盧　婷　綜述，李成忠　審校

替諾福韋酯挽救治療對(duì)核苷（酸）類藥物耐藥的慢性乙型肝炎研究進(jìn)展

盧婷綜述，李成忠審校

核苷（酸）類似物已廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的治療，其中替諾福韋酯（TDF）具有安全性高和耐藥率低的特點(diǎn)，對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）初治、經(jīng)治患者，甚至是肝硬化肝功失代償期患者均具有較強(qiáng)的抗病毒作用，成為經(jīng)治耐藥患者補(bǔ)救治療的最佳選擇。本文綜述了TDF在拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋治療慢性乙型肝炎無效或其他核苷（酸）類藥物耐藥患者中的抗病毒療效。

慢性乙型肝炎；替諾福韋酯；核苷（酸）類藥物；耐藥；挽救治療

【Abstract】The nucleoside/nucleotide analogues have been widely used in the treatment of patients with chronic hepatitis B，and tenofovir disoproxil fumarate(TDF)has the characteristics of high safety and low resistance，and has been administered for na?ve chronic hepatitis B(CHB)，non-responded hepatitis B，and even patients with cirrhosis with decompensated liver function.The authors summarize the therapeutic effect of TDF in rescue treatment of patients with CHB resistant to lamivudine,adefovir?dipivoxil,and entecavir.

【Key words】Chronic hepatitis B；Tenofovir；Nucleos(t)ides；Drug resistance；Rescue therapy

HBV感染是全世界范圍內(nèi)最常見的慢性病毒感染性疾病。迄今，全球約有20億人感染，其中約3.5億為慢性HBV攜帶者。2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示HBV感染位居首位，是導(dǎo)致死亡的第10位病因（78.6萬/年）。至2006年我國(guó)的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2000萬例。核苷(酸)類似物（Nucleotide analogue，NA）通過直接抑制病毒復(fù)制，改善肝組織病變，延緩乙型肝炎病情進(jìn)展，甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn)，提高生存率[1]，在沒有有效清除HBV cccDNA的藥物誕生前，通過抗病毒治療長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制依然是CHB病因?qū)W治療的重要手段。

目前上市的抗病毒藥物有2種，即干擾素α（普通和聚乙二醇化干擾素）和5種核苷（酸）類似物，后者包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定和替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）。拉米夫定用于治療HBV的時(shí)間已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)16年。臨床實(shí)踐表明服用LAM可以使患者獲得病毒學(xué)、生物化學(xué)和肝組織學(xué)的改善，故其應(yīng)用廣泛。但是，LAM耐藥發(fā)生率較高。研究表明，LAM連續(xù)使用治療4年后，其耐藥率可高達(dá)66%[2]。LAM耐藥后的首選補(bǔ)救方案通常是選擇其他核苷酸類藥物聯(lián)合治療。在TDF上市前，可選擇的核苷酸類藥物只有阿德福韋酯。阿德福韋酯是一種合成的非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物。由于其耐藥位點(diǎn)不同，對(duì)拉米夫定耐藥后的病毒變異株也有顯著的抑制作用。由于ADV的抗病毒活性相對(duì)較弱，挽救治療后通常仍有部分患者無效，尤其是病毒學(xué)突破后的高病毒載量患者。有文獻(xiàn)顯示，近25%患者在使用LAM和ADV聯(lián)合治療后效果不明顯[3]。TDF上市后彌補(bǔ)了ADV的不足，其已經(jīng)成為歐美指南推薦的治療CHB的一線藥物。TDF是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），口服吸收后很快水解為可被細(xì)胞激酶磷酸化，具有藥理活性的代謝產(chǎn)物-替諾福韋二磷酸，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制[4]。TDF對(duì)初治的、經(jīng)治的CHB患者，甚至是肝硬化失代償期的患者亦具有較強(qiáng)的抗病毒作用，是經(jīng)治耐藥患者補(bǔ)救治療的最佳選擇。

1　TDF對(duì)核苷（酸）類藥物經(jīng)治患者的療效研究

由于TDF和ADV同屬于無環(huán)NAs類抗病毒藥物，有著相似的耐藥突變位點(diǎn)，ADV耐藥可導(dǎo)致TDF的抗病毒活性下降。Villet et al[5]分別在體內(nèi)外對(duì)ADV的耐藥株進(jìn)行了TDF敏感性試驗(yàn)，TDF顯示出良好的療效，但較野生株略有降低。TDF單藥治療對(duì)ADV相關(guān)及其合并的不同耐藥變異感染患者均有顯著的抗病毒療效[6]。對(duì)ADV不應(yīng)答的患者無論是否存在耐藥，通常會(huì)選擇聯(lián)合核苷類藥物進(jìn)行挽救治療。Schildgen et al[7]報(bào)道3例出現(xiàn)基因變異（rtI233V）的ADV耐藥患者,在換用TDF后病毒得到了有效的抑制。Tan et al[8]對(duì)13例ADV治療后耐藥的代償期CHB患者使用TDF治療,以觀察其抗病毒療效。納入患者中包括對(duì)ADV治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)突破或治療后原發(fā)性無應(yīng)答兩種情況，其中4例患者為初始使用ADV,9例患者之前服用過LAM（8例發(fā)生耐藥）。所有患者在使用TDF前均采用ADV單一治療方案，其中位治療時(shí)間為18個(gè)月(8～52個(gè)月)。10例患者采用TDF單一治療，3例使用TDF聯(lián)合恩曲他濱(Emtricitabine，F(xiàn)TC)治療。結(jié)果顯示，TDF單一治療方案中8例患者獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，1例存在基線ADV耐藥，在使用TDF治療過程中出現(xiàn)了ADV的持續(xù)耐藥，聯(lián)合FTC治療后病毒載量出現(xiàn)下降，另外1例基線無ADV耐藥，但在TDF治療過程中出現(xiàn)了ADV耐藥相關(guān)的變異位點(diǎn)。另外3例接受TDF聯(lián)合FTC治療的患者（包括2例基線ADV耐藥的患者），在治療后的3～12個(gè)月均獲得了病毒學(xué)應(yīng)答。因此，TDF用于治療ADV治療失敗或病毒學(xué)突破的患者是有效的，但需要臨床上密切隨訪并監(jiān)測(cè)應(yīng)答情況，當(dāng)出現(xiàn)ADV相關(guān)耐藥時(shí)，無論是基線或在治療過程中出現(xiàn)的耐藥突變，都應(yīng)及時(shí)考慮聯(lián)合核苷類藥物共同使用。

1.1TDF對(duì)LAM聯(lián)合ADV經(jīng)治或耐藥患者的療效有文獻(xiàn)報(bào)道TDF治療LAM聯(lián)合ADV經(jīng)治患者仍可保持較好的應(yīng)答率[9]。Patterson[10]在LAM聯(lián)合ADV治療CHB失敗的患者中，采用前瞻性研究的方法觀察TDF在CHB治療中的抗病毒情況。研究共納入60例慢性乙型肝炎患者，其中46例使用ADV治療失敗的患者換為TDF治療，其余14例患者治療前使用LAM聯(lián)合ADV，直接換為TDF聯(lián)合LAM治療。治療前基線檢測(cè)耐藥情況，結(jié)果顯示20例（33%）存在LAM相關(guān)變異位點(diǎn)，17例（28%）存在ADV相關(guān)變異位點(diǎn)。治療前中位HBV DNA水平為5.33 log10 IU/m l?；颊呓邮躎DF治療48周后，有27例（46%）患者HBV DNA<15 IU/m l。盡管HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較TDF初治患者低，但仍提示TDF能夠有效地治療LAM或ADV治療失敗的患者。Manns et al[11]報(bào)道了160例（其中23%為L(zhǎng)AM經(jīng)治）在ADV治療53周后HBV DNA仍可檢測(cè)到的患者中，采用TDF治療24周后，59%ALT正常，77%HBV DNA不可測(cè)；至96周后，又有10%患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

Levero et al[12]篩選出對(duì)ADV或LAM聯(lián)合ADV治療無效的85例患者，評(píng)估TDF對(duì)其治療的病毒學(xué)應(yīng)答率?；€水平顯示46.5%患者有ADV耐藥變異，包括rtA181V、rtN236T、rtA181V/T+rtN236T和rtI233V，56.3%患者有LAM耐藥變異，包括rtL181M、rtL180M+rtM204V/I和rtM204I。在TDF治療48周時(shí)，71%患者達(dá)到HBV DNA不可檢測(cè)水平，且LAM或ADV耐藥對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答沒有影響。但體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)在這些ADV耐藥變異株中，TDF的活性下降為原來的1/3～1/4。

Berg et al[13]對(duì)ADV單藥或ADV/LAM聯(lián)合經(jīng)治的CHB患者進(jìn)行國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲再治療研究，比較TDF單藥及其FTC/TDF聯(lián)合治療上述患者的療效。研究共納入105例CHB患者，基線HBV DNA水平為5.97 lg拷貝/毫升，所有患者均正在服用ADV且用藥已達(dá)24～96周，病毒定量持續(xù)>1000拷貝/毫升，其中大部分患者也曾服用過LAM，且分別有13例和10例患者檢出LAM和ADV的相關(guān)耐藥位點(diǎn)。將所有患者按1：1的比例隨機(jī)分組，分別給予TDF或TDF/ FTC治療。治療過程中，TDF組與TDF/FTC組病毒下降曲線無差異，治療至48周時(shí)，ADV耐藥和無ADV耐藥患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(HBV DNA<400拷貝/毫升)分別達(dá)到80%和81%，LAM耐藥患者和無LAM耐藥患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別達(dá)到92%和79%，且有8%患者出現(xiàn)HBeAg消失，在TDF組觀察到1例HBsAg消失。作者認(rèn)為ADV預(yù)存耐藥并未影響TDF的抗病毒療效。鑒于本研究預(yù)存耐藥患者病例數(shù)較少，同時(shí)對(duì)于24周TDF單藥治療效果差的患者及時(shí)加用了FTC，因此對(duì)于ADV預(yù)存耐藥是否會(huì)影響后續(xù)的TDF療效，仍有待于前瞻性大樣本試驗(yàn)予以證實(shí)。

Van B?mmel F et al[14]報(bào)道了一項(xiàng)德國(guó)和荷蘭等15個(gè)研究中心參加的回顧性分析，試驗(yàn)納入了其他NAs類藥物經(jīng)治且無效，換用TDF單藥治療至少6個(gè)月的131例患者(具體曾用藥為18例為L(zhǎng)AM單藥，8例為ADV單藥，73例為L(zhǎng)AM/ADV序貫，29例為L(zhǎng)AM/ADV聯(lián)合，3例為ETV單藥)。平均治療23個(gè)月時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為79%，平均治療11個(gè)月時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰率為24%(20/85)，并且觀察到4例患者HBsAg消失(分別為治療9、17、23、25個(gè)月)。對(duì)于基線即檢測(cè)出ADV耐藥的患者，TDF單藥治療12個(gè)月時(shí)33%患者出現(xiàn)了HBV DNA的陰轉(zhuǎn)，相對(duì)于無ADV耐藥患者的9O%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。研究表明，在這一類難治性患者中，TDF單藥治療可有效地抑制病毒復(fù)制，而ADV耐藥可能會(huì)影響其抗病毒療效。

1.2TDF對(duì)ETV經(jīng)治患者的療效由于LAM耐藥突變后ETV抗病毒活性明顯下降，即使使用單藥ETV 1 mg/d治療，5年耐藥發(fā)生率仍可超過50%，病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增加[15]。所以，現(xiàn)今國(guó)際上指南均不再推薦LAM耐藥的患者采用ETV 1 mg/d單藥挽救治療方案[16]。Pan et al[17]對(duì)ETV經(jīng)治患者（持續(xù)治療24周，病毒下降≤1 log10拷貝/毫升）換TDF單藥治療。納入研究的患者14例，均為中國(guó)患者，基因型29%為B型，71%為C型；9例為男性；中位年齡為41.5歲（19～64歲）。12例為初始治療，1例既往曾使用LAM，1例曾使用聚乙二醇干擾素，85.7%為HBeAg陽(yáng)性，中位HBV DNA基線水平為7.55（5.30～9.40）log10拷貝/毫升，57%轉(zhuǎn)氨酶異常，4例被檢測(cè)出存在前C區(qū)啟動(dòng)子變異?；颊咴诨€水平和換用TDF前均未檢測(cè)到基因型的變異。ETV治療的中位時(shí)間為64.5周（26～126周）。在換用TDF時(shí)，中位HBV DNA基線水平為3.69（3.00～4.90）log10拷貝/毫升，更換TDF后，所有患者均在治療中位時(shí)間30周后獲得ALT的復(fù)常，并檢測(cè)不到HBV DNA。在HBeAg陽(yáng)性的12例患者中，其中2例分別在治療84周和75周發(fā)生了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而在TDF治療50周（24～160周）的中位觀察時(shí)間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破。同樣，在臨床實(shí)踐中將TDF用于ETV經(jīng)治的免疫功能不全患者亦未發(fā)生病毒學(xué)突破。Leemans et al[18]報(bào)道了1例HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)歷干擾素-α→LAM→ETV治療后出現(xiàn)ETV耐藥變異，換用TDF后獲得了充分的病毒學(xué)應(yīng)答。該患者共經(jīng)歷2次LAM治療，第一次LAM治療雖獲得充分病毒學(xué)應(yīng)答，但停藥后出現(xiàn)了病毒學(xué)和生化學(xué)反復(fù)，第二次LAM治療仍獲得了充分病毒學(xué)應(yīng)答并維持長(zhǎng)達(dá)230周，但之后出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，并在接下來的20周內(nèi)出現(xiàn)了病毒學(xué)反彈，血清HBV DNA>1×108拷貝/毫升。LAM治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破20周后加用了ETV（1.0 mg/d），在加用前，HBV DNA多聚酶基因序列分析顯示存在LAM相關(guān)的耐藥變異（rtl180M+rtM204I）。應(yīng)用LAM聯(lián)合ETV治療69周后表現(xiàn)為充分的病毒學(xué)應(yīng)答并出現(xiàn)了HBeAg消失。至96周后停用LAM，保留ETV繼續(xù)治療。ETV治療后的前70周均表現(xiàn)為充分的病毒學(xué)應(yīng)答，第71周檢測(cè)到血清HBV DNA為4.75 lg拷貝/毫升，且HBeAg再次轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。在血清HBV DNA升至6.10 lg拷貝/毫升，序列分析顯示存在ETV相關(guān)的耐藥變異（rtL180M+rtM204I+rtS202g），換用TDF。TDF治療第25天即獲得了充分的病毒學(xué)應(yīng)答，63 d后發(fā)生了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。經(jīng)過106周的連續(xù)觀察，患者均保持充分病毒學(xué)應(yīng)答和HBeAg血清轉(zhuǎn)換。Sarrecchia et al[19]報(bào)道了1例合并骨髓增生不良的HBeAg陽(yáng)性患者在服用ETV(0.5 mg/d)治療48周后未獲得病毒學(xué)應(yīng)答，換用TDF后獲得充分病毒學(xué)應(yīng)答。該患者治療前血清HBV DNA>8.04 lg IU/m l，HBV DNA多聚酶基因序列分析未發(fā)現(xiàn)ETV相關(guān)耐藥變異。ETV治療第48周末，血清HBV DNA降至4.43lg IU/m l，序列分析未發(fā)現(xiàn)ETV相關(guān)耐藥變異。ETV治療第60周末，血清HBV DNA為4.31 lgIU/m l，加用TDF治療。在ETV聯(lián)合TDF治療第8周末，患者血清HBV DNA<12 IU/m l，獲得了充分病毒學(xué)應(yīng)答后停用TDF，續(xù)予ETV治療。停用TDF第8周末，血清HBV DNA升至2.36 lg IU/ml，但未發(fā)現(xiàn)ETV相關(guān)耐藥變異，再次加用TDF。在ETV聯(lián)合TDF治療第12周末獲得充分病毒學(xué)應(yīng)答后停用ETV，保留TDF繼續(xù)治療。經(jīng)過32周的連續(xù)觀察，患者均保持充分病毒學(xué)應(yīng)答。

綜上所述，對(duì)于核苷（酸）類藥物（LAM、ADV、ETV）經(jīng)治或無效的CHB患者，TDF單藥或TDF聯(lián)合FTC均顯示較好的抗病毒治療效果，但對(duì)HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率無明顯改善，而對(duì)于更換治療方案前即存在ADV相關(guān)耐藥者，特別是存在rtN236T耐藥位點(diǎn)的突變患者，建議考慮TDF與NAs類抗病毒藥物聯(lián)合治療，可能取得更好的療效。

2　TDF對(duì)核苷（酸）類藥物耐藥患者的療效

雖然有體外研究發(fā)現(xiàn)某些突變位點(diǎn)與TDF的敏感性降低有關(guān)，但到目前為止仍無TDF病毒抵抗的臨床研究報(bào)告[20]。Snow-Lampart et al[21]在含有2組患者長(zhǎng)達(dá)144周的TDF三期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，無論是否曾經(jīng)接受過核苷（酸）類似物抗病毒藥物治療的CHB患者，都幾乎不存在TDF耐藥現(xiàn)象。Heathcote et al[22]對(duì)102例HBeAg陰性和78例HBeAg陽(yáng)性的患者應(yīng)用TDF治療發(fā)現(xiàn)，HBV DNA可以下降到400拷貝/毫升以下，且無1例患者出現(xiàn)耐藥。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kim et al[23]一項(xiàng)研究表明，符合治療標(biāo)準(zhǔn)的CHB且無肝硬化的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用TDF治療與肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

亞太地區(qū)TDF上市較晚，但也有一些數(shù)據(jù)表明TDF的療效較好。韓國(guó)一項(xiàng)研究[24]顯示，411例首次接受治療的CHB患者在TDF治療3、6、9和12個(gè)月完全病毒學(xué)應(yīng)答（CVR）的累積概率分別為22.8%、53.1%、69.3%和85.0%。隨訪期間,有7.8%患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換和9.8%患者實(shí)現(xiàn)HBeAg消失。Seto WK et a1[25]亦有研究顯示，接受TDF治療的CHB患者3年累積病毒抑制率高達(dá)為93.3%。

有研究者對(duì)目前已經(jīng)上市的NAs進(jìn)行薈萃分析。Gloria et al[26]對(duì)包括TDF、ADV、LAM、ETV等在內(nèi)的8種治療方案進(jìn)行了Bayesian薈萃分析，認(rèn)為對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，ETV和TDF都是目前最有效的治療藥物，但是對(duì)于HBeAg陰性患者，TDF比其他治療方案更有效。

關(guān)于TDF治療CHB的體內(nèi)研究情況，亦有綜合報(bào)道：TDF對(duì)LAM或ADV耐藥者均有效。有報(bào)告對(duì)2O例LAM耐藥同時(shí)對(duì)ADV應(yīng)答不顯著的患者在換用TDF治療48周后HBV DNA均有下降，其中有19例HBV DNA檢測(cè)不到[27]。另有研究顯示6例HBeAg陽(yáng)性的肝硬化患者(對(duì)ADV和LAM均耐藥，其中3例為代償期肝硬化，另外3例為失代償期肝硬化)進(jìn)行了LAM聯(lián)合TDF治療8周后，其中6例HBV DNA檢測(cè)不到，轉(zhuǎn)氨酶亦降至正常，其中2例失代償期肝硬化患者Child分級(jí)改善。與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)LAM聯(lián)合TDF治療患者出現(xiàn)耐藥性的概率很低。TDF有較強(qiáng)的抑制HBV作用，對(duì)HBV野毒株、LAM或ADV誘導(dǎo)的耐藥株均有效[28]。

基于ADV與TDF治療HBeAg陽(yáng)性/陰性慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[29，30]結(jié)果，歐盟委員會(huì)及美國(guó)FDA分別于2008年4月和2008年8月批準(zhǔn)TDF在其所屬地區(qū)用于CHB的抗病毒治療。此外，TDF在土耳其和新西蘭也已獲準(zhǔn)用于CHB的治療。TDF有良好的安全性,但需要更長(zhǎng)期的觀察數(shù)據(jù)。

綜上所述，TDF作為一種新型的無環(huán)NAs類抗病毒藥物，其強(qiáng)效低耐藥的特點(diǎn)已被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可[31]，臨床研究已積累了大量的臨床資料，但對(duì)于中國(guó)CHB患者的治療時(shí)間尚短，部分研究提示TDF在歐美與亞裔人群存在療效差異[32]。有關(guān)長(zhǎng)期用藥的療效和安全性尚在進(jìn)一步研究，聯(lián)合用藥方案也需進(jìn)一步探討。

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（收稿：2015-11-10）

（本文編輯：郭遠(yuǎn)）

Rescue therapy of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B patients w ith nucleoside/nucleotide analogue resistant

Lu Ting, Li Chengzhong.Department of Infectious Diseases,Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical Univercity,Shanghai 200433

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

200082上海市第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院感染病科

盧婷，女，32歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病及艾滋病的診治研究。E-mail：lsty_0723@qq.com

李成忠，E-mail：leo_lee66@126.com