王桂葉 楊坤麗 李東亮

探討5-HT在睡眠/覺醒周期中的作用

王桂葉1，2楊坤麗1李東亮1

五-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)元在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在，目前對其參與的眾多生理功能研究較多，其中在睡眠/覺醒周期調(diào)節(jié)方面研究也很深入?，F(xiàn)就其在睡眠和覺醒兩方面的作用進行探討。

5-HT；安靜覺醒；運動覺醒；慢波睡眠；快速眼球運動睡眠

目前發(fā)現(xiàn)睡眠/覺醒調(diào)節(jié)障礙與臨床上多種疾病相關(guān)，而5-HT在睡眠/覺醒周期調(diào)節(jié)中具有重要作用?，F(xiàn)就睡眠和覺醒兩方面對其進行探討。

1 5-HT與睡眠調(diào)節(jié)

1.1 5-HT與快速眼球運動睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）REMS最早由Kleitman提出為內(nèi)源性超短節(jié)律之一的“基本休息活動周期”在睡眠中的反映的概念。研究發(fā)現(xiàn)5-HT可翻轉(zhuǎn)REM數(shù)量，故認為5-HT是一種REM睡眠的先導(dǎo)者[1]。McRae[2]

等發(fā)現(xiàn)給予5，7-雙羥色胺后的大鼠，其RENS明顯下降，通過第四腦室加入5-HT神經(jīng)元的懸濁液可使REMS恢復(fù)，而給予富含去甲腎上腺素、乙酰膽堿的懸濁液對REMS未見到明顯影響。在用電刺激大鼠中縫核的實驗中發(fā)現(xiàn)，其尾狀核以及下丘腦基底部的5-羥基吲哚醋酸增加，同時伴隨REMS的增加，但SWS的增加不明顯[3]。另外只單純的破壞中縫核尾部時，REMS的抑制很明顯。Portas和Bjorvatn[4]將5-HT1A受體激動劑8-羥基-二丙基氨基四肽（8-Hydroxy-Dipropylaminotetrapeptide，8-OH-DPAT）微量擴散或注射到DRN后，5-HT1A的自身受體被興奮，貓和大鼠的REMS均表現(xiàn)出增多[5]。而將微量的5-HT1A受體拮抗劑p-MMPI注射到DRN后，貓的REMS出現(xiàn)減少，同時DRN神經(jīng)元的自發(fā)放電也表現(xiàn)為減少[6]。將8-OH-DPAT擴散到貓的腦腳橋核（pedunculopontine tegmental nucleus，PPT）后，REMS減少[7]。在腦橋被蓋背外側(cè)核（laterodorsal tegmental nucleus，LDN）微量注射5-HT1A受體的激動劑氟噁克生后，REMS也降低，而注射拮抗劑wAYl00635，REMS則出現(xiàn)相反的增加。LDN／PPT被認為與REMS的啟動有重要關(guān)系。對此Hajos[8]提出在DRN的5-HT能神經(jīng)突觸上的5-HT1A受體是一種自身受體，對5-HT神經(jīng)元放電起負反饋的調(diào)節(jié)作用；而其他部位，例如在邊緣區(qū)存在的5-HT1A受體則認為是突觸后受體，存在突觸前、后的5-HT1A受體被認為是具有不同功能的亞型，激動突觸后5-HT1A受體需較高劑量，會使活動增加；而激動突觸前自身受體低劑量即可，產(chǎn)生活動降低的結(jié)果。當給予5-HT的前體5-羥色胺酸或5-HT再攝取抑制劑時，突觸間5-HT濃度表現(xiàn)增加，REMS出現(xiàn)降低。5-HT神經(jīng)元活性增加時胞外5-HT含量也增多，從而使中縫核的5-HT能神經(jīng)元對投射區(qū)如LDN／PPT的5-HT的抑制增強。在直接將8-OHDPAT注射到PPT的實驗中發(fā)現(xiàn)，REMS表現(xiàn)出與上述結(jié)論相一致的降低。同時也說明LDT/PPT神經(jīng)元上存在5-HT1A受體，而5-HT對該神經(jīng)元具有抑制的作用?，F(xiàn)有的實驗資料表明5-HTlB受體對REMS有比較確切的抑制作用。5-HT2A對REMS也具有一定調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)在DRN注射5-HT3受體激動劑，可以減少REMS 和SWS，促進覺醒；注射5-HT3受體拮抗劑，對REMS沒有明顯的影響[9]。同樣5-HT6受體拮抗劑對REMS無明顯影響。使用5-HT7受體拮抗劑或?qū)?-HT7基因敲除后，大鼠的REM睡眠時間減少，后研究發(fā)現(xiàn)該作用可能是由5-HT1A受體介導(dǎo)完成的[10]。

1.2 5-HT與慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）

在單純損毀中縫核群頭端的實驗中發(fā)現(xiàn)SWS減少。有研究者在動物鼠和貓身上分別給予對氯苯丙氨酸后慢的同步波睡眠和深的慢波睡眠均顯著減少，而給予小劑量的5-HT睡眠則表現(xiàn)出修復(fù)[1]。據(jù)說新生的兔、貓及鼠沒有SWS，但是新生的豚鼠和羊則有，同時測定腦內(nèi)的5-HT含量發(fā)現(xiàn)前者含量很少而后者很豐富，鼠在出生后35天，SWS和腦內(nèi)5-HT同時出現(xiàn)增多。因而認為5-HT可能與SWS的產(chǎn)生和維持有關(guān)。Monti[11]等的研究提示小劑量的8-OH-DPAT主要作用于胞體樹突上的5-HT1A自身受體，呈現(xiàn)覺醒減少，SWS2增加的效應(yīng)；而大劑量的8-OH-DPAT則主要作用于突觸后的5-HT1A受體，使大鼠的SWS2減少。這些實驗結(jié)果表明DRN中的5-HT能神經(jīng)元受抑制后，SWS增多。用神經(jīng)電生理技術(shù)發(fā)現(xiàn)DRN的5-HT神經(jīng)元在覺醒期持續(xù)放電，SWS期放電減少，而REM期放電基本停止[12]。隨后又發(fā)現(xiàn)DRN中5-HT和5-羥吲哚乙酸含量在覺醒時增高、SWS時降低、REMS時更低。目前的研究表明，5-HT能神經(jīng)元在REMS時放電停止可能是由組胺和去甲腎上腺素所介導(dǎo)的易化作用減弱以及γ-氨基丁酸所介導(dǎo)的抑制作用增強共同起作用的結(jié)果[13]。雖然中縫核群中的中縫正中核和DRN與SWS關(guān)系最密切，但現(xiàn)在觀點是：5-HT的主要作用是促覺醒，而非促睡眠。

2 5-HT與覺醒調(diào)節(jié)

目前發(fā)現(xiàn)，覺醒并不是一種均勻的清醒狀態(tài)，而是呈現(xiàn)出運動和安靜兩種不同的子狀態(tài)。這兩種狀態(tài)在腦電圖，局部電場，肌電圖以及腦內(nèi)乳酸濃度和葡萄糖利用度都是不相同的。

2.1 5-HT與運動覺醒的關(guān)系

下行的5-HT神經(jīng)元在脊髓的各節(jié)段都有投射，其中投射到脊髓腹側(cè)的5-HT神經(jīng)纖維與運動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元形成直接的突觸聯(lián)系。在研究脊髓運動控制時發(fā)現(xiàn)，5-HT神經(jīng)遞質(zhì)能夠促進周期性和持續(xù)性的運動形式，在肢體運動中有著重要的作用[14]。用電或者化學(xué)等方法刺激延髓錐體旁系區(qū)域的細胞能夠產(chǎn)生運動，而5-HT2A和5-HT7受體的拮抗劑能阻斷這些運動[15]。還有研究證實[16-17]，將5-HT神經(jīng)遞質(zhì)加入到新生大鼠離體脊髓切片后，可產(chǎn)生肌肉及運動神經(jīng)元具有節(jié)律性活動的虛擬運動。這些研究提示，5-HT神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)節(jié)行進運動。因此認為腦干下行5-HT神經(jīng)元誘導(dǎo)行動運動的產(chǎn)生。同時發(fā)現(xiàn)，在運動中和運動后腦內(nèi)的5-HT含量出現(xiàn)升高[18]。既往在研究5-HT能神經(jīng)元的活動時表明，自由活動的鼠DRN內(nèi)5-HT能神經(jīng)元在覺醒期持續(xù)高頻放電，運動覺醒時頻率最高，安靜覺醒時稍低；慢波睡眠期放電頻率更低；而快動眼睡眠期放電基本停止[19]。這些研究資料提示5-HT在調(diào)節(jié)運動覺醒中起著重要作用。

2.2 5-HT與安靜覺醒

有研究發(fā)現(xiàn)，在安靜覺醒時動物皮層呈現(xiàn)一種14 c/秒的節(jié)律，這種類型的節(jié)律在丘腦的腹側(cè)核也可觀察到。在研究另一個與覺醒有關(guān)的增食素神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，增食素A的釋放可以增加安靜覺醒，而增食素B則可增加運動覺醒。而5-HT神經(jīng)元的放電是運動覺醒高于安靜覺醒。推測運動覺醒時有更多的覺醒調(diào)節(jié)神經(jīng)元參與，如5-HT神經(jīng)元、增食素神經(jīng)元等；而安靜覺醒時參與的興奮性神經(jīng)元減少。這需要進一步的研究。

5-HT神經(jīng)元在中樞分布及投射廣泛，其受體亞型眾多使的其生理功能多而復(fù)雜，在不同腦區(qū)其對睡眠和覺醒的作用各不相同。如姜巖巖[20]在孤束核的實驗中發(fā)現(xiàn)5-HT具有減少覺醒、增加睡眠的作用。趙樂章[21]發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)杏仁核可能是DRN中的5-HT神經(jīng)元作為睡眠調(diào)節(jié)作用的靶組織之一。李春華[22]等報道海馬區(qū)的5-HT有促睡眠的作用；同時其還發(fā)現(xiàn)通過改變丘腦網(wǎng)狀核內(nèi)5-HT含量，可能激活或抑制5-HT1A受體從而產(chǎn)生促睡眠或促覺醒的效應(yīng)。章功良[23]等報道5-HT在腹外側(cè)視前區(qū)表現(xiàn)為促覺醒的作用。尹豆[24]等發(fā)現(xiàn)丘腦視前正中核的5-HT1B受體也具有促覺醒的作用。DRN的5-HT神經(jīng)元興奮時促覺醒，抑制時表現(xiàn)促睡眠。在研究調(diào)節(jié)睡眠/覺醒的藥物中發(fā)現(xiàn)多數(shù)藥物是通過5-HT受體的不同亞型發(fā)揮作用的。因此對5-HT神經(jīng)元及其受體特性的深入研究對推進臨床上與睡眠/覺醒調(diào)節(jié)障礙相關(guān)疾病的治療可能有重要意義。

[1]楊岑，冉明梓，歐陽鵬榮，等． 五羥色胺在睡眠-覺醒中作用[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2015，15（11）：2191-2194．

[2]McRae-Degueurce A，Gandolfo G， Glin L，et a1． Fetal serotoninergic transplants in the fourth ventricle of adult rodents reverse sleep disturbances induced by neonatal administration of 5，7-dihydroxytryptamine[J]． Neurosci Lett．，1988，89（1）：108-113．

[3]Houdouin F，Cespuglio R，Jouvet M． Effects induced by the electric stimulation of the nucleus raphe dorsalis upon hypothalamic release of 5-hydroxyindle compounds and sleep parameters in the rat[J]． Brain Res．，1991，565（1）：48-56．

[4]Portas CM，Bjorvatn B，Ursin R． Serotonin and the sleep／wake cycle：special emphasis on microdialysis studies[J]． Progress Neurobiology，2000，60（1）：13-35．

[5]Portas CM，Thakkar MD，Mccarley RW，et a1． Microdialysis perfusion of 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin (8-OHDPAT) in the dorsal raphe nucleus decreases serotonin release and increases REM sleep in the freely moving cat[J]． J Neurosci，1996，16（8）：2820-2828．

[6]Bjorvatn B，F(xiàn)ornal CA，Martín FJ，et al． The 5-HT1A receptor antagonist p-MPPI blocks 5-HT1A autoreceptors and increases dorsal raphe unit activity in awake cats[J]． European Journal of Pharmacology，1998，356（2-3）：167-178．

[7]Pazos A，Cortés R，Palacios JM． Quantitative autoradiographic mapping of serotonin receptors in the rat brain． II． Serotonin-2 receptors[J]． Brain Research，1985，346（2）：231-249．

[8]Hajós M，Hoffmann WE，Tetko IV，et al． Different tonic regulation of neuronal activity in the rat dorsal raphe and medial prefrontal cortex via 5-HT 1A, receptors[J]． Neuroscience Letters，2001，304（3）：129-132．

[9]Monti JM，Jantos H． Activation of the serotonin 5-HT3, receptor in the dorsal raphe nucleus suppresses REM sleep in the rat[J]． Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2008，32 （4）：940-947．

[10]Shelton J，Bonaventure P，Li X，et al． 5-HT7 receptor deletion enhances REM sleep suppression induced by selective serotonin reuptake inhibitors, but not by direct stimulation of 5-HT1A receptor[J]． Neuropharmacology，2009，56（2）：448-454．

[11]Monti JM，Jantos H． Dose-dependent effects of the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT on sleep and wakefulness in the rat[J]．Journal of Sleep Research，1992，1（3）：169-175．

[12]Berger M，Gray JA，Roth BL． The expanded biology of serotonin[J]． Annual Review of Medicine，2009，60（1）：355-366．

[13]Sakai K． Sleep-waking discharge profiles of dorsal raphe nucleus neurons in mice[J]． Neuroscience，2011，197（12）：200-224．

[14]Jacobs BL，F(xiàn)ornal CA． 5-HT and motor control: a hypothesis[J]．Trends in Neurosciences, 1993，16（9）：346-352．

[15]Liu J，Jordan LM． Stimulation of the Parapyramidal Region of the Neonatal Rat Brain Stem Produces Locomotor-Like ActivityInvolving Spinal 5-HT7 and 5-HT2A Receptors[J]． Journal of Neurophysiology，2005，94（2）：1392-1404．

[16]Cazalets JR，Sqallihoussaini Y，Clarac F． Activation of the central pattern generators for locomotion by serotonin and excitatory amino acids in neonatal rat[J]． Journal of Physiology，1992，455（1）：187-204．

[17]Kiehn O，Kjaerulff O． Spatiotemporal characteristics of 5-HT and dopamine-induced rhythmic hindlimb activity in the in vitro neonatal rat[J]． Journal of Neurophysiology，1996，75（4）：1472．

[18]Dietz V，Harkema SJ． Locomotor activity in spinal cord-injured persons[J]． Journal of Applied Physiology，2004，96（5）：1954-1960．

[19]Neil R Carlson． 生理心理學(xué)：走進行為神經(jīng)科學(xué)的世界[M]． 9版．蘇彥捷譯． 北京：中國輕工業(yè)出版社，2016：232．

[20]姜巖巖，徐淑梅，何津巖． 孤束核微注射5-羥色胺系統(tǒng)藥物對大鼠睡眠-覺醒的影響及機制[J]． 天津醫(yī)藥，2009，37（3）：209-211，后插4．

[21]趙樂章，高雋，張景行，等． 中縫背核投射到基底外側(cè)杏仁核的5-羥色胺能纖維對睡眠的調(diào)節(jié)作用[J]． 中國藥理學(xué)通報，2003，19（1）：77-79．

[22]李春華． 丘腦網(wǎng)狀核對大鼠睡眠-覺醒周期的影響及其作用機制研究[D]． 合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2007：1-68．

[23]章功良． P物質(zhì)和5-羥色胺對大鼠睡眠-覺醒周期的影響及其作用機制研究[D]． 合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2004：1-72．

[24]尹豆． 下丘腦視前正中核腺苷和5-羥色胺對大鼠睡眠-覺醒周期的影響[D]． 合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2011：1-51．

To Explore the Role of 5-HT in the Sleep / Wake Cycle

WANG Guiye1, 2YANG Kunli1LI Dongliang11 Physiology and Neurobiology Department, Xinxiang Medical University, Xinxiang He’nan 453003, China, 2 Functional Experimental Center, Luohe Medical College, Luohe He’nan 462002, China

5-hydroxytryptamine (5-HT) neurons are widely found in the central nervous system, and there are many studies on the physiological functions involved in the study. The study of sleep / wake cycle regulation is also deep. This paper discusses both sleep and awakening.

5-HT; quiet wake; active wake; slow wave sleep; rapid eye movement sleep

R614

A

1674-9308（2017）05-0198-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．05．110

1 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)教研室，河南 新鄉(xiāng)453003；2 漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校機能實驗中心，河南 漯河 462002

李東亮