秦 靜，惠起源

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西延安716000

結(jié)直腸腺瘤性息肉、結(jié)直腸癌患者幽門螺桿菌感染與血清 G-17的相關(guān)性研究

秦 靜，惠起源

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西延安716000

諸多研究已證實(shí)，幽門螺桿菌(H.pylori)感染與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃腸道惡性腫瘤有密切關(guān)系。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對H.pylori的研究逐漸深入，H.pylori感染與結(jié)直腸腺瘤性息肉(colorectal adenomatous polyps，CAP)、結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的相關(guān)性尚存在一定爭議，受到諸多學(xué)者的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)就CAP、CRC患者H.pylori感染與血清G-17的相關(guān)性研究進(jìn)展作一概述。

幽門螺桿菌;結(jié)直腸腺瘤性息肉;結(jié)直腸癌

我國幽門螺桿菌(H.pylori)感染率較高，結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率也較高，結(jié)直腸腫瘤多為腺癌，多由結(jié)直腸腺瘤性息肉(colorectal adenomatous polyps，CAP)發(fā)展而來，在CAP相關(guān)危險(xiǎn)因素中，H.pylori感染與其發(fā)病相關(guān)性近年來國內(nèi)外有諸多研究。Zuniga等［1］發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腺瘤性息肉的發(fā)生率在H.pylori感染患者中明顯升高，進(jìn)行H.pylori根除治療或(和)長期服用PPI后結(jié)腸腺瘤性息肉發(fā)生率較H.pylori感染時(shí)明顯下降。早期發(fā)現(xiàn)CAP、結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)患者H.pylori感染與血清G-17的相關(guān)性并予以干預(yù)，對早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防CAP及CRC的發(fā)生、CAP的癌變有重要意義。

1 CAP、CRC 及 H.pylori概述

1.1 CAP概述 大腸息肉是大腸黏膜表面向腸腔突出的隆起性病變，多見于直腸和乙狀結(jié)腸，病理類型包括炎性息肉、增生性息肉、錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉、腺瘤性息肉等，其中腺瘤性息肉占70% ～80%，其病理類型包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、鋸齒狀腺4種。CAP較其他腺瘤性息肉易于癌變，其癌變率為1.4% ～9.2%，且發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增高，現(xiàn)已公認(rèn)CAP為CRC的癌前病變［2-3］。從腺瘤性息肉發(fā)展為癌一般需要經(jīng)過正常黏膜-上皮細(xì)胞增生-早期腺瘤-中期腺瘤-晚期腺瘤-癌-癌轉(zhuǎn)移和浸潤的過程，其癌變機(jī)制尚不明確，期間可能涉及諸多癌基因的激活、錯(cuò)配修復(fù)、抑癌基因的失活和缺如及基因的突變［4］。息肉形態(tài)按照山田分型標(biāo)準(zhǔn)［5］:Ⅰ型:隆起的起勢部較平滑而無明確的境界;Ⅱ型:隆起的起勢部有明確的境界;Ⅲ型:隆起的起勢部略小，形成亞蒂;Ⅳ型:隆起的起勢部有明顯的蒂部。有研究［6］發(fā)現(xiàn)，CAP的癌變可能與其腺瘤性息肉的諸多臨床病理學(xué)特征有關(guān)，腺瘤性息肉的大小、數(shù)量、病理類型、蒂部情況、發(fā)生部位、患者的年齡、性別等對其癌變可能都有一定的影響:直徑＜0.5 cm的腺瘤性息肉癌變率為3.0%，直徑＜1 cm的管狀腺瘤癌變率為5.0%，而直徑＞2 cm的絨毛狀腺瘤癌變率高達(dá)50.0%;CAP多發(fā)者癌變率較單發(fā)者高;同時(shí)CAP的絨毛成分越多，癌變的幾率也就越大;廣基無蒂的腺瘤癌變率較高，而有蒂的腺瘤很少發(fā)生癌變;同時(shí)左側(cè)結(jié)腸、大的腺瘤性息肉更容易發(fā)展為CRC;老年患者腺瘤癌變率較年輕人高。因此，在臨床上若發(fā)現(xiàn)老年患者直徑＞2 cm的CAP時(shí)要及時(shí)內(nèi)鏡下摘除，以防其發(fā)生癌變。一般認(rèn)為左半結(jié)腸較其他部位易發(fā)生腺瘤性息肉，但近年來發(fā)現(xiàn)，年齡越大，腺瘤的檢出率越高，特別是右半結(jié)腸的腺瘤檢出率較低齡組有所增加;大多數(shù)早期的CAP患者無自覺癥狀，多在結(jié)直腸鏡檢查或鋇灌腸造影檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。CAP的臨床表現(xiàn)主要以腹痛、排便習(xí)慣改變及黏液血便多見［7］。目前，行結(jié)直腸鏡檢查，可較早發(fā)現(xiàn)腺瘤，同時(shí)給予相應(yīng)的臨床處理，可阻斷由腺瘤發(fā)展為癌的癌變過程，但其復(fù)發(fā)率較高，并且仍具有癌變的潛能［8-9］。目前，內(nèi)鏡下電切術(shù)為CAP常用的治療方法，其與既往傳統(tǒng)的開腹手術(shù)相比，具有安全、顯效、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉并予以及時(shí)切除是防治其癌變的關(guān)鍵［10］。

1.2 CRC概述 CRC是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)資料顯示，2012年全世界約136萬CRC新發(fā)病例，居惡性腫瘤第3位，位于肺癌、乳腺癌之后;死亡約69萬例，位于肺癌、肝癌和胃癌之后，居惡性腫瘤第4位［11］。我國是CRC的低發(fā)區(qū)，但發(fā)病率呈逐年上升趨勢［12］。截止到2010年，我國CRC新發(fā)病例數(shù)已超過27萬，死亡病例13萬以上［13-14］。目前認(rèn)為，CRC的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，可能包括:年齡、性別、飲食因素、疾病因素、家族遺傳因素等。目前認(rèn)為腺瘤性息肉、絨毛狀腺瘤、家族性多發(fā)息肉病等是 CRC 的癌前病變［15］。Koo等［16］報(bào)道，出血、腹痛、大便習(xí)慣改變和便秘是接受手術(shù)治療患者最常見的癥狀。Yang等［17］研究CRC臨床表現(xiàn)對及時(shí)診斷的影響，發(fā)現(xiàn)貧血、大便潛血試驗(yàn)陽性、腹痛、大便帶血、便秘或腹瀉是最常見的臨床表現(xiàn)。目前，CRC常用的篩查方法包括:直腸指檢、糞便檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測，近年來新興的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)檢查也已應(yīng)用到臨床中。目前，CRC最常用的治療方法仍為手術(shù)切除。為有效地提高CRC患者術(shù)后存活率，除應(yīng)盡可能通過各種方法提高大腸癌早期診斷率、合理應(yīng)用綜合治療外，大腸癌根治手術(shù)方式的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化對提高大腸癌治療效果至關(guān)重要［18］。近年來，CRC的治療方法也隨著我國經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展有所改變。

1.3 H.pylori的生物特性 H.pylori是一種革蘭陰性桿菌，微需氧菌，適宜在34～40℃、體積分?jǐn)?shù)為5% ～8%的O2、體積分?jǐn)?shù)為5% ～10%的CO2且高濕度的環(huán)境中生長。雖然它能在pH＜4的酸性條件下存活，但只有pH在 5.5～8.0的條件下才能生長繁殖［19］。H.pylori對酸性環(huán)境有一定的適應(yīng)和調(diào)節(jié)能力，稱為酸適應(yīng)，即在酸性環(huán)境中，它可以將胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)的pH維持在接近中性狀態(tài)，因此，它在胃液等酸性環(huán)境中依然能夠生長繁殖［20］。H.pylori鏡下呈單極多鞭毛、末端鈍固、螺旋形彎曲微需氧菌，具有很強(qiáng)的運(yùn)動能力，可以穿透覆蓋于胃黏膜上皮細(xì)胞的黏液層［21］。H.pylori的感染與地區(qū)、水源、職業(yè)及受教育程度等因素有關(guān)，現(xiàn)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國成人的H.pylori感染率為40%～60%，臨床常用檢測方法為14C尿素呼氣試驗(yàn)，檢測數(shù)值≥100 dpm/mmol為陽性［22］。H.pylori可以通過誘發(fā)炎癥、調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的表達(dá)、誘導(dǎo)黏膜上皮增殖和凋亡異常，同時(shí)其代謝產(chǎn)物包括一些酶類、毒素和蛋白直接損害黏膜引發(fā)疾?。?3］。

2 H.pylori與 CAP關(guān)系

2.1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 目前，H.pylori與CAP相關(guān)性尚無確切定論。Rokkas等［24］Meta分析發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染與結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉之間均存在一定相關(guān)性。Zumkeller等［25］對1991年 -2002年的文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta分析發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染與結(jié)腸癌及結(jié)腸腺瘤性息肉的發(fā)病可能存在一定相關(guān)性。Soylu等［26］用免疫組化法在結(jié)腸腫瘤病理組織中檢測到了 H.pylori的存在，這進(jìn)一步證明結(jié)腸腫物的發(fā)生與H.pylori感染可能有關(guān)聯(lián)性。Hong等［27］認(rèn)為H.pylori感染可能在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起到一定作用，其可能為結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素之一［28］。Inoue等［29］研究［30］發(fā)現(xiàn)，在 H.pylori感染存在時(shí)，腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。但也有研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染陽性與陰性患者間結(jié)腸腺瘤性息肉或腺癌的患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吳友山等［31］通過對 H.pylori糞便抗原檢測比較發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腺瘤性息肉組的H.pylori陽性率顯著高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)H.pylori感染與結(jié)腸腺瘤性息肉存在密切相關(guān)性。由此可見，目前H.pylori感染與結(jié)直腸腫物發(fā)生的相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。

2.2H.pylori不同菌株型對CAP、CRC的作用 H.pylori主要有兩種亞型，根據(jù)細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白 A(CagA)及細(xì)胞空泡變性毒素(VacA)的表達(dá)與否可分為Ⅰ型:高毒力株(CagA陽性和/或VacA陽性)，通過自身產(chǎn)生的細(xì)胞毒素，使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致機(jī)體損傷;Ⅱ型為低毒力株(CagA、VacA陰性)，其致病毒力較弱。Limburg等［32］發(fā)現(xiàn)，高毒力株者所致的炎癥反應(yīng)程度及胃泌素水平均高于低毒力株者。Suriani等［33］研究發(fā)現(xiàn)，CagA、VacA兩大毒力因子在十二指腸球部潰瘍、慢性萎縮性胃炎及胃癌的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。何劍琴等［34］研究產(chǎn)毒菌株 H.pylori感染與結(jié)腸腺瘤性息肉關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，H.pylori在結(jié)腸腺瘤性息肉數(shù)目、生長部位及病理類型中的H.pylori血清分型與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，不同菌株的 H.pylori感染引起大腸腫瘤的發(fā)病率是否存在差異尚在進(jìn)一步研究中。

3 H.pylori感染致CAP、CRC的機(jī)制

H.pylori感染造成CAP發(fā)生的機(jī)制尚不明確。目前諸多學(xué)者認(rèn)為，其主要與 H.pylori感染致血清胃泌素升高及環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)上調(diào)相關(guān)［35］。這兩種因素在一定程度上可促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

促胃液素為胃腸道G細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，是H.pylori需要的一種特殊生長因子，其在促使腸道正常組織生長的同時(shí)，也參與腸道惡性組織的生長。循環(huán)中的胃泌素含有多種生物活性成分，其中，G-17在人體中含量最多(約90%)，作用最重要［36］。H.pylori感染導(dǎo)致血清胃泌素升高的主要機(jī)制可能是:(1)H.pylori可通過其尿素酶的作用水解尿素，使體內(nèi)氨的產(chǎn)生增多，從而使胃內(nèi)pH值升高，進(jìn)一步導(dǎo)致胃泌素的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，最終可引起體內(nèi)胃泌素分泌增多;(2)機(jī)體內(nèi)氨的增多使胃黏膜屏障遭到損壞，從而使氫離子的反彌散增加，引起胃內(nèi)局部的pH增高，胃竇部炎癥加重，使D細(xì)胞受損，生長抑素分泌減少，最終導(dǎo)致G細(xì)胞分泌胃泌素失控，引起血清胃泌素水平的升高。而胃泌素可促進(jìn)胃腸道的生長，對結(jié)腸黏膜起營養(yǎng)作用，可以誘導(dǎo)大腸黏膜細(xì)胞的增殖，同時(shí)能刺激腫瘤生長，因此，H.pylori感染致促胃液素升高可進(jìn)一步導(dǎo)致CAP的發(fā)生、發(fā)展。此外，環(huán)氧合酶(COX)是前列腺素和血栓素合成的主要酶，有兩個(gè)亞型(COX-1和COX-2)。COX-1表達(dá)于大部分組織，在血小板凝集和保護(hù)胃細(xì)胞方面發(fā)揮著重要作用。COX-2被認(rèn)為是一種可誘導(dǎo)酶，一般情況下在正常組織中大多不表達(dá)，但在外傷、炎癥及癌變時(shí)可在大部分組織中表達(dá)，在受到各種促癌因素或癌基因的刺激時(shí)可導(dǎo)致其表達(dá)迅速上調(diào)。胃泌素也可能為體內(nèi)一種潛在的 COX-2表達(dá)刺激物，因此，血清胃泌素水平升高可誘導(dǎo) COX-2的進(jìn)一步表達(dá)上調(diào)［37］。COX-2的表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的不斷增殖、促血管生成因子的釋放增多，同時(shí)抑制細(xì)胞的凋亡，最終可使內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖，導(dǎo)致腫瘤血管的形成。有動物研究［38］發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑可以通過使腫瘤細(xì)胞的不斷增殖受到抑制，在一定程度上抑制CRC癌前病變與CRC的發(fā)生、發(fā)展;臨床研究［39］也發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑可以使結(jié)腸腺瘤的發(fā)生受到抑制。研究［40］結(jié)果顯示，使用阿司匹林或者其他NSAIDs可以使 CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。狄連君等［41］Meta分析結(jié)果顯示，不同劑量的阿司匹林對CAP均有預(yù)防作用。邱堅(jiān)［42］在502例結(jié)直腸腺瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素臨床分析中發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林可減少腺瘤的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和進(jìn)展。其可能的作用機(jī)制是阿司匹林不可逆地抑制COX-1或COX-2，從而導(dǎo)致前列腺素產(chǎn)物的產(chǎn)生受到抑制，最終可抑制腺瘤的生長［43-45］。CAP為CRC癌前病變，因此，預(yù)防CAP的發(fā)生理論上也很有可能預(yù)防CRC的發(fā)生。2015年9月美國預(yù)防服務(wù)工作組提出低劑量阿司匹林(在美國為81 mg/d)可預(yù)防包括CRC在內(nèi)的慢性病，同時(shí)近期的觀察性研究指出，在早期CRC患者中，術(shù)后應(yīng)用阿司匹林治療可降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡，阿司匹林具有獨(dú)特的二級預(yù)防作用。在Chan等［46］研究中，COX-2陽性表達(dá)者服用阿司匹林，其CRC特異死亡率較低，而 COX-2陰性患者服用阿司匹林后無效。因此，COX-2的表達(dá)上調(diào)可能為H.pylori感染致CAP發(fā)生的重要機(jī)制。然而，以上觀點(diǎn)還需臨床大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。

4 展望

近年來，我國CRC發(fā)病率逐年增加，CAP為其癌前病變，降低CAP發(fā)病率可減少CRC發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染與CAP發(fā)生可能存在一定相關(guān)性，因此，抗 H.pylori治療可降低CAP的發(fā)病率，但其主要機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，不同的H.pylori菌株型在CAP中的致病作用是否存在差異，仍有待進(jìn)一步臨床探討。對于 H.pylori的治療，至今幾乎沒有單一藥物對根除 H.pylori是有效的，也沒有一個(gè)方案使其根除率達(dá)100%，故 H.pylori感染的治療仍是研究熱點(diǎn)，同時(shí)預(yù)防 H.pylori感染的疫苗開發(fā)和應(yīng)用仍是今后努力的目標(biāo)。

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(責(zé)任編輯:王全楚)

Relationship between Helicobacter pylori infection and serum G-17 in colorectal adenomatous polyps and colorectal cancer patients

QIN Jing，HUI Qiyuan
Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Yan’an University，Yan’an 716000，China

At present，many studies have confirmed that Helicobacter pylori(H.pylori)infection are closely related to peptic ulcer，chronic gastritis and gastrointestinal cancer.In recent years，the association of H.pylori infection with the colorectal adenomatous polyps(CAP)and colorectal cancer(CRC)is still controversial，and has wide attention.Now，there will be a review to the research advance in the relationship between the H.pylori and serum G-17 in the CAP and CRC patients.

Helicobacter pylori;Colorectal adenomatous polyps;Colorectal cancer

R735.3

A

1006-5709(2017)08-0845-04

2017-05-10

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.002

秦靜，在讀碩士，研究方向:胃癌及癌前病變的研究。E-mail:2631451858@qq.com

惠起源，教授，主任醫(yī)師。E-mail:qyhui@163.com