陳玉興， 卓俊城， 黃雪君， 曾曉會(huì)， 姚 楠， 黃丹娥， 甘海寧（.廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院廣東省中醫(yī)藥研究開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州50095；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州50405）

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痹痛消膠囊對(duì)大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用及其機(jī)制

陳玉興1， 卓俊城2， 黃雪君1， 曾曉會(huì)1， 姚 楠1， 黃丹娥1， 甘海寧1
（1.廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院廣東省中醫(yī)藥研究開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510095；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405）

目的 探討痹痛消膠囊 （青風(fēng)藤、土茯苓、骨碎補(bǔ)等）對(duì)大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用及其作用的相關(guān)機(jī)制。方法 70只SD大鼠除10只作為正常對(duì)照組，其余皮下注射Freund's完全佐劑建立類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，造模成功后分組給藥2周，觀察給藥后痹痛消膠囊高、中、低劑量對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠足關(guān)節(jié)腫脹度、血清超敏C反應(yīng)蛋白 （hsCRP）、白介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）含有量的影響，以及組織病理學(xué)觀察。結(jié)果痹痛消膠囊明顯抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠足關(guān)節(jié)腫脹度，顯著降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中hsCRP、IL-1β和TNF-α的含有量，明顯減輕足關(guān)節(jié)軟骨病變程度。結(jié)論 痹痛消膠囊具有較好的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)其hsCRP、IL-1β、TNF-α的含有量有關(guān)。

痹痛消膠囊；大鼠；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；血清超敏C反應(yīng)蛋白 （hsCRP）；白介素-1β（IL-1β）；腫瘤壞死因子α（TNF-α）；足關(guān)節(jié)腫脹

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）以慢性、多發(fā)性、關(guān)節(jié)腫痛為主要表現(xiàn)，屬自身免疫疾?。?］，我國的 RA患病率大約在0.3%左右［2-3］。RA患者易出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，造成不同程度的關(guān)節(jié)功能障礙和畸形，最終導(dǎo)致勞動(dòng)力喪失。RA表現(xiàn)多發(fā)、難治、預(yù)后差、危害大的特點(diǎn)，針對(duì)RA發(fā)病機(jī)制尋找有效的治療措施具有重要意義［4］?，F(xiàn)階段西醫(yī)對(duì)于RA的治療主要應(yīng)用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和一些生物制劑等，臨床取得了一定療效，但亦存在不良反應(yīng)較多、難以長期應(yīng)用的不足。許多RA患者轉(zhuǎn)向中醫(yī)治療，臨床亦取得較好療效。RA在中醫(yī)學(xué)屬 “痹癥”范疇，中醫(yī)中藥治療RA獨(dú)具自身優(yōu)勢(shì)［5］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA本虛標(biāo)實(shí)，內(nèi)因?yàn)殛庩柺軗p、營衛(wèi)不和、氣血虧虛，外因?yàn)榱皻猓?］。痹痛消膠囊根據(jù)RA的內(nèi)因外因經(jīng)臨床多年應(yīng)用總結(jié)形成，組方藥味有青風(fēng)藤、土茯苓、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、杜仲、當(dāng)歸、三七、澤蘭、甘草，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效，對(duì)中醫(yī)臨床 “風(fēng)濕痹痛”有較好的治療作用，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了痹痛消膠囊抗大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究，為痹痛消膠囊臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)性參考依據(jù)。

1　材料與儀器

1.1動(dòng)物 SD大鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)44007200007843。

1.2藥物 痹痛消膠囊由廣東省中醫(yī)研究所制劑室制備提供，批號(hào)140312；塞來昔布膠囊 （國藥準(zhǔn)字J20130063，Pfizer Pharmaceutica1s LLC，口服，0.2 g/粒，批號(hào)BK13CCEK079）；痹祺膠囊（國藥準(zhǔn)字Z10910026，天津達(dá)仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，0.3 g/粒，批號(hào)301908）。

1.3試劑 Freund's Adjuvant Comp1ete（美國Sigma-A1drich公司，批號(hào)Lot#SLBH7316V）；ELISA Kit for Rat hsCRP、ELISA Kit for Rat IL-1β（上海西唐生物科技有限公司，批號(hào)1311251、1309261）；ELISA Kit for Rat TNF-α（上海博谷生物科技有限公司，批號(hào)20130103）；甲醛 （廣州化學(xué)試劑廠，批號(hào)20130409-1）；無水乙醇 （天津威晨化學(xué)試劑科貿(mào)有限公司，批號(hào)20130318）。

1.4儀器 JJ3000動(dòng)物電子秤 （常熟市雙杰測(cè)試儀器廠）；BS224S電子天平 （德國Sartorius）；HH-6數(shù)顯恒溫水浴鍋 （金壇市富華儀器有限公司）；3K30離心機(jī)（德國Sigma公司）；YLS-7A足趾容積測(cè)量儀 （山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站）；Bio-RAD 680酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司）；病理組織學(xué)切片全套設(shè)備；O1ympus DP2-BSW病理圖像采集系統(tǒng)（日本O1ympus公司）。

2　方法

2.1模型制備 取SD大鼠70只，隨機(jī)留取10只作為正常對(duì)照組，其余60只大鼠作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型組。造模型前，各大鼠用YLS-7A足趾容積測(cè)量儀測(cè)定造模前大鼠右后足跖正常體積。測(cè)量

后，模型組60只大鼠均右后足趾處皮下注射Freund's完全佐劑0.15 mL誘導(dǎo)RA大鼠模型，正常對(duì)照組10只大鼠同法皮下注射生理鹽水0.15 mL。造模后第10天，各大鼠同上法進(jìn)行右后足跖體積測(cè)量，計(jì)算造模10 d給藥前足跖腫脹度 （造模10 d給藥前足跖腫脹度=造模10 d右后跖體積-造模前右后足跖正常體積）。

2.2分組給藥 造模成功后，60只模型大鼠按足跖腫脹度分為6組，分別為模型對(duì)照組，塞來昔布膠囊組（36 mg/kg），痹祺膠囊組（0.324 g/kg），痹痛消膠囊高 （0.972 g/kg）、中 （0.486 g/kg）、低 （0.243 g/kg）劑量組。各給藥組按劑量灌胃給藥，正常對(duì)照組、模型對(duì)照組給予等體積蒸餾水，每日1次，連續(xù)14 d。

2.3檢測(cè)指標(biāo) 末次給藥后1 h，各組大鼠同上法進(jìn)行右后足跖體積測(cè)量，計(jì)算給藥后足跖腫脹度（給藥后足跖腫脹度=給藥后右后足跖體積-造模前右后足跖正常體積）。測(cè)量后取血，放置，離心，取上清液，按試劑盒說明書介紹的方法檢測(cè)hsCRP、IL-1β、TNF-α含有量。關(guān)節(jié)組織病理學(xué)檢測(cè)：取右后足跖處關(guān)節(jié)部位，大體觀察后常規(guī)固定、脫鈣、包埋、封片、染色，光鏡觀察關(guān)節(jié)病變，包括滑膜組織增生、軟骨下骨質(zhì)破壞和血管翳的形成。病理損傷評(píng)分分為5級(jí)［7-8］：0分為正常；1分為輕微局部炎性細(xì)胞浸潤；2分為中度炎性細(xì)胞浸潤；3分為重度炎性細(xì)胞浸潤，無軟骨損傷、血管翳形成；4分為重度炎性細(xì)胞浸潤并伴有血管翳形成和 （或）軟骨、骨質(zhì)破壞。

2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 SPSS 15.0軟件統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，單因素方差分析（one-way ANOVA）結(jié)果。

3　結(jié)果

3.1痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠足跖腫脹度的影響 造模10 d給藥前，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組，塞來昔布膠囊組，痹祺膠囊組，痹痛消膠囊高、中、低劑量組大鼠造模后足跖腫脹度均顯著增大 （P＜0.01），模型對(duì)照組，塞來昔布膠囊組，痹祺膠囊組，痹痛消膠囊高、中、低劑量組之間兩兩比較，大鼠造模后足跖腫脹度均無明顯差異 （P＞0.05）。給藥14 d后，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠足跖腫脹度顯著增大 （P＜0.01）；與模型對(duì)照組比較，痹痛消膠囊高、中、低劑量組大鼠足跖腫脹度明顯減小 （P＜0.01）。見表1。

表1　痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠足跖腫脹度的影響 （n=10，±s）Tab.1 Effects of Bitongxiao Capsu les on paw swelling of ratswith rheumatoid arthritis（n=10，±s）

注：與正常對(duì)照組比較，**P＜0.01；與模型對(duì)照組比較，##P＜0.01

組別　　　劑量/（g·kg-1）　　　造模10 d給藥前足跖腫脹度/mL　　　給藥后足跖腫脹度/m L正常對(duì)照組　　　—0.003±0.013　　0.004±0.017模型對(duì)照組　　　—　　0.563±0.064**　　0.687±0.107**塞來昔布膠囊組　　0.036　　0.543±0.071**　　0.456±0.072##痹祺膠囊組　　0.324　　0.563±0.104**　　0.497±0.106##痹痛消膠囊高劑量組　　0.972　　0.544±0.075**　　0.405±0.072##痹痛消膠囊中劑量組　　0.486　　0.564±0.095**　　0.397±0.072##痹痛消膠囊低劑量組　　0.243　　0.585±0.102**　　0.476±0.092##

3.2痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠血清hsCRP、IL-1β、TNF-α含有量的影響 與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠血清hsCRP、IL-1β、TNF-α含有量均顯著增加 （P＜0.01）。與模型對(duì)照組比較，痹痛消膠囊高、中、低劑量組大鼠血清hsCRP、IL-1β、TNF-α含有量均明顯減?。≒＜0.05，P＜0.01）。見表2。

表2　痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠血清hsCRP、IL-1β、TNF-α含有量的影響（n=10，±s）Tab.2 Effects of Bitongxiao Capsules on hsCRP，IL-1β，TNF-αcontents of rats w ith rheumatoid arthritis（n=10，±s）

表2　痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠血清hsCRP、IL-1β、TNF-α含有量的影響（n=10，±s）Tab.2 Effects of Bitongxiao Capsules on hsCRP，IL-1β，TNF-αcontents of rats w ith rheumatoid arthritis（n=10，±s）

注：與正常對(duì)照組比較，**P＜0.01；與模型對(duì)照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別　　　劑量/（g·kg-1）　　hsCRP/（ng·mL-1）　　IL-1β/（pg·m L-1）　　TNF-α/（pg·m L-1）正常對(duì)照組　　　—46.562±7.692　　268.906±129.140　　102.792±11.948模型對(duì)照組　　　—　　93.749±4.573**　　608.438±79.416**　　228.792±31.106**塞來昔布膠囊組　　0.036　　67.282±4.867##　　413.125±103.238##　　141.750±24.200##痹祺膠囊組　　0.324　　74.196±1.819##　　478.438±93.808#　　155.542±13.770##痹痛消膠囊高劑量組　　0.972　　64.540±4.872##　　393.906±125.133##　　138.375±18.571##痹痛消膠囊中劑量組　　0.486　　68.458±5.340##　　432.031±149.224##　　142.167±22.322##痹痛消膠囊低劑量組　　0.243　　71.277±3.394##　　474.531±93.921#　　153.542±9.564##

3.3痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)組織病理學(xué)的影響 關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分：與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分顯著增大 （P＜0.01）。與模型對(duì)照組比較，痹痛消膠囊高、中、低劑量組大鼠關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分均明顯減小 （P＜0.01）。見表3。

表3　痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分的影響（n=10，±s）Tab.3 Effects of Bitongxiao Capsules on histopathological score of rats joint w ith rheumatoid arthritis（n= 10，±s）

表3　痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分的影響（n=10，±s）Tab.3 Effects of Bitongxiao Capsules on histopathological score of rats joint w ith rheumatoid arthritis（n= 10，±s）

注：與正常對(duì)照組比較，**P＜0.01；與模型對(duì)照組比較，##P＜0.01

組別　　　劑量/（g·kg-1）關(guān)節(jié)組織病理學(xué)評(píng)分/分正常對(duì)照組　　　—0.000±0.000模型對(duì)照組　　　—　　3.200±0.632**塞來昔布膠囊組　　0.036　　1.400±0.516##痹祺膠囊組　　0.324　　2.300±0.675##痹痛消膠囊高劑量組　　0.972　　1.700±0.483##痹痛消膠囊中劑量組　　0.486　　1.700±0.675##痹痛消膠囊低劑量組　　0.243　　2.200±0.632##

關(guān)節(jié)組織病理學(xué)照片：正常對(duì)照組大鼠關(guān)節(jié)處未出現(xiàn)病理改變，軟骨結(jié)構(gòu)完整，軟骨表面光滑。模型對(duì)照組大鼠關(guān)節(jié)出現(xiàn)病理改變，表現(xiàn)為軟骨表面局部粗糙不平，缺失形成潰瘍，軟骨基質(zhì)水腫，見輕度增生和炎細(xì)胞浸潤。痹痛消膠囊組和塞來昔布膠組、痹祺膠囊組在病變范圍和病變嚴(yán)重程度方面與模型組比較均有降低或減輕，組織水腫、變性、簇聚和壞死方面均輕于模型組。見圖1。

4　討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA病因是正氣不足、外感寒濕，治療應(yīng)當(dāng)固本培元、活血通絡(luò)、清熱解毒、消腫止痛，通過綜合治療整體調(diào)節(jié)達(dá)到促進(jìn)患者康復(fù)的目的［9］。

RA活動(dòng)期可見關(guān)節(jié)局部紅腫、灼熱疼痛，關(guān)節(jié)周圍組織水腫，炎癥，局部壓痛，可有關(guān)節(jié)積液、活動(dòng)受限或不能活動(dòng)等；控制活動(dòng)期發(fā)展是治療的關(guān)鍵［10］。本次實(shí)驗(yàn)研究的藥物痹痛消膠囊是根據(jù)RA的內(nèi)因、外因經(jīng)臨床多年應(yīng)用總結(jié)形成，方中青風(fēng)藤祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，土茯苓除濕解毒、通利關(guān)節(jié)，為君；骨碎補(bǔ)強(qiáng)骨止痛、補(bǔ)骨脂溫腎固本、杜仲補(bǔ)腎強(qiáng)筋，為臣；當(dāng)歸活血止痛、三七散瘀定痛、澤蘭化瘀消腫，為佐；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛之功。臨床主要用于RA急性活動(dòng)期取得較好療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明痹痛消膠囊能顯著減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠的足跖腫脹度，與臨床處方多年應(yīng)用結(jié)果基本一致。

圖1　痹痛消膠囊對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)組織病理學(xué)的影響 （HE，×200）Fig.1 Effects of Bitongxiao Capsules on joint tissue pathology of rats w ith rheumatoid arthritis（HE，× 200）

RA活動(dòng)期CRP血清含有量顯著升高，在疾病的鑒別診斷和預(yù)后判斷方面均有一定的價(jià)值［11］。本實(shí)驗(yàn)表明痹痛消膠囊明顯降低了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠血清hsCRP含有量，提示痹痛消膠囊可較好改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)后情況。

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中IL-1β含有量明顯升高，IL-1β參與炎癥、免疫反應(yīng)，在形成RA的炎癥、黏附、新生血管生成過程中起著重要作用［12］。IL-1β可刺激滑液和軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2（PGE2）和膠原酶，引起滑膜炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)崩解［13］，引起關(guān)節(jié)軟骨的破壞。另外，IL-1β還可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集，加重關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)［14］。因此，抑制IL-1β對(duì)減輕炎癥反應(yīng)、改善RA患者癥狀有重要意義。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明痹痛消膠囊能顯著降低RA大鼠血清中IL-1β含有量，提示痹痛消膠囊可能通過減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而減輕RA大鼠足腫脹炎癥反應(yīng)來發(fā)揮抗RA的作用。

TNF-α是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。TNF-α通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，刺激單核-吞噬細(xì)胞和其他細(xì)胞分泌趨化性細(xì)胞因子，引起白細(xì)胞在炎癥部位聚集［15］。我們實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明痹痛消膠囊能明顯減少RA大鼠血清中TNF-α含有量，表明這是其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效途徑之一。

組織病理學(xué)觀察表明，痹痛消膠囊能明顯減輕關(guān)節(jié)出現(xiàn)的病理學(xué)改變，減少炎細(xì)胞浸潤，有利于改善RA患者的生活質(zhì)量。

本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)初步研究了痹痛消膠囊抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用，結(jié)果令人期待，值得進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用。

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Effect of Bitongxiao Capsules against rheum atoid arthritis and itsmechanism

CHEN Yu-xing1， ZUO Jun-cheng2， HUANG Xue-jun1， ZENG Xiao-hui1， YAO Nang1， HUANG Dan-e1， GAN Hai-ning1

（1.Guangdong Provincial Engineering Technology Research Institute of T.C.M，Guangzhou 510095，China；2.Guangzhou Universisty of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

AIM To observe the therapeutic effectof Bitongxiao Capsu1es（BTX）（SinomeniiCaulis，Smilacis glabrae Rhizoma，Drynariae Rhizoma，etc.）against rheumatoid arthritis（RA）and its mechanism of action. M ETHODS Seventy SD rats，except for ten rats as the contro1 group，the rest received SC Freund′s comp1ete adjuvant tomake the RA ratmode1.After two weeks，mode1 rats were administered BTX high，medium and 1ow dose.The anti-arthritic effects against RA were studied through observing the changes ofpaw swe11ing，high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP），inter1eukin 1β（IL-1β），and tumor necrosis factorα（TNF-α）aftermedication.RESULTS BTX cou1d significant1y inhibit RA rats paw swe11ing，decrease the 1eve1s of hsCRP，IL-1β，and TNF-αin the serum of RA rats.CONCLUSION BTX has better therapeutic effect on RA and itsmechanism may be re1ated to the down-regu1ation of hsCRP，IL-1β，and TNF-α.

Bitongxiao Capsu1es（BTX）；rat；rheumatoid arthritis；C-reactive protein（hsCRP）；inter1eukin 1β（IL-1β）；tumor necrosis factorα（TNF-α）；paw swe11ing

R285.5

A

1001-1528（2016）06-1211-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.002

2015-08-31

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目 （2011B032200016）

陳玉興 （1971—），男，主任中藥師，主要從事中藥藥理研究工作。Te1：（020）83576735，E-mai1：cyx89333@qq.com