孫蔚雯，龔 嵐

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海 200031）

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理體系構(gòu)建中存在的問題與思考

孫蔚雯，龔 嵐*

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，上海 200031）

在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)中，管理者需思考如何提高質(zhì)量控制及管理措施，使機(jī)構(gòu)管理工作步入規(guī)范的良性循環(huán)軌道，有效保證臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范性和質(zhì)量的可控性，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和權(quán)益。

藥物臨床試驗(yàn)；質(zhì)量控制；質(zhì)控體系

2003年9月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（ CFDA）頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice ， GCP）[1]正式實(shí)施，2004 CFDA《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》[2]的實(shí)施對完善我國臨床試驗(yàn)的管理和提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量起到推動作用。如何在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中，加強(qiáng)對臨床試驗(yàn)的組織管理和質(zhì)量控制，嚴(yán)格規(guī)范臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)，以保障受試者權(quán)益，提升科研水平和學(xué)術(shù)地位，是每個藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的長期目標(biāo)。隨著醫(yī)療體制改革的深入、國家對藥物臨床試驗(yàn)的嚴(yán)格監(jiān)管、藥品注冊和審評政策的改革，在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)中，管理者需思考如何提高質(zhì)量控制及管理措施，使機(jī)構(gòu)管理工作步入規(guī)范的良性循環(huán)軌道。

1 提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的措施

堅(jiān)持制度落實(shí)的原則

隨著CFDA對藥物臨床試驗(yàn)提出的更多細(xì)則上的要求，機(jī)構(gòu)的管理文件也需要在實(shí)踐中不斷完善。因此需要定期檢查執(zhí)行情況并定期更新修訂。我院針對項(xiàng)目實(shí)施中發(fā)現(xiàn)的具體問題及質(zhì)量檢查的反饋內(nèi)容，定期或不定期地對設(shè)計(jì)規(guī)范、管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、應(yīng)急預(yù)案進(jìn)行修訂與增補(bǔ)，以保證文件法規(guī)的可操作性，保證臨床試驗(yàn)每一環(huán)均有據(jù)可依。

1.2 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)技術(shù)隊(duì)伍建設(shè)和培訓(xùn)

1.2.1 健全培訓(xùn)體系加強(qiáng)培訓(xùn)效果

我院分批派遣專業(yè)人員參加GCP的學(xué)習(xí)，目前機(jī)構(gòu)辦公室和各申報專業(yè)約80人獲得了國家GCP證書。我們每年組織1次全院的GCP知識培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括近一年的工作總結(jié)以及GCP法規(guī)的更新。我們配備了相應(yīng)的培訓(xùn)證明和人員培訓(xùn)記錄表等， 并由專人對培訓(xùn)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和記錄。另外我們會邀請藥物臨床試驗(yàn)的專家以及同行進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)分享。通過在臨床試驗(yàn)工作中遇到的實(shí)際案例和問題，使與會者更加直觀地從細(xì)節(jié)中了解了目前CFDA對于臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)管理工作提出的更加專業(yè)化和規(guī)范化的要求。

1.2.2 加強(qiáng)啟動會培訓(xùn)

在每個臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開始之前，對要求對主要研究者、參與試驗(yàn)人員、試驗(yàn)藥物管理人員進(jìn)行項(xiàng)目培訓(xùn)。包括臨床試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、原始病歷及病例報告表填寫、試驗(yàn)藥物管理及使用注意事項(xiàng)、預(yù)期不良事件及處理方案、嚴(yán)重不良事件的處理、報告和記錄、合并及禁忌用藥、訪視要求等，使研究者團(tuán)隊(duì)熟悉掌握方案的具體操作，在臨床試驗(yàn)開始之前就對方案中的難點(diǎn)和可能發(fā)生的情況有預(yù)先的準(zhǔn)備和評估，以次確保試驗(yàn)項(xiàng)目高質(zhì)量的完成。

1.3 試驗(yàn)用藥的規(guī)范化管理

安全高效的試驗(yàn)用藥物管理是保證藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠的有效措施。每一個臨床試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)配有藥物管理員，由專人負(fù)責(zé)藥物的接收、登記、發(fā)放以及回收。藥物管理員在接收藥物時要確認(rèn)藥物是否在有效期內(nèi)，藥物的名稱和批號是否與藥檢報告一致，藥物的劑型、包裝和標(biāo)簽等是否與試驗(yàn)方案一致。在確認(rèn)無誤后，藥物管理員要填寫試驗(yàn)藥物登記表，包括登記交接的日期、編號、數(shù)量、批號、有效期、儲藏條件等。同時確保藥物的運(yùn)貨單的保存以備核查。剩余的藥物在臨床試驗(yàn)結(jié)束后需返還申辦方，中間過程中藥物的去處都應(yīng)該有詳實(shí)的記錄。試驗(yàn)藥物管理是一項(xiàng)繁瑣而細(xì)致的工作，每個環(huán)節(jié)都應(yīng)該嚴(yán)格遵守相關(guān)制度及試驗(yàn)方案。

2 完善質(zhì)控體系，加強(qiáng)過程監(jiān)管

2.1 研究團(tuán)隊(duì)的三級質(zhì)控體系

由于整個臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過程往往涉及到多方的參與，為了做好項(xiàng)目質(zhì)量管理，在整個項(xiàng)目的組織架構(gòu)中，要建立對項(xiàng)目質(zhì)量管理負(fù)責(zé)的團(tuán)隊(duì)及其相關(guān)的工作流程，明確職責(zé)。我院機(jī)構(gòu)內(nèi)部建立三級質(zhì)量控制體系[3]。一級質(zhì)控由專業(yè)科室的研究者實(shí)施，研究者對該病例的全過程負(fù)責(zé)，把好臨床試驗(yàn)質(zhì)量第一關(guān)；二級質(zhì)控是臨床專業(yè)科室對項(xiàng)目質(zhì)量的控制和檢查，由研究者指派的科室質(zhì)控員進(jìn)行；三級質(zhì)控是機(jī)構(gòu)辦公室對試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行的質(zhì)量控制，由機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控員進(jìn)行，督促試驗(yàn)研究人員及專業(yè)科室質(zhì)控員開展工作并及時糾正質(zhì)量偏差。每一級質(zhì)控人員職責(zé)范圍明確，按照各自的SOP進(jìn)行工作，分別受上一級質(zhì)控人員的監(jiān)督。通過實(shí)行三級質(zhì)控，層層把關(guān)，強(qiáng)化過程管理，及時地發(fā)現(xiàn)和解決試驗(yàn)中存在的問題。

2.2 項(xiàng)目的整體稽查

機(jī)構(gòu)對當(dāng)年進(jìn)行中的所有試驗(yàn)項(xiàng)目參照CFDA檢查的要求進(jìn)行全面的核查。根據(jù)項(xiàng)目的實(shí)際情況對個別試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行不定期的抽查。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)督促申辦方在試驗(yàn)初期及時安排監(jiān)查，以便及早發(fā)現(xiàn)問題；配合監(jiān)查員的監(jiān)查工作，及時聽取監(jiān)查員的匯報，對發(fā)現(xiàn)的問題及時處理。在每個臨床試驗(yàn)關(guān)閉中心以后，由申辦方聘請第三方的稽查人員對該項(xiàng)目的所有資料，包括檢驗(yàn)科，心電圖，專業(yè)科室檢查項(xiàng)目等相關(guān)數(shù)據(jù)在信息系統(tǒng)內(nèi)溯源。根據(jù)稽查中發(fā)現(xiàn)的問題及時整改，從而保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、可溯源性及規(guī)范性。

2.3 調(diào)動監(jiān)察員的作用

臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）是臨床試驗(yàn)整體協(xié)調(diào)的重要角色，對于保持研究者與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會的溝通順暢，協(xié)調(diào)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與申辦者的聯(lián)絡(luò)往來，保證臨床試驗(yàn)符合倫理要求和科學(xué)性具有重要意義。CRC的主要工作職責(zé)是在研究者的指導(dǎo)下，進(jìn)行非醫(yī)學(xué)性判斷的事務(wù)性工作，如參與協(xié)調(diào)臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)、文件管理、協(xié)助研究者進(jìn)行受試者招募及隨訪、協(xié)助嚴(yán)重不良事件的報告等[4]。機(jī)構(gòu)辦公室需要督促監(jiān)察員進(jìn)行項(xiàng)目的監(jiān)察，充分調(diào)動監(jiān)察員的積極性，使監(jiān)查員與研究者保持跟進(jìn)與督促。明確監(jiān)察員的監(jiān)察頻率和監(jiān)查職責(zé)，對質(zhì)量問題進(jìn)行整改，核實(shí)研究者的答疑，提交監(jiān)查報告。有效的監(jiān)察一方面保證了研受試者對臨床試驗(yàn)的依從性；另一方面也可了解研究人員對該臨床試驗(yàn)方案的熟悉程度、篩選受試者的數(shù)量、研究完成的進(jìn)度、知情同意書簽署情況、受試者對研究藥物的反應(yīng)，研究藥物是否在有效期內(nèi)，提前更換過期藥品，確保研究者的依從性，達(dá)到從外部質(zhì)控去保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)和管理是醫(yī)院發(fā)展重要組成部分，盡管我們已經(jīng)在藥物臨床試驗(yàn)建設(shè)和管理模式等方面做出了有益的嘗試和探索，但與國際先進(jìn)水平還有較大的差距。隨著國家鼓勵創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展的利好政策的出臺，機(jī)構(gòu)未來的發(fā)展前景將更加廣泛。各機(jī)構(gòu)只有在實(shí)踐中對臨床試驗(yàn)管理進(jìn)行不斷地探索完善、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，逐漸形成有具有自身特色的管理模式，切實(shí)提高新藥臨床試驗(yàn)水平，才能在競爭中不斷發(fā)展壯大，提升我國藥物臨床試驗(yàn)在國際合作中的影響力，為我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)力量。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第3號).2003.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局．藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)［EB /OL］.2015.

[3] 洪明晃.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)的初步探索[J]．中國處方藥,2010,99(6):10－11.

[4] 鄒 沖,蔣 萌,劉 芳,等.淺談新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的管理[J]．中國新藥與臨床雜志,2013,32(11):915-917.

本文編輯：李 豆

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ISSN.2095-8242.2017.05.979.02

上海申康醫(yī)院發(fā)展中心臨床科技創(chuàng)新項(xiàng)目，臨床管理優(yōu)化項(xiàng)目 （SHDC2016605）藥物臨床試驗(yàn)“3+1”質(zhì)量控制模式的探究

龔 嵐，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師