楊帥鼎　王子巖　萬有棟　于　洋　邱　鍇　保建基　劉獻志(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫(yī)院　鄭州　450052

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β受體阻滯劑對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者院內(nèi)病死率的影響

楊帥鼎王子巖萬有棟于洋邱鍇保建基劉獻志(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫(yī)院鄭州450052

【摘要】目的探討β受體阻滯劑對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者院內(nèi)病死率的影響。 方法檢索PubMed、EMBASE、Cochrane central register of controlled trials及萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫至2014-03，研究β受體阻滯劑對創(chuàng)傷性顱腦損傷病死率影響的英文和中文臨床隨機對照試驗及隊列研究。按照納入與排除標準選擇與納入文獻。采用STATA 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入11篇隊列研究，累計12 035例患者，未檢索到相關(guān)隨機對照研究。薈萃分析顯示：與未服用相比，服用β受體阻滯劑可降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者59%的院內(nèi)病死率(OR=0.41，95% CI 0.41～0.54)，但能增加平均住院時間(SMD 0.85，95% CI 0.50～1.20)及入住ICU時間(SMD 0.64，95% CI 0.24～1.04)d，且能增加感染風險(RR=1.69，95% CI 1.36～2.09)。結(jié)論β受體阻滯劑可顯著降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者住院病死率，但提高了感染風險，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者個體情況合理選擇治療策略。

【關(guān)鍵詞】顱腦損傷；β受體阻滯劑；病死率；Meta分析

我國創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)占全身性損傷的20%～40%，具有極高的致死及致殘率。資料顯示，2000—2006年我國顱腦創(chuàng)傷患者的發(fā)生率約為240/10萬人，病死率50%以上[1-2]。近年來一系列研究[3-6]表明，β受體阻滯劑可通過改善機體全身性高腎上腺素狀態(tài)，從而降低腦耗氧量，改善腦循環(huán)。但目前已有的相關(guān)研究樣本量均較小，無法得出穩(wěn)定結(jié)論。因此，本文采取薈萃分析的方法系統(tǒng)評價創(chuàng)傷性顱腦損傷后患者應用β受體阻滯劑對病死率的影響。

1資料與方法

1.1檢索策略以traumatic brain injury、head injury、Craniocerebral Trauma、Beta blocker、Beta-Adrenergic、Catecholamine、顱腦損傷、β受體阻滯劑、普萘洛爾等為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、EMBase、Cochrane central register of controlled trials、萬方等數(shù)據(jù)庫至2014-03。研究類型為隨機對照試驗或隊列研究。

1.2納入及排除標準本研究對象為創(chuàng)傷性顱腦損傷病人，但顱腦損傷伴其他部位損傷的研究被排除；干預措施為服用β受體阻滯劑對照未服用組；結(jié)局指標需包含住院病死率。比較不同類型β受體阻滯劑治療的研究被排除。

1.3資料提取與質(zhì)量評價資料提取與質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行，若遇分歧，則返回原文獻查找證據(jù)或發(fā)郵件咨詢原作者或咨詢第三方的意見達成一致。提取的資料包括研究特征(國家、類型、研究人群、患者數(shù)量等)，研究對象資料(年齡、主要結(jié)果、β受體阻滯劑種類及用法)和干預措施(使用β受體阻滯劑)。入選文獻采用渥太華(NOS)量表評分進行質(zhì)量評價，從選擇、可比性、暴露、結(jié)局對研究進行質(zhì)量評估。

1.4統(tǒng)計學方法采用STATA 12.0軟件進行Meta分析。通過卡方檢驗評價研究間的一致性，顯著性水平設定為α=0.1。采用I2對異質(zhì)性進行定量分析，當I2>50% 時，納入的研究間存在較大的異質(zhì)性。二分類變量使用優(yōu)勢比(SMD)及95%CI為統(tǒng)計指標。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。連續(xù)型變量使用SD 為統(tǒng)計指標，檢驗結(jié)果在森林圖中列出，并采用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻納入情況通過初步檢索共檢出相關(guān)文獻186篇，經(jīng)閱讀后排除不符合納入標準的文獻，最終納入11篇[7-17]研究，均為隊列研究，累計12 035名患者，其中服用β受體阻滯劑患者3 198名，未服用患者8 837名(見圖1)。納入的11篇觀察性研究均為回顧性，報道了入院病死率，5篇報道了平均住院時間，4篇報道了平均ICU(重癥監(jiān)護室)住院時間，2篇報道了心血管系統(tǒng)風險、呼吸衰竭及感染風險。入選研究的一般資料及臨床特征見表1。

圖1　文獻檢索流程圖

研究(作者、年份)研究時間質(zhì)量評價(NOS評分)中心數(shù)病人數(shù)總?cè)藬?shù)β阻滯劑組對照組β阻滯劑用法主要指標Arbabietal.2007年200101—2004017/9160594511住院期間應用β受體阻滯劑>24h在院病死率Bukuretal.2012年199807—2009127/9124468861580ICU期間應用β受體阻滯劑在院病死率Cottonetal.2007年200401—2005036/91420173247住院期間應用美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾、阿替洛爾或索他洛爾≥48h,連續(xù)2d在院病死率Hadjizachariaetal.2011年199807—2005125/91695320375ICU期間應用β受體阻滯劑在院病死率Inabaetal.2008年199807—2005127/911566230953ICU期間應用β受體阻滯劑在院病死率Riordanetal.2007年200012—2005115/91446138308應用艾司洛爾、普內(nèi)洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾或阿替洛爾,無規(guī)律劑量,持續(xù)時間及方法在院病死率Salimetal.2008年199807—2005125/9242091329住院期間應用β受體阻滯劑在院病死率Schroeppeletal.2010年200306—2007126/9126015062095住院期間阿替洛爾、卡維洛爾、拉貝洛爾、艾司洛爾、美托洛爾、納多洛爾或普萘洛爾、接受1次以上給藥在院病死率Mohsenietal.2014年200701—2011126/91662159503住院期間服用β受體阻滯劑在院病死率Schroeppeletal.2014年20080101—201112316/9117554271328住院期間阿替洛爾、卡維洛爾、索他洛爾、艾司洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾1次以上給藥在院病死率Glassetal.2012年200401—2005035/91419174245住院期間服用貝阿受體阻滯劑在院病死率

注：AIS：The Abbreviated Injury Scale，簡明損傷定級標準；ISS：Injury Severity Score，損傷嚴重度評分法

2.2入選研究質(zhì)量評價質(zhì)量評價根據(jù)渥太華評分，從選擇、可比性、暴露、結(jié)局對研究進行質(zhì)量評估。所有研究評分均>5/9，表明研究質(zhì)量較高。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1對院內(nèi)病死率的影響：共11項試驗，共12 035例患者納入研究[7-17]。β受體阻滯劑對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者住院病死率影響的薈萃分析顯示：與未接受β受體阻滯劑治療組相比，β受體阻滯劑可降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者59%的住院病死率(OR=0.41，95%CI，0.41～0.54)。見圖2。對于異質(zhì)性，研究指標住院病死率其異質(zhì)性較高，為I2=0.608。漏斗圖顯示散點均勻分布于中線兩側(cè)，提示入選文獻發(fā)表偏倚不大(圖3)。

圖2　對隊列研究員院內(nèi)病死率指標薈萃分析森林圖

圖3　隊列研究病死率指標的漏斗圖

2.3.2對住院時間及ICU時間的影響：共4項研究，累計納入5 623例患者[7，13，16-17]。 對平均住院時間與平均ICU時間影響的薈萃分析顯示：與未服用β受體阻滯劑相比，用藥組平均住院時間與平均ICU時間均有所延長(SMD 0.85，95%CI，0.50～1.20；SMD 0.64，95%CI，0.24～1.04)。

2.3.3對其他指標的影響：共2項研究，累計納入1 082例患者[9，13]。薈萃分析顯示：用藥組患者在相關(guān)感染風險上高于未服用β受體阻滯劑組(RR=1.69，95%CI，1.36～2.09)；對于心血管系統(tǒng)患病風險、呼吸衰竭，2組差異無統(tǒng)計學意義。

3討論

本研究共納入11篇隊列研究，累計12 035名患者。經(jīng)對創(chuàng)傷性顱腦損傷的患者住院病死率進行薈萃分析結(jié)果表明，住院期間服用β受體阻滯劑的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者，其住院病死率明顯低于未服用β受體阻滯劑，對于平均住院時間與平均重癥監(jiān)護室時間，用藥組要高于未服用β受體阻滯劑。表明在這兩方面β受體阻滯劑并無貢獻。用藥組患者相關(guān)感染風險高于未服用β受體阻滯劑組；對于指標心血管系統(tǒng)患病風險、呼吸衰竭，用藥組也高于未用藥組，但差異無統(tǒng)計學意義。

本研究顯示，β受體阻滯劑可降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者住院病死率。但對于高效性及安全性，本研究的次要指標表明，β受體阻滯劑組在相關(guān)感染風險上高于未服用β受體阻滯劑，在心血管系統(tǒng)相關(guān)風險及呼吸衰竭上也高于未服用組，但差異無統(tǒng)計學意義?？赡茉蚴歉吣I上腺素狀態(tài)引起肺毛細血管內(nèi)皮及基膜的損害，導致急性肺水腫及肺功能的損害，而β受體阻滯劑引起的肺毛細血管的收縮和毛細血管壓力的增高，加重了肺毛細血管內(nèi)皮和肺泡的損傷，從而導致急性肺損傷、神經(jīng)源及血管源性肺水腫[18-20]。同時β受體阻滯劑引起支氣管收縮也增加了氣道的阻力，降低了肺功能，增加了肺部感染的風險。同時，用藥組患者在年齡、受傷程度等指標均低于未服用β受體阻滯劑，且Cotton等[9]對呼吸衰竭的納入標準較寬(P/F<300)，這些都增加了用藥組呼吸系統(tǒng)衰竭患者的比例。以上說明對于呼吸衰竭、嚴重感染及心衰的病人，在選擇β受體阻滯劑時需謹慎。但就顱腦損傷患者用藥劑量、用法、時機及適應證上，目前尚無明確的指導性意見。因此，本薈萃分析認為β受體阻滯劑可顯著降低顱腦損傷患者病死率，但用藥標準及指征需根據(jù)患者病情采取個性化標準。

本文結(jié)果顯示，住院及重癥監(jiān)護室時間的延長，考慮用藥組患者在年齡、損傷程度、受傷次數(shù)、GCS評分及是否術(shù)后等各項指標均重于未服用β受體阻滯劑，結(jié)果可以接受。對用藥組與未服用β受體阻滯劑病死率異質(zhì)性較高問題，可能原因是：(1)納入的OR部分為矯正過的，部分為未矯正的；(2)在β受體阻滯劑的用法、用量及種類等方面無統(tǒng)一標準；(3)傷前與傷后、院前與院后患者服用β受體阻滯劑對病死率的影響未明確。

本研究也存在一些不足：(1)缺乏相關(guān)隨機對照試驗評價β受體阻滯劑的安全性、有效性、長期病死率及對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者生活質(zhì)量預后的影響。部分文獻數(shù)據(jù)并非直接提供，在聯(lián)系原作者未果后，采用從圖表中計算或從其他納入該研究的薈萃分析中提取，可能會有誤差。

總之，β受體阻滯劑能降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的住院病死率，但不能減少重監(jiān)護室及住院時間，且β受體阻滯劑可提高心血管系統(tǒng)患病風險、呼吸衰竭及感染風險。

4參考文獻

[1]CDC.Rates of hospitalization related to traumatic brain injurynine states，2003[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2007，56(8):167-170.

[2]李小勇，王忠誠.創(chuàng)傷性顱腦損傷治療新進展[J].中華神經(jīng)外科雜志，1999，15(1):55-57.

[3]Neil-Dwyer G，Cruickshank JM，Doshi R.The stress response in subarachnoid haemorrhage and head injury[J].Acta Neurochir Suppl (Wien)，1990，47:102-110.

[4]H?rtnagl H，Hammerle AF，Hackl JM，et al.The activity of the sympathetic nervous system following severe head injury[J].Intensive Care Med，1980，6(3):167-169.

[5]Larremore T，Markovchick V.Cardiac sequelae of acute head injury[J].Br Heart J，1983，49(1):101-102.

[6]Cruickshank JM，Neil-Dwyer G，Degaute JP，et al.Reduction of stress/catecholamine-induced cardiac necrosis by beta 1-selective blockade[J].Lancet，1987，2(8 559):585-589.

[7]Arbabi S，Campion EM，Hemmila MR，et al.Beta-blocker use is associated with improved outcomes in adult trauma patients[J].J Trauma，2007，62(1):56-62.

[8]Bukur M，Mohseni S，Ley E，et al.Efficacy of beta-blockade after isolated blunt head injury:does race matter?[J].J Trauma Acute Care Surg，2012，72(4):1 013-1 018.

[9]Cotton BA，Snodgrass KB，F(xiàn)leming SB，et al.Beta-blocker exposure is associated with improved survival after severe traumatic brain injury[J].J Trauma，2007，62(1):26-35.

[10]Glass NE，Kaltenbach LA，F(xiàn)leming SB，et al.The impact of beta-blocker therapy on anemia after traumatic brain injury[J].Transfusion，2012，52(10):2 155-2 160.

[11]Hadjizacharia P，O'Keeffe T，Brown CV，et al.Incidence，risk factors，and outcomes for atrial arrhythmias in trauma patients[J].Am Surg，2011，77(5):634-639.

[12]Inaba K，Teixeira PG，David JS，et al.Beta-blockers in isolated blunt head injury[J].J Am Coll Surg，2008，206(3):432-438.

[13]Mohseni S，Talving P，Wallin G，et al.Preinjury beta-blockade is protective in isolated severe traumatic brain injury[J].J Trauma Acute Care Surg，2014，76(3):804-808.

[14]Riordan WJ，Cotton BA，Norris PR，et al.Beta-blocker exposure in patients with severe traumatic brain injury (TBI) and cardiac uncoupling[J].J Trauma，2007，63(3):503-511.

[15]Salim A，Hadjizacharia P，Brown C，et al.Significance of troponin elevation after severe traumatic brain injury[J].J Trauma，2008，64(1):46-52.

[16]Schroeppel TJ，Sharpe JP，Magnotti LJ，et al.Traumatic brain injury and beta-blockers:not all drugs are created equal[J].J Trauma Acute Care Surg，2014，76(2):504-509.

[17]Schroeppel TJ，F(xiàn)ischer PE，Zarzaur BL，et al.Beta-adrenergic blockade and traumatic brain injury:protective[J].J Trauma，2010，69(4):776-782.

[18]Colgan FJ，Sawa T，Teneyck LG，et al.Protective effects of beta blockade on pulmonary function when intracranial pressure is elevated[J].Crit Care Med，1983，11(5):368-372.

[19]Mcleod AA，Neil-Dwyer G，Meyer CH，et al.Cardiac sequelae of acute head injury[J].Br Heart J，1982，47(3):221-226.

[20]Poulat P，Couture R.Increased pulmonary vascular permeability and oedema induced by intrathecally injected endothelins in rat[J].Eur J Pharmacol，1998，344(2/3):251-259.

(收稿2015-06-18修回2015-12-25)

【中圖分類號】R651.1+5

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)04-0079-04