hào)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（SOCS）的表達(dá)。IL-6通過(guò)上調(diào)SOCS3影響胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。通過(guò)以上論述，我們可以看出IL-6與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切，下調(diào)其表達(dá)可以促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IR的發(fā)生。

4脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白，由244個(gè)氨基酸分子構(gòu)成，由3個(gè)區(qū)域組成：氨基酸信號(hào)序列、膠原樣結(jié)構(gòu)域和羧基末端球形結(jié)構(gòu)域，因此，從構(gòu)成上來(lái)說(shuō)，脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。研究報(bào)道，脂聯(lián)素具有抗炎與促炎的雙重生物學(xué)作用。在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素能夠減輕炎癥反應(yīng)，患者的血清脂聯(lián)素含量與血糖水平有關(guān)。脂聯(lián)素能夠刺激機(jī)體釋放抗炎細(xì)胞因子，抑制前炎性因子產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，脂聯(lián)素作用于內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等炎性細(xì)胞抑制炎癥因子分泌，從而使機(jī)體處于自我平衡狀態(tài)。但是，當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，炎癥反應(yīng)逐漸擴(kuò)大，形成慢性炎癥，脂聯(lián)素的生物合成受到炎癥因子的反向抑制，造成低脂聯(lián)素血癥，加重了炎癥因子的釋放和炎癥反應(yīng)持續(xù)化[15]，形成胰島素抵抗——慢性炎癥的惡性循環(huán)過(guò)程。因此，調(diào)節(jié)脂聯(lián)素與炎癥因子的平衡是抑制胰島素抵抗的一個(gè)新思路。

5抵抗素

抵抗素（resistin）是機(jī)體的一種多肽類激素，由脂肪細(xì)胞分泌，是2001年Steppan等[16]在研究肥胖與胰島素抵抗關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)的，由于與胰島素抵抗相關(guān)，因此命名為抵抗素。一般情況下，機(jī)體血糖水平由胰高血糖素和胰島素進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素的作用主要使血糖以糖原形式存儲(chǔ)在體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素具有顯著的促炎作用，抵抗素與炎癥反應(yīng)之間息息相關(guān)，許多炎癥反應(yīng)都伴隨抵抗素的升高[17，18]。用濃度較高的抵抗素刺激人外周血單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞中的炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6等的表達(dá)水平顯著升高；另外，抵抗素本身也受炎癥因子負(fù)調(diào)控，炎癥因子反過(guò)來(lái)可刺激單核細(xì)胞抵抗素表達(dá)上升，但是關(guān)于兩者之間的調(diào)控機(jī)制尚不清楚[19]。抵抗素與胰島素之間的關(guān)系主要體現(xiàn)在：一方面，抵抗素通過(guò)干預(yù)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)糖代謝過(guò)程中的關(guān)鍵活化酶及磷酸化途徑引起胰島素抵抗；另一方面，抵抗素通過(guò)刺激炎癥信號(hào)通路引起胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常?？傊?，抵抗素通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，是連接這些病理生理反應(yīng)的重要信號(hào)因子[20，21]。因此，有關(guān)抵抗素功能與機(jī)制的研究將成為炎癥、肥胖、胰島素抵抗和糖尿病之間的一個(gè)突破口。

6瘦素

瘦素是一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的肽類激素，對(duì)體重和能量代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，由肥胖基因（ob基因）編碼。研究表明，血清瘦素水平與體重指數(shù)有關(guān)，當(dāng)體脂含量較高時(shí)，脂肪細(xì)胞瘦素基因水平升高。胰島素能夠促進(jìn)瘦素的合成與分泌，可能的機(jī)制是：胰島素對(duì)脂肪組織中的脂蛋白酯酶具有活化作用，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的糖代謝進(jìn)程，進(jìn)而瘦素水平逐漸升高[22]，同時(shí)刺激脂肪細(xì)胞的瘦素基因高表達(dá)，加速瘦素大量合成。近年來(lái)的研究認(rèn)為，瘦素與IR關(guān)系密切，在脂肪細(xì)胞與胰島素信號(hào)傳遞間起負(fù)反饋?zhàn)饔?。?dāng)體重超重時(shí)，瘦素受體對(duì)瘦素的敏感性下降，瘦素對(duì)胰島β細(xì)胞分泌的胰島素的抑制作用受到阻礙，導(dǎo)致IR。此外，瘦素使脂肪組織分解增強(qiáng)，在一定程度上引起肌肉對(duì)胰島素的敏感性下降，同時(shí)肝臟對(duì)胰島素的滅活減弱，引起血糖升高，致使肌肉和肝臟出現(xiàn)IR[23]。由此可見(jiàn)，瘦素也是連接胰島素與肌肉組織、肝臟組織干預(yù)胰島素利用的能量代謝因子，促進(jìn)瘦素分泌，增強(qiáng)瘦素受體敏感性，有利于改善IR。

7 C反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP是一種由肝臟細(xì)胞分泌的防御分子，介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，具有很強(qiáng)的敏感性，其表達(dá)受炎癥因子調(diào)控，如IL-6、TNF-α，這些作用比較強(qiáng)的促炎癥因子，都可刺激CRP在肝臟合成。CRP與IR之間的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾方面：CRP能夠引起IL-1、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生，從而阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而引起胰島素抵抗。由于胰島素可阻斷CRP的肝臟合成，胰島素敏感性下降導(dǎo)致胰島素生物活性降低，引起CRP合成增加[24～26]。IR時(shí)，增多的炎癥因子作用于肝臟，引起CRP大量合成抑制了胰島素受體相關(guān)酶的活性而促使IR，進(jìn)而又激發(fā)前炎癥因子大量產(chǎn)生。此外，CRP與肥胖、高血脂關(guān)系密切，而這些都是胰島素抵抗的主要影響因素。

8細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）

SOCS的通路分子主要包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，對(duì)細(xì)胞因子激活途徑起著負(fù)調(diào)節(jié)作用[27]。研究發(fā)現(xiàn)，SOCS可競(jìng)爭(zhēng)性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻斷胰島素信號(hào)通路，也可通過(guò)泛素（ubiquitin）加速RS-1降解而引發(fā)胰島素抵抗 。SOCS引發(fā)胰島素抵抗與炎癥因子之間的相互作用相關(guān)。一般情況下，組織細(xì)胞分泌的炎癥因子如TNF-α、IL-6等，對(duì)SOCS都具有活化作用，炎癥因子活化與胰島素抵抗關(guān)系密切[29，30]。由此可見(jiàn)，SOCS也是胰島素抵抗炎癥相關(guān)機(jī)制的調(diào)節(jié)因子之一。

綜上所述，胰島素抵抗的發(fā)生常伴隨炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞活化導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，炎癥因子通過(guò)多種途徑抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，血糖血脂升高，從而產(chǎn)生胰島素抵抗。因此，研究胰島素抵抗，預(yù)防和干預(yù)胰島素抵抗，炎癥因子的調(diào)控是核心環(huán)節(jié)，闡明胰島素抵抗的炎癥機(jī)制對(duì)于了解胰島素抵抗的病理生理機(jī)制至關(guān)重要，并為臨床治療提供新思路，為新藥的研發(fā)提供多種干預(yù)靶點(diǎn)。

[1]Pedersen B K.IL-6 signaling in exercise and disease[J]．Bio chem Soc Trans，2007（35）：1295-1297．

[2]Shah A，Mehta N，Reilly M P.Adipose inflammation，insulin resistance，and cardiovascular disease[J].J Parenter Enteral Nutr，2008，32（6）：638-644.

[3]Arner P.Insulin resistance in type 2 diabetes——role of the adipokines [J].Curr Mol Med，2005，5（3）：333-339.

[4]Stephens J M，Lee J，Pilch P F.Tumor necrosis factor alpha-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor mediated signal transduction[J].J Biol Chem，1997，272（2）：971-976.

[5]Arner P.The adipocyte in insulin resistance：key molecules and the impact of the thiazolidinediones[J].Trends Endocrinol Metab，2003，14（3）：137-145.

[6]Gasic S，Tian B，Green A.Tumor necrosis factor alpha stimulates lipolysis in adipocytes by decreasing Giprotein concentrations[J].J Biol Chem，1999，274（10）：6770-6775.

[7]Mlinar B，Marc J，Janez A，et al.Molecular mechanism s of insulin resistance and associated diseases[J].Clin Chim Acta，2007，375（1-2）：20-35.

[8]Sartipy P，Loskutoff D J.Monocyte chemo-attractant protein 1 in obesity and insulin resistance[J].Proc Nat l Acad Sci USA，2003（100）：7265-7270.

[9]Kershaw E E，F(xiàn)lier J S.Adipose ti ssue as an endocrine organ[J].J Clin En docrinol Metab，2004（89）：2548-2556.

[10]Takahashi K，Mizuarai S，Araki H，et al.Adiposity elevates plasma MCP-1 levels leading to the increased CD11b-positive monocytes in mice [J].J Biol Chem，2003（278）：46654-44660.

[11]Lagathu，Claire，Bastard，et al.Chronic interleukin-6（IL-6）treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte：prevention by rosigli tazone[J].Biochemical&Biophysical Research Communications，2003，311（2）：372.

[12]Senn J J，Klover P J，Nowak I A，et al.Interleukin-6 induces cellular insulin resist ance in hepatocytes[J].Diabetes，2002，51（12）：3391.

[13]Path G，Bornstein S R，Gurniak M，et al.Human breast adipocytes express interleukin-6（IL-6）and its receptor system：increased IL-6 production by beta-adrenergic activation and effects of IL-6 on adipocyte function[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86（5）：2281-2288.

[14]Rotter V，Nagaev I，Smith U.Interleukin-6（IL-6）induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha，over expressed in human fat cells from insulin-resistant subjects[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45777-45784.

[15]崔麗娟，都健.脂聯(lián)素與炎癥及胰島素抵抗關(guān)系的研究進(jìn)展[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26（4）：44-46.

[16]Steppan C M，Bailey S T，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature，2001，409（6818）：307-312.

[17]Maggio A B，Wacker J，Montecucco F，et al.Serum resistin and inflammatory and endothelial activation markers in obese adolescents[J].J Pediatr，2012，161（6）：1022-1027.

[18]Kaser S，Kaser A，Sandhofer A，et al.Resistin messenger-RNA expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro[J].Biochem Biophys Res Commun，2003（2）：286-290.

[19]Cho Y，Lee S E，Lee H C，et al.Adipokine resistin is a key player to modulate monocytes，endothelial cells，and smooth muscle cells，leading to progression of atherosclerosis in rabbit carotid artery[J].J Am Coll Cardiol，2011，57（1）：99-109.

[20]Lee S，Lee H C，Kwon Y W，et al.Adenylyl cyclase associated protein 1 is a receptor for human resistin and mediates inflammatory actions of human monocytes[J].Cell Metab，2014，19（3）：484-497.

[21]Bostrm E A，Svensson M，Andersson S，et al.Resistin and insulin/insulin-like growth factor signaling in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2011，63（10）：2894-2904.

[22]Dandona P，Aljada A，Bandyopadhyay A.Inflammation：the link between insulin resistance，obesity and diabetes[J].Trends Immunol，2004，25（1）：4-7.

[23]Lee K N，Jeong I C，Lee S J，et al．Regulation of leptin gene expression by insulin and growth hormone in mouse adipocytes[J].Exp Mol Med，2001，33（4）：234-239．

[24]Yajnik C S，Joglekar C V，Lubree H G，et al.Adiposity，inflammation and hyperglycaemia in rural and urban Indian men：Coronary Risk of Insulin Sensitivity in Indian Subjects（CRISIS）Study[J].Diabetologia，2008，51（1）：39-46.

[25]Hotamisligil G S.Inflammatory pathways and insulin action[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2003，27（Suppl3）：53-55.

[26]Senn J J，Klover P J，Nowak I A，et al.Interleukin-6induces cellular insulin resistance in hepatocytes[J].Diabetes，2002，51（12）：3391-3399.

[27]Rui L，Yuan M，F(xiàn)rantz D.SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiqui tin-mediated degradation of IRS 1 and IRS 2[J].J Biol Chem，2002（277）：42394-42398.

[28]Mooney R A，Senn J，Cameron S.Suppressors of cytokine signaling-1 and-6 associate with and inhibit the insulin receptor.A potential mechanism for cytokine-mediated insulin resistance[J].J Biol Chem，2001（276）：25889-25893.

[29]Ueki K，Kondo T，Kahn C R.Suppressor of cytokine signaling 1（SOCS-1）and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms[J].Mol Cell Biol，2004（24）：5434-5446.

[30]Mori H，Hanada R，Hanada T.Socs3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity[J].Nat Med，2004（10）：739-743.

（*通訊作者：楊麗霞）

R977

A

1671-1246（2016）23-0155-03

注：本文系國(guó)家自然科學(xué)基金（81560764）；甘肅省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（GZK-2016-70）；甘肅省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（GZK-2016-48）