楊智勇張 濤 董昭興

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞癥(PE)在內(nèi)的一組血栓栓塞性疾病，因它與多種危險因素密切相關(guān)(如慢性疾病史、惡性腫瘤病史、鎮(zhèn)靜藥用藥史、導致急性入院的諸多因素、臥床制動>3天、侵入性醫(yī)療操作等等)，使得內(nèi)科危重癥患者罹患VTE的風險明顯增加，故為其嚴重并發(fā)癥和重要死亡原因之一[1]。一項涉及261例ICU住院患者的回顧性研究結(jié)果顯示(所有患者入院后預防性抗凝方案為：皮下注射普通肝素5000IU，每日2次)，約9.6%在住院期間確診DVT，這部分患者的機械通氣時間、ICU平均住院日及總住院時間較無DVT患者均有顯著增加[2]。而在美國一項涉及294896名成年ICU急危重癥患者的研究中顯示，接受預防性抗凝治療組較對照組的死亡風險明顯降低[3]。絕大多數(shù)危重癥患者具備發(fā)生發(fā)展VTE的高危因素，這些研究結(jié)果均提示針對VTE的預防性抗凝治療對患者有益，但臨床工作中，因危重癥患者病情復雜，出血風險因人而異，故適合預防性抗凝治療的患者、抗凝藥物的選擇、藥物劑量、用藥時間、監(jiān)測出凝血指標及評估抗凝治療風險-獲益比等問題仍是目前研究的熱點。

1.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥形成機制和流行病學

靜脈血栓形成的三大因素，即血液高凝狀態(tài)、血流淤滯和血管內(nèi)皮損傷。造成血液高凝狀態(tài)的危險因素包括骨折特別是下肢骨折、易栓癥、惡性腫瘤、年齡>40歲等；而慢性心衰、癱瘓、既往肺栓塞史、臥床≥3天、淺靜脈曲張等均可造成血流緩慢、淤滯；中心靜脈置管、化療、呼吸衰竭、結(jié)締組織病、敗血癥、肥胖(BMI>30kg/m2)則可直接或間接損傷血管內(nèi)皮。危險因素的個數(shù)與肺栓塞的發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系[4]。未被重視的DVT患者并發(fā)肺栓塞(PE)，若合并心肺功能不全，極有可能危及患者生命[5]。

國際大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在歐洲和北美地區(qū)患有內(nèi)科危重癥的住院患者中若不進行預防性抗凝治療，VTE的患病率為14.90%，而約4.9%的患者證實患有近端DVT。而在亞洲的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)未接受預防性抗凝治療的這部分患者中，癥狀性VTE的患病率為1.1%[6]。在危重患者中VTE的患病率更高，重癥監(jiān)護病房(ICU)患者VTE患病率為28%～33%；急性心肌梗死患者為22%；慢性心力衰竭患者為26%；急性腦卒中偏癱患者VTE的患病率達30%～50%。惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險至少增加6倍，并導致其生存率下降[7]。無論從患者獲益度或是成本效益來看，使用合理有效的預防性抗凝治療能顯著降低VTE的發(fā)病率和死亡率。

2.內(nèi)科危重癥患者預防性抗凝治療方案：基于證據(jù)的有效性

2.1 低劑量普通肝素(LDUH)與低分子肝素(LMWH)、安慰劑 國外資料中有4個隨機對照試驗證實了低劑量普通肝素或低分子肝素預防性抗凝治療的有效性。第1個試驗入選對象為119名內(nèi)科危重癥患者，實驗組采用LDUH(5000IU，2次/天)，VTE發(fā)病率實驗組與對照組之比為13%：29%，實驗組患VTE風險降低約50%[8]。第2個試驗方法與前一試驗相同，應(yīng)用LDUH發(fā)生VTE的風險較對照組之比有顯著降低(11:31%，P=0.001)[9]。第3個隨機對照試驗對象為接受機械通氣治療的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，實驗抗凝藥為LMWH(那屈肝素65U/kg)，接受抗凝治療的患者VTE發(fā)病率較對照組降低約45%(15.5%:28.2%，P=0.045)，而大出血發(fā)生率并無較大變化[1]。第4個試驗對象為一組接受drotrecoginα治療的膿毒癥亞組患者，并將其隨機分為3組：LDUH(5000IU，2次/天)、LMWH(依諾肝素40mg，1次/天)、空白對照組。三組患者在0～6天內(nèi)發(fā)生癥狀性及無癥狀性下肢深靜脈血栓的風險并無太大差別[10]。一項包括上述四個試驗的系統(tǒng)綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)，LDUH或LMWH的預防性抗凝治療方案較安慰劑組能顯著降低DVT及PE的發(fā)病率，而主要出血風險或ICU死亡率并未在這項研究中發(fā)現(xiàn)較大差異[11]。盡管如此，這項分析并無足夠證據(jù)發(fā)現(xiàn)更多預防性抗凝治療的利弊，但這些研究結(jié)果與其他相關(guān)危重癥預防性抗凝治療結(jié)論相一致，且與美國胸科醫(yī)師學院內(nèi)科患者VTE預防指南第9版中所提及的建議對危重癥患者應(yīng)用低分子肝素或低劑量普通肝素進行預防性抗凝治療(IA級證據(jù))相一致[12]。

2.2 低劑量普通肝素(LDUH)與低分子肝素(LMWH) 相比于LMWH，LDUH的主要優(yōu)點是它體內(nèi)的藥物清除率并不依賴腎功能。而大多數(shù)危重癥患者腎功能有不同程度的受損，故限制了LMWH對此類患者的使用。然而，LMWH易致患者腎功能受損仍存在較大爭議，起初一項Meta分析并未清晰闡釋當LMWH作為預防性抗凝藥使用時是否會損害危重癥患者腎功能及增加出血風險[13]。國外另外兩個前瞻性觀察研究(第1個實驗選取了19例肌酐清除率約為30ml/min的ICU住院患者，并給予達肝素鈉5000UI/d；第2個則是一項選取了138例肌酐清除率<30ml/min的ICU住院患者并給予同樣預防性抗凝方案)，結(jié)果并未見LMWH所帶來的有毒物質(zhì)在腎臟的生物積累，LMWH與危重患者出現(xiàn)嚴重的腎功能不全及出血并無明顯聯(lián)系[14]。但不可否認的是，它減少了肝素誘導性血小板減少癥(HIT)的發(fā)生，因臨床應(yīng)用簡便，也減少了醫(yī)療相關(guān)不良事件的發(fā)生。結(jié)合3項臨床隨機對照研究結(jié)果及以此為基礎(chǔ)的1例Meta分析[15]得出，LMWH與LDUH的對比分析中并未發(fā)現(xiàn)兩者作為預防性抗凝藥物的VTE發(fā)病率有較大差異(RR=0.90；95%CI：0.74,1.08)，而在癥狀性DVT、明顯出血風險或ICU死亡率方面亦無明顯不同。在1762例急性缺血性腦卒中患者中，LMWH(依諾肝素，40mg/d)較LDUH(5000U，2次/天)預防DVT尤其是近端DVT的發(fā)生更有效，且不增加出血并發(fā)癥[16]。研究[6]亦證實了對于出血風險較低及腎功能尚可的這部分患者，LMWH 2次/天使患者獲益大于LMWH或UFH 1次/天，可減少出血事件及肝素誘導性血小板減少癥的發(fā)生風險。LMWH的應(yīng)用較UFH的優(yōu)勢是可減少癥狀性或無癥狀肺栓塞疾病的發(fā)生率，但目前尚未有相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)從各個方面比較兩者應(yīng)用于危重癥患者獲益-風險比?？偟膩碚f，現(xiàn)今研究證據(jù)提示臨床應(yīng)用LMWH預防性抗凝治療可能較UFH有益，因為LMWH能減少癥狀性和無癥狀PE的發(fā)生，并且其生物利用度更好，蛋白結(jié)合率更低，不良反應(yīng)更少，加之不需要監(jiān)測活化部分凝血活酶時間(APTT)、全血激活凝血時間(ACT)等凝血指標，臨床應(yīng)用簡便易行[17]。鑒于此，對LMWH的益處還須更深入的循證醫(yī)學研究來證實。

2.3 磺達肝癸鈉 磺達肝癸鈉2.5mg 1次/天并建議治療6～14天，可有效預防內(nèi)科住院患者VTE的發(fā)生[7]。一項涉及35間醫(yī)療機構(gòu)、8個國家、849名危重癥患者(年齡≥60歲、充血性心力衰竭如NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級、急性呼吸系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病如炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎等及入院時同時存在多個危險因素的患者)的雙盲隨機對照試驗[18]中顯示，5例因肺栓塞死亡(尸檢證實)患者均來自于安慰劑組，提示磺達肝葵鈉能有效預防癥狀性及無癥狀VTE的發(fā)生，出血事件并無明顯增加。目前尚缺乏國內(nèi)相關(guān)的臨床應(yīng)用資料。

2.4 維生素K拮抗劑(VKA) 維生素K拮抗劑作為傳統(tǒng)抗凝藥廣泛應(yīng)用于許多疾病(主要為華法林)，如深靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞，預防VTE復發(fā)、心房纖顫、腦卒中、急性心肌梗死及各類心臟瓣膜術(shù)后患者[7]。研究發(fā)現(xiàn)口服VKA應(yīng)與注射類抗凝藥物在同一天應(yīng)用，并至少持續(xù)應(yīng)用5天，直到連續(xù)2天監(jiān)測國際標準化比值(INR)為2.0以上，VKA治療的目標INR為2.0～3.0，而低于治療劑量的VKA與VTE高復發(fā)率及血栓后綜合征(PTS)的出現(xiàn)緊密相關(guān)[6]。但國內(nèi)外關(guān)于以維生素K拮抗劑作為危重患者VTE的預防性抗凝治療藥研究較少，主要原因可能為VKA的出血風險大，與抗血小板藥或其他藥物聯(lián)用易致大出血[可被維生素K、新鮮冰凍血漿(FFP)及凝血酶原復合物(PCCs)或重組人凝血因子VIIa拮抗][17]，加之服用VKA期間須頻繁監(jiān)測INR等凝血指標，因患者個體差異藥物劑量較難掌控，故多見于特殊臨床情況下(如房顫、心瓣膜病等)的抗凝治療。

2.5 其他新型口服抗凝藥(NOACs) 新一代口服抗凝藥如阿哌沙班、利伐沙班等較傳統(tǒng)藥物優(yōu)勢在于它直接作用于凝血級聯(lián)反應(yīng)中的凝血酶和Xa因子，由于血栓形成過程中存在大量被激活的凝血因子，來自于內(nèi)源性凝血途徑及外源性凝血途徑的最終產(chǎn)物中的直接抑制劑(Xa因子和凝血酶)則更有效地參與了抗凝過程[17]。而NOACs較傳統(tǒng)抗凝藥的優(yōu)勢還在于它能更好地預防心房顫動(瓣膜性或非瓣膜性)引起的腦卒中，更低的出血率，并具有服藥便捷(口服1～2次/天)，極少的藥物食物交叉反應(yīng)，可預測的藥代動力學，更短的藥物半衰期和不需要實驗室監(jiān)測等特點。盡管如此，它的缺點(如價格昂貴、藥物服用過量時無特殊拮抗劑、臨床藥物使用經(jīng)驗欠缺)也不容忽視[19]。故NOACs不宜被用于嚴重肝腎功能不全、心瓣膜病變換瓣術(shù)后、患惡性疾病和抗磷脂綜合征(易致血栓形成傾向狀態(tài)及增加出血風險)及妊娠期、年齡<18歲或老年患者。而兩項大型臨床研究均未能充分證實NOACs較LMWH對于危重癥患者在預防VTE方面的益處[1]，此類藥物主要并發(fā)癥如出血特別是消化道出血事件的發(fā)生率與傳統(tǒng)抗凝藥物比較是否有統(tǒng)計學意義仍需更多的臨床研究進一步證實。

3.結(jié)語

盡管研究顯示預防性抗凝治療能顯著預防內(nèi)科危重癥患者VTE(癥狀性或非癥狀性)的發(fā)生，改善患者預后，但針對危重癥患者的預防性抗凝治療方案在很多國家和地區(qū)并未達成共識。在臨床工作中，需根據(jù)危重癥患者的具體情況分析是否適合抗凝治療，越來越多的研究正在專注于建立一個更加方便醫(yī)師評估患者罹患VTE風險的評分系統(tǒng)。而對于選擇適宜的藥物預防策略，傳統(tǒng)抗凝藥與新型口服抗凝藥(NOACs)相比各有千秋，而相對于傳統(tǒng)抗凝藥而言，NOACs不僅需要在危重癥患者出血風險及藥物拮抗劑方面做更多的基礎(chǔ)研究，進一步評估抗凝治療的有效性及安全性，而且需要更多高質(zhì)量的臨床研究資料，針對危重癥患者評價抗凝治療的療效，使患者從中獲益。

1 Boonyawat K,Crowther MA.Venous thromboembolism prophylaxis in critically ill patients[J].Semin Thromb Hemost,2015,41(1):68-74.DOI:10.1055/s-0034-1398386.

2 Cook D,Crowther M,Meade M,et al.Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients:Prevalence,incidence,and risk factors[J].Critical Care Medicine,2005,33(7):1565-1571.DOI:10.1097/01.ccm.0000171207.95319.b2.

3 Lilly CM,Liu X,Badawi O,et al.Thrombosis prophylaxis and mortality risk among critically ill adults[J].Chest,2014,146(1):51-57.DOI:10.1378/chest.13-2160.

4 汪錚,李秀.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥的一級預防[J].臨床內(nèi)科雜志,2011,28(4):286-288.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2011.04.031.

5 Bergmann JF,Cohen AT,Tapson VF,et al.Venous thromboembolism risk and prophylaxis in hospitalised medically ill patients.The ENDORSE Global Survey[J].Thromb Haemost,2010,103(4):736-748.DOI:10.1160/TH09-09-0667.

6 Wang KL,Chu PH,Lee CH,et al.Management of Venous Thromboembolisms:Part I.The Consensus for Deep Vein Thrombosis[J].Acta Cardiol Sin,2016,32(1):1-22.

7 《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防的中國專家建議》編寫組,中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會,中華醫(yī)學會呼吸病學分會,等.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防中國專家建議(2015)[J].中華老年醫(yī)學雜志,2015,34(4):345-352.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2015.04.002.

8 Cade JF.High risk of the critically ill for venous thromboembolism[J].Crit Care Med,1982,10(7):448-450.DOI:10.1097/00003246-198207000-00006.

9 Kapoor M,Kupfer Y Y,Tessler S.Subcutaneous heparin prophylaxis significantly reduces the incidence of venous thromboembolic events in the critically ill[J].Critical Care Medicine,1999,27():A69.DOI:10.1097/00003246-199912001-00165.

10 Shorr A F,Williams M D.Venous thromboembolism in critically ill patients.Observations from a randomized trial in sepsis[J].Thrombosis and Haemostasis,2008.DOI:10.1160/th08-07-0468.

11 Alhazzani W,Lim W,Jaeschke RZ,et al.Heparin thromboprophylaxis in medical-surgical critically ill patients:a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].Crit Care Med,2013,41(9):2088～2098.DOI:10.1097/CCM.0b013e31828cf104.

12 Kearon C,Akl EA,Comerota AJ,et al.Antithrombotic therapy for VTE disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):e419-e496S.DOI:10.1378/chest.11-2301.

13 Lim W,Dentali F,Eikelboom JW,et al.Meta-analysis:low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency[J].Ann Intern Med,2006,144(9):673-684.DOI:10.7326/0003-4819-144-9-200605020-00011.

14 Cook D,Crowther M,Meade M,et al.Deep venous thrombosis in medical-surgical critically ill patients:Prevalence,incidence,and risk factors[J].Critical Care Medicine,2005(7):1565-1571.DOI:10.1097/01.ccm.0000171207.95319.b2.

15 Mismetti P,Laporte-Simitsidis S,Tardy B,et al.Prevention of Venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or Low-molecular weight heparins:a meta-analysis of randomised clinical trials[J].Thromb Haemost,2000,83(1):14-19.

16 Adams HP Jr.Is enoxaparin superior to unfractionated heparin for the prevention of thromboembolism after ischemic stroke[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2007,4(10):528-529.DOI:10.1038/ncpcardio0961.

17 Kim JH,Lim KM,Gwak HS.New Anticoagulants for the Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism[J].Biomol Ther (Seoul),2017,25(5):461-470.DOI:10.4062/biomolther.2016.271.

18 Cohen AT,Davidson BL,Gallus AS,et al.Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients:randomised placebo controlled trial[J].BMJ,2006,332(7537):325-329.DOI:10.1136/bmj.38733.466748.7C.

19 Mekaj A,Mekaj Y,Duci S,et al.New oral anticoagulants:their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events[J].Therapeutics and Clinical Risk Management,2015:967.DOI:10.2147/tcrm.s84210.