王曉剛 彭也 宋曉露 藍(lán)建平

妊娠合并急性白血病化療緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后長(zhǎng)期緩解2例

王曉剛 彭也 宋曉露 藍(lán)建平

急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種具有高度異質(zhì)性的疾病群，不同分型的AML具有不同的生物學(xué)特征[1-2]。AML的發(fā)病率約占全部急性白血病的70%，患者完全緩解率僅為50%～70%。AML起病急驟、進(jìn)展迅速，病情兇險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者健康。妊娠合并AML較為罕見，在孕婦中發(fā)生率為1.0/10萬(wàn)[3-4]，對(duì)妊娠合并白血病患者的治療既不能延誤白血病的治療，同時(shí)又必須考慮對(duì)胎兒的影響，給臨床治療方案和藥物的選擇帶來(lái)諸多的難題。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT）治療白血病已有60余年歷史，能明顯改善患者的預(yù)后并潛在治愈白血病。筆者在臨床上遇到2例妊娠合并急性白血病患者，經(jīng)化療緩解后行Allo-HSCT獲得長(zhǎng)期生存，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例介紹例1 患者女，25歲。因“孕7＋個(gè)月，氣急1個(gè)月，發(fā)熱、咽痛伴咳嗽3d”入院。查體：重度貧血貌，胸骨壓痛（＋），兩肺呼吸音粗，兩肺聞及濕性啰音，腹膨隆如7個(gè)月大，胎心率160次/min。入院診斷：（1）AML-M2a；（2）孕7＋個(gè)月；（3）肺部感染。染色體核型46，XX，融合基因AML/ ETO-。在嚴(yán)密胎兒監(jiān)測(cè)情況下予DA方案（柔紅霉素40mg/m2，d1～3；阿糖胞苷150mg/d，d1～7）化療。化療后骨髓抑制，肺部感染加重，經(jīng)亞胺培南西司他丁鈉、萬(wàn)古霉素、氟康唑等抗細(xì)菌、抗真菌及粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）升白細(xì)胞及營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療，病情好轉(zhuǎn)。復(fù)查骨髓常規(guī)提示白血病緩解，原始粒細(xì)胞2%。患者于孕35+周行剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，娩出一男性活嬰，體重2 240g，Apgar評(píng)分10分，體檢未見畸形?；颊弋a(chǎn)后再次入院化療時(shí)肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺感染伴空洞形成，多次痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌肺炎亞種，予頭孢哌酮舒巴坦抗炎7周后復(fù)查CT示肺部感染基本吸收。隨后繼續(xù)化療2個(gè)療程，大劑量阿糖胞苷（4.5g/d，d1、3、5）和MA方案（米托蒽醌10mg/m2，d1～3；阿糖胞苷150mg/d，d1～7）各1個(gè)療程。每次化療前給予甲氨蝶呤+阿糖胞苷鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

例2 患者女，29歲。因“停經(jīng)32+周，皮膚瘀斑1個(gè)月，頭暈乏力4d”入院。入院診斷：AML-M4，染色體46，XX，融合基因CBFB/MYH11-。予DA方案化療，復(fù)查骨髓常規(guī)提示部分緩解：原始+幼稚細(xì)胞15%，隨后行剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，娩出一男性活嬰，體重3 080g，Apgar評(píng)分10分?；颊弋a(chǎn)后再予IA方案（伊達(dá)比星8mg/m2，d1～3；阿糖胞苷150mg/d，d1～7）化療3個(gè)療程，每次化療前給予甲氨蝶呤10mg+阿糖胞苷50mg鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

2例患者完成上述鞏固、強(qiáng)化治療后行Allo-HSCT。

1.2 方法

1.2.1 造血干細(xì)胞的動(dòng)員及采集 采用G-CSF 7.5μg/（kg·d）皮下注射4～5 d進(jìn)行造血干細(xì)胞動(dòng)員，第4～5天以血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血干細(xì)胞。例1外周血造血干細(xì)胞由中華骨髓庫(kù)捐贈(zèng)中心提供，HLA配型5.5/6位點(diǎn)相合，A亞位點(diǎn)不合，造血干細(xì)胞數(shù)量：?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞（MNC）6.05×108/kg，CD34+細(xì)胞4.86×106/kg。例2外周血造血干細(xì)胞采自胞弟，HLA配型10/10位點(diǎn)相合，造血干細(xì)胞數(shù)量MNC為4.99×108/kg，CD34+細(xì)胞數(shù)為3.47× 106/kg。

1.2.2 預(yù)處理方案 2例患者均采用經(jīng)典Bu+Cy預(yù)處理方案，即馬利蘭3.2mg/（kg·d）靜脈輸注×4d，-7d至-4d；環(huán)磷酰胺60mg/（kg·d）靜脈輸注×2d，-3d，-2d。

1.2.3 移植物抗宿主?。℅VHD）的預(yù)防 例1采用短程MTX方案，環(huán)孢素A 5mg/（kg·d）從-7d開始，霉酚酸酯0.5 g/d，分2次口服，+1d至+28 d，然后減量，短期內(nèi)停藥，甲氨蝶呤10 mg/d分別在+1、+3、+6d應(yīng)用。例2采用經(jīng)典環(huán)孢素A聯(lián)合短程MTX預(yù)防GVHD。

1.2.4 其余并發(fā)癥的防治及支持治療 患者移植前全面體檢，清除口腔，耳鼻道，咽，肛周及呼吸道等感染灶；1∶2 000的氯己定藥浴后進(jìn)入百級(jí)層流潔凈室，無(wú)菌飲食，口服腸道吸收抗生素，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。環(huán)磷酰胺當(dāng)日始使用美司鈉，并予水化，間斷利尿，堿化尿液，使尿pH值維持在7～8以預(yù)防出血性膀胱炎。靜脈前列腺素E1脂質(zhì)微球預(yù)防肝靜脈阻塞病（VOD）。更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染，復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染，丙戊酸鈉預(yù)防癲癇。根據(jù)血常規(guī)情況給予成分輸血治療，維持血紅蛋白≥70g/L、血小板≥20×109/L，所用血制品均經(jīng)白細(xì)胞過(guò)濾及輻照后輸注。

1.3 主要觀察指標(biāo) 移植后造血重建檢測(cè)、移植后治療療效及隨訪、移植相關(guān)并發(fā)癥及臨床轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 移植后造血重建 2例患者均獲得造血重建。例1移植后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值增長(zhǎng)超過(guò)0.5×109/L所需時(shí)間為13d，血小板增長(zhǎng)超過(guò)20×109/L所需時(shí)間為16d。例2分別為11d和14d?；颊咭浦埠笱蜋z查、短串聯(lián)重復(fù)序列結(jié)合聚合酶鏈反應(yīng)（STR-PCR）檢測(cè)為完全供者型。2.2 移植相關(guān)并發(fā)癥 例1患者+10 d出現(xiàn)皮疹，考慮皮膚Ⅱ度急性GVHD，予甲強(qiáng)龍、霉酚酸酯等多種藥物治療后皮疹消退。例2患者未見GVHD表現(xiàn)。2例均無(wú)VOD、巨細(xì)胞病毒感染等并發(fā)癥出現(xiàn)，詳見表1。

表1 患者移植結(jié)果和并發(fā)癥觀察

2.3 隨訪 隨訪自造血干細(xì)胞回輸開始至2016年1月1日，2例患者均無(wú)病生存，時(shí)間分別為85、66個(gè)月，定期復(fù)查血常規(guī)及骨髓象未見異常，未出現(xiàn)慢性GVHD。2例患者所生男嬰均生長(zhǎng)發(fā)育正常，年齡分別為7、5歲，智力與同年兒童相仿。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸 DNA多態(tài)性檢查2例患者均轉(zhuǎn)為供者型骨髓（完全嵌合），提示植入成功，患者均恢復(fù)正常工作生活。

3 討論

妊娠期合并白血病臨床表現(xiàn)與普通白血病無(wú)異，但由于其少見，妊娠反應(yīng)又掩蓋了部分白血病的癥狀與體征，常導(dǎo)致診斷延誤。白血病對(duì)妊娠有明顯損害，對(duì)母兒危害較大，主要表現(xiàn)為：（1）白血病患者常伴有血細(xì)胞異常，如貧血、血小板減少、白細(xì)胞過(guò)多及感染等情況，患者在孕期和圍生期發(fā)生彌漫型血管內(nèi)凝血（DIC）、顱內(nèi)出血、產(chǎn)后出血、敗血癥、腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。（2）患者合并病理性妊娠的機(jī)會(huì)增多，如妊高征，胎盤早剝、先兆流產(chǎn)等。（3）白血病容易導(dǎo)致胎盤機(jī)能不足，加上白血病治療，患者發(fā)生流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、胎兒畸形、死胎、早產(chǎn)等的概率明顯增加。綜合文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]，妊娠合并白血病的患者診斷后宜盡早治療，拖延治療反而容易導(dǎo)致患者病情惡化，喪失治療機(jī)會(huì)，增加病死率，對(duì)胎兒也造成不利影響。

妊娠期合并白血病患者的治療應(yīng)根據(jù)不同的孕期采取不同的對(duì)策，目前主張?jiān)缙谌焉锖喜籽≌邞?yīng)中止妊娠，中、晚期妊娠者聯(lián)合化療對(duì)胎兒影響較小，可化療同時(shí)繼續(xù)妊娠?；煼桨缚蛇x擇AML的標(biāo)準(zhǔn)化療方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）[4]。如果臨近分娩時(shí)進(jìn)行化療可能造成新生兒全血細(xì)胞減少，所以建議患者化療結(jié)束3周后分娩[4,8]。Avilés等[9]對(duì)84例母親妊娠期間接受了化療的兒童進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，隨訪內(nèi)容包括生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育、性成熟、生育能力、學(xué)習(xí)能力等方面，該研究認(rèn)為化療對(duì)子代沒有影響。Cardonick等[10]也得出了類似的結(jié)論，認(rèn)為母親孕中晚期接受化療的子代同正常人群沒有區(qū)別。但有些學(xué)者持不同意見，Reynoso等[11]對(duì)58例合并急性白血病的妊娠患者（39例AML，19例急性淋巴細(xì)胞白血?。┻M(jìn)行分析，共有53例母親在孕期接受了化療，其子代中早產(chǎn)28例，低體重新生兒4例，1例患兒先天性畸形最后發(fā)展成神經(jīng)母細(xì)胞瘤。本文報(bào)道2例患者均為妊娠中晚期合并急性白血病，診斷后予以抗白血病治療，例1獲得完全緩解，例2獲得部分緩解，貧血、血小板減少、感染等癥狀糾正，為繼續(xù)妊娠和后期剖宮產(chǎn)創(chuàng)造了條件，同時(shí)也保證了胎兒的正常發(fā)育?；颊呓Y(jié)束妊娠后獲得足量化療獲得緩解。2例患者分別為AML-M2和AML-M4，染色體核型正常，融合基因陰性，屬于中危，具有移植適應(yīng)癥，并且均找到合適供者。例1為A位點(diǎn)的亞位點(diǎn)不合的無(wú)關(guān)供者，例2供者為胞弟且全相合，經(jīng)Allo-HSCT獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存，獲得臨床治愈。她們的子代隨訪至今生長(zhǎng)發(fā)育也均正常。

對(duì)于妊娠合并急性白血病的患者，應(yīng)及時(shí)診斷、盡早開始聯(lián)合化療以提高緩解率和可能的治愈率。由于例數(shù)尚少，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，妊娠期間接受化療對(duì)子代有無(wú)影響可能需要進(jìn)一步的病例積累及長(zhǎng)期隨訪才能得出結(jié)論。

[1] 肖中平.老年人急性髓系白血病的臨床特點(diǎn)及療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(14):250-251.

[2] 王曉桃,劉玲.成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志, 2013,28(4):343-347.

[3] Shapira T,Pereg D,Lishner M.How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy[J].Blood Rev,2008,22(5):247-259.

[4] Firas A S,Demeckova E,Mistrik M.Leukemia in pregnancy[J]. BratislLek Listy,2008,109(8):364-366.

[5] Dilek I,Topcu N,Demir C,et al.Hematological malignancy and pregnancy:a single-institution experience of 21 cases[J].Clin Lab Haematol,2006,28(3):170-176.

[6] Niedermeier D M,Frei-Lahr D A,Hall P D.Treatment of acute myeloid leukemia during the second and third trimesters of pregnancy[J].Pharmacotherapy,2005,25(8):1134-1140.

[7] Chelghoum Y,Vey N,Raffoux E,et al.Acute leukemia during pregnancy:a report on 37 patients and a review of the literature [J].Cancer,2005,104(1):110-117.

[8] Ali S,Jones G L,Culligan D J,et al.Guidelines for the diagnosis and management of acute myeloid leukaemia in pregnancy[J].Br J Haematol,2015,170(4):487-495.

[9] Avilés A,Neri N.Hematological malignancies and pregnancy:a final report of 84 children who received chemotherapy in utero[J]. Clin Lymphoma,2001,2(3):173-177.

[10] Cardonick E,UsmaniA,Ghaffar S.Perinataloutcomes of apregnancy complicated by cancer,including neonatal follow-up after in utero exposure to chemotherapy:results of an international registry[J].Am J Clin Oncol,2010,33(3):221-228.

[11] ReynosoEE,Shepherd FA,MessnerHA,etal.Acute leukemia during pregnancy:the Toronto Leukemia Study Group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents[J].J ClinOncol,1987,5(7):1098-1106．

2016-04-20）

（本文編輯：胥昀）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院血液科

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