謝利瑩 羅雪珍 陳曉軍

載脂蛋白A-Ⅰ的抗腫瘤作用及機制研究進展*

謝利瑩 羅雪珍 陳曉軍

載脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）是高密度脂蛋白的主要成分，參與調(diào)節(jié)膽固醇代謝。大量臨床證據(jù)提示血清ApoA-Ⅰ水平與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后相關(guān)。實驗室研究亦顯示ApoA-Ⅰ及其模擬肽可通過抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、膽固醇代謝、結(jié)合溶血磷脂酸、抗血管新生等機制發(fā)揮抗腫瘤的作用。本文對ApoA-Ⅰ及其模擬肽在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及ApoA-Ⅰ在腫瘤診斷、治療和預后方面應用的可能性進行綜述。

載脂蛋白A-Ⅰ 腫瘤微環(huán)境 治療 脂代謝 載脂蛋白A-Ⅰ模擬肽

腫瘤微環(huán)境與腫瘤細胞相互作用，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演至關(guān)重要的角色。代謝微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的重要構(gòu)成，其中包括由載脂蛋白A-Ⅰ（apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ）參與調(diào)控的脂質(zhì)代謝。

ApoA-Ⅰ是高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的主要結(jié)構(gòu)蛋白，參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。ApoA-Ⅰ主要在肝臟和小腸合成，二級結(jié)構(gòu)中包括10個特征性的兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)，在ApoA-Ⅰ與脂質(zhì)的相互作用中發(fā)揮重要功能。無脂質(zhì)結(jié)合的ApoA-Ⅰ在外周組織細胞中首先通過ABCA1（ATP-binding cassette A1）接受細胞中游離膽固醇，成為pre-β—HDL，經(jīng)過卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，磷脂轉(zhuǎn)移蛋白和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白重塑后成為成熟的α-HDL。 α-HDL 通 過 ABCG1（ATP binding cassette transporter G1）繼續(xù)從外周組織收集游離膽固醇，最終在經(jīng)過肝臟時，借由肝細胞表達的清道夫受體B1（scavenger receptor B1，SR-B1）從血液中清除［1］。這一過程被稱為膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，在心血管疾病研究領域中被認為是抗動脈粥樣硬化的關(guān)鍵機制。

ApoA-Ⅰ模擬肽是一類通過構(gòu)建兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)以模擬ApoA-Ⅰ的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運功能的多肽，具有與ApoA-Ⅰ類似的抗氧化、抗炎癥和促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的功能，在動脈粥樣硬化小鼠模型中已成功應用。

近幾年許多研究結(jié)果表明ApoA-Ⅰ水平降低與多種腫瘤密切相關(guān)，在腫瘤的早期診斷、預后判斷和治療應用方面擁有巨大潛力。因此，進一步探索ApoA-Ⅰ在腫瘤中的作用機制可能為腫瘤的預防、診斷和治療帶來新的理解和啟示。

1 ApoA-Ⅰ在惡性腫瘤中水平降低

ApoA-Ⅰ水平降低見于多種腫瘤。Halton等［2］發(fā)現(xiàn)在急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）兒童患者中，血清ApoA-Ⅰ水平降低；當ALL患者通過化療好轉(zhuǎn)時，ApoA-Ⅰ水平則隨之上升［3］。Zuo等［4］對膽囊癌組織和正常膽囊黏膜組織進行RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅰ在膽囊癌中的表達受到抑制。另外兩項大樣本前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)血清ApoA-Ⅰ水平低的人群更易發(fā)生肺癌［5］和結(jié)腸癌［6］。

ApoA-Ⅰ在乳腺癌中有多項報道，但結(jié)論尚不明確。有研究報道血清ApoA-Ⅰ低水平是乳腺癌發(fā)生［7］和復發(fā)［8］的高危因素，與此相反，Martin等［9］報道在不使用激素替代療法的患者中，血清ApoA-Ⅰ水平和乳腺癌風險呈正相關(guān)。ApoA-Ⅰ與乳腺癌化療耐受性的研究也有類似的矛盾結(jié)果。在雌激素受體陽性的乳腺癌組織中，ApoA-Ⅰ水平升高與化療耐受呈正相關(guān)［10］；另一項研究則發(fā)現(xiàn)，化療敏感的乳腺癌細胞較耐受者分泌更高的ApoA-Ⅰ［11］。上述矛盾的研究結(jié)果可能由于納入的人群不同，間接提示ApoA-Ⅰ在乳腺癌中的作用可能與雌激素受體相關(guān)。

2 ApoA-Ⅰ具有抑制腫瘤的作用

ApoA-Ⅰ在體內(nèi)和體外均被證明可以抑制包括人源腫瘤細胞在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，改善腫瘤宿主的生存預后。

在體外細胞實驗中，D-4F和L-4F可以抑制ID8細胞［12］、順鉑耐受的人類卵巢癌細胞［13］和小鼠結(jié)腸腺癌細胞CT26［14］的增殖。動物實驗中，鼠源卵巢癌小鼠中ApoA-Ⅰ水平降低，ApoA-Ⅰ過表達的小鼠存活時間更長，腹腔轉(zhuǎn)移灶更少［13］。Zamanian-Daryoush等［15］發(fā)現(xiàn)對ApoA-Ⅰ敲除小鼠用人類ApoA-Ⅰ預處理，可以防止黑色素瘤皮下移植灶發(fā)展，而當腫瘤形成后，使用ApoA-Ⅰ可抑制腫瘤進一步發(fā)展，并縮小腫瘤體積。ApoA-Ⅰ抑制腫瘤的作用還表現(xiàn)出劑量依賴性：Lewis肺癌在人類ApoA-Ⅰ純合轉(zhuǎn)基因小鼠中病灶最小，雜合轉(zhuǎn)基因鼠次之，ApoA-Ⅰ敲除的小鼠體內(nèi)腫瘤體積最大［15］；另外，模擬肽也能減少ID8卵巢癌細胞造成的腫瘤負荷［13］。

在自發(fā)性腫瘤中，模擬肽的抗腫瘤作用也得到驗證，如L-4F也可顯著減少APCm/+小鼠體內(nèi)息肉的大小和數(shù)量［14］，D-4F在PyMT遺傳性乳腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤的效果［16］。在PyMT小鼠中，過表達ApoA-Ⅰ及HDL水平升高并不能阻止腫瘤發(fā)展，但用D-4F治療則有抑制腫瘤的效果，這提示天然ApoA-Ⅰ和模擬肽在抑制腫瘤的機制上存在區(qū)別。除了鼠源性腫瘤外，ApoA-Ⅰ療法在人類黑色素瘤A375的皮下移植瘤裸鼠模型中也同樣有效［15］。

3 ApoA-Ⅰ及其模擬肽抗腫瘤的可能機制

3.1 抗氧化

ApoA-Ⅰ及其模擬肽可作用于脂肪細胞、內(nèi)皮細胞等細胞發(fā)揮抗氧化的作用。Umemoto等［17］發(fā)現(xiàn)在脂肪細胞中，HDL和ApoA-Ⅰ處理可以抑制活性氧類的產(chǎn)生；其他亦有報道模擬肽D-4F可促進高膽固醇飲食動物的內(nèi)皮修復，并減少氧化物產(chǎn)生［18］。

ApoA-Ⅰ及其模擬肽在腫瘤細胞中同樣具有抗腫瘤作用。Ganapathy等［12］發(fā)現(xiàn)D-4F可上調(diào)含錳超氧化物歧化酶（MnSOD），MnSOD的敲除可消除D-4F的腫瘤抑制作用。在PyMT小鼠模型中，D-4F可抑制低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）氧化以保護小鼠不發(fā)生遺傳性乳腺癌［16］。在這項研究中，過表達ApoA-Ⅰ并沒有抑制腫瘤的效果，因為ApoA-Ⅰ高表達造成27HC水平上升，27HC作用于雌激素受體（ER）所帶來的促腫瘤效果可以抵消ApoA-Ⅰ抑制氧化型低密度脂蛋白所帶來的抑制腫瘤的作用［16］。

3.2 免疫調(diào)節(jié)

免疫調(diào)節(jié)是ApoA-Ⅰ的重要功能之一，多種免疫相關(guān)受體錨定在細胞膜表面的脂筏（lipid raft）上，ApoA-Ⅰ和HDL從脂筏接收膽固醇時，可借此向胞內(nèi)傳遞信號發(fā)揮抗炎的作用［17］。

免疫監(jiān)控功能異常是腫瘤發(fā)生的重要原因，因此ApoA-Ⅰ在腫瘤免疫中的作用值得深入探索。但目前，僅兩項研究報道了ApoA-Ⅰ或模擬肽可參與調(diào)控腫瘤免疫，抑制腫瘤侵襲，改善宿主生存。Neyen等［19］發(fā)現(xiàn)D-4F可以競爭性抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞表面的SRA受體，抑制ID8和胰腺癌細胞系panc02的侵襲。在黑色素瘤動物模型中，過表達人類ApoA-Ⅰ將增加I型巨噬細胞的浸潤，減少脾臟骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）的數(shù)量，改善小鼠生存［15］。

3.3 代謝與內(nèi)分泌機制

為滿足自身快速增殖的需求，腫瘤細胞的代謝模式有別于正常細胞，包括脂代謝異常。ApoA-Ⅰ可能通過調(diào)控細胞的膽固醇水平，參與細胞的脂質(zhì)代謝，進而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ApoA-Ⅰ收集膽固醇的過程由ABCA1介導，下調(diào)ABCA1會增加線粒體膽固醇含量，促進腫瘤發(fā)生［20］。Lu等［21］報道ApoA-Ⅰ可促進ABCA1循環(huán)和細胞膜上ABCA1的積累，促進膽固醇外流。由此推測ApoA-Ⅰ可能通過ABCA1依賴的膽固醇調(diào)控途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用。

27-羥基膽固醇（27HC）近來在乳腺癌研究中受到重視，可能介導ApoA-Ⅰ的抗腫瘤作用。27HC是一種選擇性雌激素受體調(diào)控劑，在乳腺癌組織中水平升高，可刺激乳腺癌細胞生長。高膽固醇血癥是27HC水平升高的原因之一，抑制27HC合成酶Cyp27a1可以減弱膽固醇的促瘤作用［22］。ApoA-Ⅰ可能通過促進細胞膽固醇外流，下調(diào)27HC，發(fā)揮抗腫瘤的作用。目前兩項研究報道了ApoA-Ⅰ水平與27HC之間的關(guān)系，其結(jié)果互相矛盾：在PyMT乳腺癌小鼠模型中，高表達人類ApoA-Ⅰ后27HC分解酶Cyp7b1表達下調(diào)，27HC水平上升［16］；但在另一項研究中，小鼠中過表達人類ApoA-Ⅰ可降低27HC［23］。因此ApoA-Ⅰ與27HC之間的關(guān)系仍有待進一步的研究。

此外由于I型內(nèi)膜癌也是激素依賴性腫瘤，Cust等［24］研究發(fā)現(xiàn)血清HDL-c升高是內(nèi)膜癌的危險因素，而27HC在子宮內(nèi)膜癌中的作用尚缺乏研究。因此ApoA-Ⅰ降低是否可能通過27HC參與內(nèi)膜癌等其他激素依賴性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是未來的研究方向。

3.4 結(jié)合溶血磷脂酸（LPA）

溶血磷脂酸A（lysophosphatidic acid，LPA）具有促炎癥和促血管生成的生物活性，與乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Su等［13］發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅰ模擬肽可以結(jié)合LPA，并且能抑制ID8的活力和增殖活性。使用模擬肽處理的卵巢癌小鼠的血清LPA水平顯著降低，動物腫瘤負荷減小，這些結(jié)果提示結(jié)合并去除LPA是模擬肽抗腫瘤的機制之一。該團隊的后續(xù)研究進一步驗證L-4F在誘發(fā)和自發(fā)的結(jié)腸癌動物模型中也有類似效應［14］。

3.5 其他機制

抑制新生血管也是ApoA-Ⅰ模擬肽抗腫瘤的機制之一。Gao等［25］報道L-5F在人臍靜脈上皮細胞（HUVEC）中可以抑制血管上皮生長因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）其下游基因的激活，在卵巢癌動物模型中也可抑制腫瘤細胞產(chǎn)生VEGF；另一種重組ApoA（rhLK8）也具有抑制血管生成的作用，其在體外可作用于葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78誘導HUVEC凋亡，并在結(jié)腸癌裸鼠模型中抑制結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移［26］。

此外，ApoA-Ⅰ及其模擬肽可能的抗腫瘤機制還包括降低基質(zhì)金屬蛋白酶9的水平和活性以抑制基質(zhì)降解和腫瘤轉(zhuǎn)移［25］；You等［27］還報道模擬肽D-4F可在體外抑制TGF-β誘導的人類Ⅱ型肺泡上皮細胞A549的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，因此推測抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程可能也是ApoA-1抑制腫瘤發(fā)展的機制之一。

4 目前ApoA-Ⅰ腫瘤相關(guān)研究中的局限之處

4.1 動物模型的開發(fā)

現(xiàn)有的動物模型包括人源ApoA-Ⅰ的C57轉(zhuǎn)基因小鼠及敲除小鼠，通過移植鼠源腫瘤細胞系進行實驗［13，15］，或者在誘發(fā)或自發(fā)腫瘤動物模型上應用外源ApoA-Ⅰ或模擬肽［14］。針對人源腫瘤的裸鼠實驗，有報道使用天然ApoA-Ⅰ皮下注射處理，但尚未有相應基因工程裸鼠模型供研究者選擇。此外Rubin等［28］報道在ApoA-Ⅰ轉(zhuǎn)基因小鼠中，鼠源ApoA-Ⅰ的表達受抑制。因此在動物實驗中，需考慮鼠源ApoA-Ⅰ的因素。

4.2 模擬肽與ApoA-Ⅰ之間的聯(lián)系與區(qū)別

模擬肽在功能上與天然ApoA-Ⅰ存在區(qū)別，如對非氧化脂質(zhì)，模擬肽的結(jié)合力與ApoA-1相似，而對促炎的氧化型脂質(zhì)和 LPA［13，29］，模擬肽的結(jié)合力則顯著強于ApoA-Ⅰ。此外，動物模型中ApoA-Ⅰ水平與27HC相關(guān)，但模擬肽沒有此種作用［16］。因此模擬肽的抗腫瘤作用及機制是否可以用于解釋ApoA-Ⅰ與腫瘤之間的關(guān)系需要進一步驗證。

5 ApoA-Ⅰ在診斷、預后及治療上的應用

已有數(shù)項研究在ApoA-Ⅰ對腫瘤的診斷價值和預后判斷上作出探索，如內(nèi)膜癌中，ApoA-Ⅰ聯(lián)合前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白診斷早期內(nèi)膜癌，敏感性為71%，特異性為88%［30］；Nossov等［31］報道對早期卵巢癌的診斷，血清ApoA-Ⅰ水平與其他兩個指標聯(lián)用時，優(yōu)于CA125單獨的預測價值。

在預后價值上，Tuft等［32］發(fā)現(xiàn)化療前胸腹水中ApoA-ⅠmRNA水平高的卵巢漿液腺癌患者的總體生存期（OS）更長，是獨立的保護因素。鼻咽癌研究發(fā)現(xiàn)血清ApoA-Ⅰ≥1.025 g/L是更長的無病生存、無局部復發(fā)和無遠處轉(zhuǎn)移的獨立預測因素［33］。

在治療上，ApoA-Ⅰ與乳腺癌和卵巢癌的化療耐受性相關(guān)，因此干預腫瘤患者的ApoA-Ⅰ水平可作為一種新的治療策略。ApoA-Ⅰ在心血管領域已有大量前置研究，在藥物研發(fā)上具有很大優(yōu)勢。一種由重組人源ApoA-Ⅰ和磷脂構(gòu)成的模擬肽CER-001正在遺傳性高膽固醇血癥患者中進行Ⅱ期臨床試驗（ID：NCT01412034），如其在腫瘤領域也被證明有效，將具有較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

6 結(jié)語

ApoA-Ⅰ最初作為抗動脈粥樣硬化的研究對象，心血管領域的研究進展為其在腫瘤領域的拓展提供了堅實的支撐。ApoA-Ⅰ與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、藥物耐受和預后的相關(guān)性已被廣泛報道，基礎研究亦發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅰ可能通過抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、結(jié)合LPA及代謝與內(nèi)分泌等機制發(fā)揮抗腫瘤的效應。這些資料充分顯示了ApoA-Ⅰ在腫瘤的早期診斷、治療干預和預后判斷上的價值，值得進一步驗證和探索。

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（2017-07-07收稿）

（2017-10-16修回）

（編輯：鄭莉 校對：武斌）

Advances in antitumor functions and mechanisms of apolipoprotein A-I

Liying XIE,Xuezhen LUO,Xiaojun CHEN

Department of Gynecology,Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University,Shanghai 200011,China

Xiaojun CHEN;E-mail:xiaojunchen2013@sina.com

Apolipoprotein A-I(ApoA-I),the predominant protein in plasma HDL,regulates cholesterol metabolism and exhibits anti-inflammatory and antioxidant functions.Multiple clinical studies suggest that serum ApoA-I levels are associated with the occurrence,development,and prognosis of malignant tumors.Laboratory research also shows that ApoA-I and ApoA-I mimetics exert antitumor effects through antioxidation,immunoregulation,cholesterol metabolism,lysophosphatidic acid binding,and anti-angiogenesis.This paper reviews the role of ApoA-I and ApoA-I peptides in tumorigenesis and their potential value in diagnosis,treatment,and prognosis.

:apolipoprotein A-I(ApoA-I),tumor microenvironment,therapeutic uses,lipid metabolism,ApoA-I mimetics

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.20.750

復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院（上海市200011）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81370688，81671417）資助

陳曉軍 xiaojunchen2013@sina.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81370688,81671417)

謝利瑩 專業(yè)方向為婦科腫瘤基礎和臨床研究。E-mail：xieliying11@126.com