邱瑞瑾 張曉雨 商洪才

摘要 證候類中藥的研究是近幾年中藥創(chuàng)新研究的熱點(diǎn)，但評(píng)價(jià)證候類中藥的臨床療效是目前研究的難點(diǎn)。通過文獻(xiàn)研究和專家咨詢對(duì)證候命名達(dá)成共識(shí)是首要解決的問題；制作合理、公認(rèn)的證候診斷量表和證候療效評(píng)價(jià)量表是研究客觀化的前提；構(gòu)建中醫(yī)證候臨床研究核心指標(biāo)集是減少不同研究異質(zhì)性的方式。采用基于注冊(cè)登記研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法進(jìn)行以證統(tǒng)病研究和病證結(jié)合研究，可以進(jìn)行證候類中藥主治優(yōu)勢(shì)病種的篩選及治療特定證候最佳中藥的篩選；采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法可以嚴(yán)格驗(yàn)證方-證-病-效的關(guān)系；采用單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法對(duì)個(gè)體進(jìn)行方證相應(yīng)研究，及證候類中藥新藥和辨證論治比較研究，以探尋證候類中藥的合理性及中醫(yī)辨證論治的意義。最后，結(jié)合循證目標(biāo)成就量表法、模糊綜合評(píng)價(jià)法的優(yōu)點(diǎn)，構(gòu)建以個(gè)體化評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，證候療效評(píng)價(jià)為主的綜合療效評(píng)價(jià)方法。

關(guān)鍵詞 證候類中藥；臨床研究；療效評(píng)價(jià)；方法學(xué)

Abstract New TCM drugs used for certain syndromes are spotlights in the research of Traditional Chinese Medicine （TCM） in recent years. But it is difficult to evaluate the clinical efficacy of these drugs. Developing standardized and unified syndrome names based on literature reviews and expert consultation is important. Then it is necessary to develop acknowledged syndrome diagnosis scales and syndrome evaluation scales to ensure clinical trials objective. It is a decent method to decrease heterogeneity if a core outcome set is developed for syndrome evaluation. Randomized registry trials can be used in screening applicable diseases for New TCM drugs used for certain syndromes， or screening applicable drugs for a syndrome. Randomized controlled trials are the best methods to explore the relation of prescription-syndrome-disease-efficacy critically. N-of-1 trial can be used in the research of prescriptions corresponding to syndromes， and the research of comparing new TCM drugs for certain syndromes with treatment based on syndrome differentiation to explore the rationality of new TCM drugs used for certain syndromes and the significance of syndrome differentiation and treatment. In the end， the benefits of evidence-based goal attainment scales and fuzzy comprehensive evaluation method is combined to develop a comprehensive evaluation method which is based on individualized evaluation and focusing on syndrome efficacy evaluation.

Key Words New TCM drugs used for certain syndromes； Clinical trials； Efficacy evaluation； Methodology

中圖分類號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.006

古代醫(yī)家在辨證論治思想指導(dǎo)下創(chuàng)立的方劑經(jīng)醫(yī)籍記載保留下來，其中有不少方劑經(jīng)多年臨床實(shí)踐顯示了較好的療效并沿用至今。近幾年，將經(jīng)典醫(yī)籍中記載的確有療效的方劑開發(fā)成合適劑型、攜帶方便的中成藥，成為中藥新藥研究的熱點(diǎn)。

在中醫(yī)學(xué)的發(fā)展中，不少醫(yī)家在辨證論治思想指導(dǎo)下創(chuàng)立出主治為證候的方劑，顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。此類方劑主要應(yīng)用于不同疾病的特定證候，是中醫(yī)“異病同治”思想在臨床實(shí)踐中的體現(xiàn)。但既往對(duì)這些方劑的療效評(píng)價(jià)多是來自醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和主觀判斷，難以被現(xiàn)代科研思維指導(dǎo)下的臨床研究者所接受，使此類藥物的推廣應(yīng)用受到一定限制。并且這些方劑在通過現(xiàn)代技術(shù)手段制成中成藥的過程有可能導(dǎo)致藥物成分發(fā)生改變，進(jìn)而影響療效，需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2008年，國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）在頒布的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》中明確指出，主治為證候的中藥復(fù)方制劑的療效評(píng)價(jià)應(yīng)以中醫(yī)證候?yàn)橹鱗1]。但證候所包含的內(nèi)涵和外延過于寬泛和模糊。并且目前證候名稱、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。如有學(xué)者考察分析《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（《原則》）后發(fā)現(xiàn)，《原則》中記載不少實(shí)質(zhì)相同，但是名稱不同的證候，而且有不少臟腑證的屬性與癥狀構(gòu)成不符[2]。有專家采用聚類分析和判別分析的方法，對(duì)文獻(xiàn)中的證候信息進(jìn)行分析，顯示文獻(xiàn)中的部分證候信息跟現(xiàn)有的證候標(biāo)準(zhǔn)相似，但不能完全被現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)所包括[3]。這些問題給后續(xù)診斷、治療的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化帶來難題。并且，目前中醫(yī)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)有多種，包括國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。雖然SFDA出臺(tái)的《中藥新藥臨床研究一般原則》規(guī)定，診斷標(biāo)準(zhǔn)要公認(rèn)、先進(jìn)、可行[4]，但診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有可能導(dǎo)致不同研究納入不同的受試人群，影響對(duì)藥物臨床定位的判斷。在目前中醫(yī)臨床研究中，不同研究采用的證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不一致，甚至有些研究采用自擬標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致同類研究結(jié)果無法進(jìn)行比較，無法為中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)提供更高級(jí)別的證據(jù)，在一定程度上減低了臨床研究?jī)r(jià)值。此外，證候是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，不合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察時(shí)間會(huì)給研究結(jié)果帶來偏差。

《中藥新藥臨床研究一般原則》指出，中藥新藥臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容之一是中醫(yī)證候的觀察和療效評(píng)價(jià)[4]。而中醫(yī)證候既是目標(biāo)適應(yīng)證的納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。雖然證候類中藥的研發(fā)受到國家大力支持，也有不少學(xué)者對(duì)證候類中藥新藥臨床療效評(píng)價(jià)方法進(jìn)行討論，但目前尚無批準(zhǔn)上市的證候類中藥，其中的一個(gè)重要原因是缺乏證候類中藥臨床療效評(píng)價(jià)規(guī)范。因此，筆者提出，應(yīng)在規(guī)范證候命名及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建證候療效評(píng)價(jià)量表及中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)核心指標(biāo)集，采用多種研究方法相結(jié)合，從不同的角度評(píng)價(jià)證候類中藥的療效和價(jià)值，形成以個(gè)體化評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，證候療效評(píng)價(jià)為主的綜合療效評(píng)價(jià)方法。

1 規(guī)范證候命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)

“辨證”是醫(yī)師在采集望、聞、問、切四診信息之后，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)主觀判斷的關(guān)于疾病在某一階段病因、病位、病性、病勢(shì)的概括。由于醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及知識(shí)的不同，導(dǎo)致辨證結(jié)果可能存在偏差。加之漢字的豐富性，不同的醫(yī)師對(duì)內(nèi)容相同或相似的證候給予不同的證候命名。證候名稱相當(dāng)于證候診斷的結(jié)果，不規(guī)范的證候命名及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)療效評(píng)價(jià)的差異，使不同的研究難以進(jìn)行比較。對(duì)證候名稱及診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)，是證候類中藥研究的第一步。

1.1 規(guī)范證候命名

在中醫(yī)學(xué)多年的發(fā)展歷程中，使用不同的名稱表達(dá)同一證候的情況一直存在。

在中醫(yī)證候命名的研究中，當(dāng)務(wù)之急是對(duì)證候名稱達(dá)成共識(shí)，而不是重新制定和規(guī)范命名體系。因此，在進(jìn)行中醫(yī)證候命名規(guī)范化的研究中，應(yīng)盡量考慮不同資歷、不同地域、不同學(xué)歷、不同性別的專家意見，以得出能獲得廣泛公認(rèn)，并能推廣應(yīng)用的證候命名。

確定研發(fā)的藥物品種前，應(yīng)首先根據(jù)待研究的證候類中藥的出處初步確定證候。然后通過檢索文獻(xiàn)中類似的證候，提取其中相關(guān)的證候要素，以識(shí)別出名異實(shí)同的證候。將證候名稱及其證候要素制成相關(guān)的調(diào)查問卷，采用德爾菲法對(duì)專家進(jìn)行調(diào)查，將類似的證候進(jìn)行合并、統(tǒng)一，得到規(guī)范、公認(rèn)的證候命名。通過德爾菲法得到的專家共識(shí)，具有一定程度的科學(xué)性和客觀性。

1.2 規(guī)范證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

雖然以方測(cè)證是目前公認(rèn)的推斷方劑適應(yīng)證候的方法，但同樣要考慮這種方法所制定的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)能否得到公認(rèn)[5]。近年來，有不少學(xué)者采用多元統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)用于證候的診斷中，但這些方法也面臨諸多問題[6]，使其應(yīng)用受到限制。

我們認(rèn)為，應(yīng)在確定證候名稱后，進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)查和專家咨詢，以制定出公認(rèn)的，并有較好的信度和效度的證候診斷量表，以此為證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)。證候診斷量表可以將主觀的證候要素定量化，會(huì)比專家共識(shí)更客觀地診斷中醫(yī)證候，同時(shí)也更容易被現(xiàn)代思維接受[7]。目前，研究中醫(yī)證候診斷量表受到相關(guān)學(xué)者的關(guān)注，并不斷創(chuàng)新研究方法，如有學(xué)者將彩色多普勒引入到中醫(yī)證候診斷量化及量表中，可以更客觀地反映中醫(yī)證候[8]；有專家在中醫(yī)證候量表研究中創(chuàng)立中醫(yī)證候診斷量表4+1（4位醫(yī)師+1位患者）臨床驗(yàn)證模式，邊研究、邊驗(yàn)證、邊推廣[9-10]。這些方法為中醫(yī)證候診斷量表的研究提供很好的借鑒。

證候規(guī)范化是建立中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系的基石，也是探索和建立現(xiàn)代中醫(yī)方法學(xué)的前提[11]。因此，在進(jìn)行證候療效評(píng)價(jià)前，應(yīng)有多學(xué)科背景、多團(tuán)隊(duì)合作的研究者協(xié)作對(duì)證候命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)一，雖然要花費(fèi)大量時(shí)間和精力，且操作復(fù)雜，但對(duì)于中醫(yī)的國際化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化發(fā)展仍是必不可少的。

2 構(gòu)建證候療效評(píng)價(jià)量表及中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)核心指標(biāo)集

目前的中醫(yī)臨床研究療效評(píng)價(jià)以定性評(píng)價(jià)為主。但以癥狀、體征、舌苔、脈象為基礎(chǔ)的證候組成具有一定程度的模糊性[12]，并且和患者的主觀感受及醫(yī)生的主觀判斷密不可分，使證候的定性評(píng)價(jià)存在很大程度的主觀性。構(gòu)建證候療效評(píng)價(jià)量表是目前證候療效研究客觀化的方式之一，也擺亟待解決的難題。由于同一證候包含不同的疾病，不同疾病中同一癥狀在同一證候中所占的比重不盡相同，加之目前證候命名尚未規(guī)范化，如何構(gòu)建規(guī)范化的、公認(rèn)的、能推廣應(yīng)用的、適合證候類中藥研究的證候療效量表是在臨床研究前應(yīng)解決的關(guān)鍵問題，也是中醫(yī)走向標(biāo)準(zhǔn)化的重要一步。

證候類中藥新藥的評(píng)價(jià)應(yīng)以證候療效為主，但不應(yīng)該局限于此。證候反映的只是患者的一部分特征，體現(xiàn)不了中醫(yī)的整體觀，也和現(xiàn)代生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式不符。除證候療效評(píng)價(jià)外，也應(yīng)全面評(píng)價(jià)患者的生命質(zhì)量、與證候相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)、疾病變化、長(zhǎng)期療效等，方能反映中藥整體調(diào)節(jié)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是選擇什么樣的指標(biāo)作為特定證候療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)，也是研究者需要考慮的問題。

目前臨床研究中普遍存在療效結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不一致的問題，導(dǎo)致不同的研究無法進(jìn)行比較，無法在系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析中進(jìn)行合并，在一定程度上降低了臨床研究的價(jià)值[13]。并且，不統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)報(bào)告集合也有可能會(huì)造成報(bào)告偏倚。早在2010年，有效性試驗(yàn)核心結(jié)局測(cè)量指標(biāo)（Core Outcome Measures in Effectiveness Trials，COMET）工作組成立，并對(duì)構(gòu)建臨床研究核心指標(biāo)集（Core Outcome Set，COS）問題進(jìn)行討論。核心指標(biāo)集是指特定疾病/健康領(lǐng)域臨床研究中應(yīng)當(dāng)報(bào)告的最小的指標(biāo)集合[14]，其概念已被我國研究者引入到中醫(yī)臨床研究中[15]。對(duì)于以證候療效評(píng)價(jià)為主的中醫(yī)臨床研究，應(yīng)全面檢索與證候療效評(píng)價(jià)相關(guān)的指標(biāo)，并進(jìn)行專家咨詢和共識(shí)會(huì)議，構(gòu)建符合中醫(yī)特定證候臨床療效評(píng)價(jià)特點(diǎn)的核心指標(biāo)集，規(guī)范研究者在證候療效評(píng)價(jià)指標(biāo)中的選擇。

3 多種研究設(shè)計(jì)相結(jié)合探索藥物的證候療效

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）是目前公認(rèn)的防治性研究的金標(biāo)準(zhǔn)[16]，可以有效地消除研究者和受試者的主觀影響及其他混雜因素造成的偏倚。然而，由于證候在不同患者身上表現(xiàn)出來的差異，患者所患疾病的差異，以及證候的動(dòng)態(tài)變化等特點(diǎn)，使大規(guī)模RCT實(shí)施起來比較困難。因此，應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合不同研究的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，采用合適的研究方式，探索證候類中藥的療效和價(jià)值。

3.1 基于注冊(cè)登記研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

基于注冊(cè)登記研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Registry Trial，RRT）是通過高質(zhì)量的注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)平臺(tái)對(duì)適宜參加研究的人群進(jìn)行篩選，可以提高入組速度，擴(kuò)大樣本量，減少試驗(yàn)成本，提高試驗(yàn)效率，而且利用注冊(cè)登記研究的隨訪系統(tǒng)可以對(duì)受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和數(shù)據(jù)收集[17]。

在證候類中藥新藥的研究中，基于RRT的優(yōu)勢(shì)，一方面可以進(jìn)行以證統(tǒng)病模式研究，同時(shí)觀察3個(gè)以上不同系統(tǒng)的疾病，并進(jìn)行證候療效和疾病療效評(píng)價(jià)，由此不僅可以反映中醫(yī)“異病同治”思想的科學(xué)性和合理性，也可以篩選出證候類中藥主治的優(yōu)勢(shì)病種；另一方面，可以進(jìn)行病證結(jié)合模式研究，觀察證候類中藥和其他陽性藥的比較，初步探索證候類中藥新藥的研究?jī)r(jià)值，也可以篩選出治療特定疾病特定證候的最佳藥物。

但RRT的應(yīng)用也有一定的局限性。RRT的實(shí)施主要依賴注冊(cè)平臺(tái)的功能，并且面臨實(shí)施盲法的障礙，有可能改變注冊(cè)平臺(tái)的主要目的，也會(huì)面臨倫理和法律方面的問題[17]，使RRT不能適用于所有情況。在中醫(yī)臨床研究中，若設(shè)置的干預(yù)時(shí)間過長(zhǎng)可能導(dǎo)致患者證候發(fā)生變化，繼續(xù)治療則會(huì)違反中醫(yī)辨證論治的思想，相當(dāng)于對(duì)患者進(jìn)行了不對(duì)證的干預(yù)，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差；并且也違反倫理，尤其在進(jìn)行安慰劑對(duì)照的情況下，實(shí)際上干預(yù)組和對(duì)照組均采用了不合適的治療方案，患者承受了臨床研究帶來的風(fēng)險(xiǎn)，但卻沒有對(duì)研究貢獻(xiàn)合理的數(shù)據(jù)。因此，在采用RRT研究后，應(yīng)綜合其他類型研究的優(yōu)勢(shì)，選擇其他類型研究全面觀察藥物療效。

3.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 大規(guī)模RCT需要更多時(shí)間、金錢及人力的投入，并且由于設(shè)置的嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致研究結(jié)果內(nèi)部真實(shí)性較高，外部真實(shí)性較差，使結(jié)果過于理想化而缺乏普遍適用性，難以推廣應(yīng)用[18]。但是RCT在證候類中藥新藥的療效評(píng)價(jià)中，仍不可替代。由于隨機(jī)化的方式可以減少選擇性偏倚，實(shí)施盲法減少研究者和受試者的主觀因素對(duì)結(jié)果造成的影響，通過安慰劑對(duì)照，可以減少混雜因素，觀察證候類中藥新藥的“絕對(duì)療效”，識(shí)別出試驗(yàn)藥物引起的真正的不良反應(yīng)[19]。經(jīng)RRT研究篩選出證候類中藥主治的優(yōu)勢(shì)病種后，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照能夠比較嚴(yán)格地驗(yàn)證該類藥物在特定群體中的療效，為臨床實(shí)踐提供較高級(jí)別的證據(jù)。

3.3 單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，又稱N-of-1試驗(yàn)，是對(duì)單個(gè)患者進(jìn)行交叉治療的一種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，已在中醫(yī)臨床研究中成功實(shí)施[20]。N-of-1試驗(yàn)適用于非自限性、病情比較穩(wěn)定的慢性病的研究，對(duì)同一患者實(shí)施2種或2種以上措施治療，進(jìn)行多次交叉對(duì)照，每個(gè)周期通過隨機(jī)分配的方式確定干預(yù)措施的實(shí)施[21]。不同干預(yù)措施間及相近周期間有一個(gè)洗脫期。N-of-1試驗(yàn)可以為單個(gè)患者的決策提供有力證據(jù)，并且通過隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的方法避免偏倚，比較能真實(shí)地反映試驗(yàn)結(jié)果，被循證醫(yī)學(xué)工作組認(rèn)為是針對(duì)個(gè)體患者的最高級(jí)別證據(jù)[22-23]。將N-of-1試驗(yàn)引入到證候類中藥新藥的研究中，納入證候相對(duì)比較穩(wěn)定，且需要長(zhǎng)期服藥的患者。通過將方證對(duì)應(yīng)藥物和方證不對(duì)應(yīng)藥物（如虛和實(shí)）進(jìn)行對(duì)照研究，不僅可以觀察方-證-癥的關(guān)系，也可以間接反映中醫(yī)辨證論治的合理性和科學(xué)性；通過比較辨證論治指導(dǎo)下的傳統(tǒng)治療和證候類中藥的療效，可以探索長(zhǎng)期服用中成藥的效應(yīng)。

4 構(gòu)建以個(gè)體化評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，證候療效評(píng)價(jià)為主的綜合療效評(píng)價(jià)方法

目前在臨床療效評(píng)價(jià)中采用較多的方法如四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法、循證醫(yī)學(xué)法和量表法等都有各自的問題[24]。當(dāng)前的大部分療效評(píng)價(jià)方法是對(duì)單個(gè)指標(biāo)的逐一評(píng)價(jià)，無法反映中藥的整體調(diào)節(jié)作用；對(duì)每個(gè)患者采用同樣的指標(biāo)評(píng)價(jià)，也難以反映不同患者的個(gè)體化特征。COMET工作組指出，核心指標(biāo)集是應(yīng)當(dāng)報(bào)告的最小指標(biāo)集合，但在臨床研究中，報(bào)告的療效結(jié)局指標(biāo)并不局限于此[14]。因此，筆者提出在證候類中藥新藥臨床療效評(píng)價(jià)中，引入循證目標(biāo)成就量表法和模糊綜合評(píng)級(jí)法，構(gòu)建以個(gè)體化評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，證候療效評(píng)價(jià)為主的整體綜合評(píng)價(jià)方法。

4.1 引入循證目標(biāo)成就量表法進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià) 循證目標(biāo)成就量表法結(jié)合了目標(biāo)成就量表和循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)。目標(biāo)成就量表法立足于個(gè)體患者，由醫(yī)生和患者共同討論制定3～5個(gè)指標(biāo)，通過5級(jí)Likert評(píng)量尺度定量評(píng)價(jià)各指標(biāo)的實(shí)現(xiàn)程度，然后計(jì)算合計(jì)分值，給予每一個(gè)體最終評(píng)價(jià)分，其優(yōu)點(diǎn)是不同個(gè)體患者的評(píng)價(jià)指標(biāo)可能不同，但可以保持個(gè)體間的可比性[25-26]。循證醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)要采用目前最佳的研究證據(jù)，也應(yīng)充分考慮醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、患者的意愿和價(jià)值觀[27]。循證目標(biāo)成就量表法要求研究者在研究的每一個(gè)環(huán)節(jié)要檢索當(dāng)前的最佳證據(jù)，在征詢患者意見的前提下，構(gòu)建合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)集，用目標(biāo)成就量表法所確定的指標(biāo)來評(píng)價(jià)個(gè)體患者的療效，能比較全面地反映中藥干預(yù)后對(duì)患者整體的影響，也能得到個(gè)體患者個(gè)性化的結(jié)果。尤其采用進(jìn)行以證統(tǒng)病模式研究時(shí)，不同疾病其證候主癥可能不一樣，難以形成統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。而采用循證目標(biāo)成就量表法可以有效解決個(gè)體間可比性的問題，值得進(jìn)行嘗試。

4.2 引入模糊綜合評(píng)價(jià)法對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行整體綜合評(píng)價(jià)

在臨床療效評(píng)價(jià)方法中，存在療效評(píng)價(jià)指標(biāo)碎片化的問題。當(dāng)患者的不同指標(biāo)對(duì)藥物的反應(yīng)不同時(shí)，難以反映藥物對(duì)患者的整體作用。而要得到整體、全面的結(jié)果，需引入綜合評(píng)價(jià)的方法。綜合評(píng)價(jià)方法可以對(duì)中醫(yī)臨床研究中的多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，可以真實(shí)、客觀、全面地反映中醫(yī)的整體觀。目前常用的綜合評(píng)價(jià)法包括：1）專家評(píng)價(jià)法：評(píng)價(jià)結(jié)果是基于醫(yī)生的主觀判斷，難以真實(shí)反映療效的變化。2）經(jīng)濟(jì)分析法：較少在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域應(yīng)用。3）運(yùn)籌學(xué)和其他數(shù)學(xué)方法：包括多目標(biāo)決策方法、數(shù)據(jù)包絡(luò)分析法、層次分析法、模糊綜合評(píng)價(jià)法、灰色綜合評(píng)價(jià)方法、數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法等。4）智能化評(píng)價(jià)法[28]。

綜合評(píng)價(jià)方法各有優(yōu)劣，但是考慮到中醫(yī)概念中存在大量的模糊術(shù)語，中醫(yī)證候中對(duì)癥狀、體征、舌苔、脈象的描述所具有的模糊性，使精確數(shù)學(xué)無法揭示其本質(zhì)[29]。而基于模糊數(shù)學(xué)的模糊綜合評(píng)價(jià)法可以較好解決綜合評(píng)價(jià)過程中的模糊性（如事物屬性之間的模糊性、專家認(rèn)識(shí)上的模糊性等），可能是中醫(yī)綜合評(píng)價(jià)的一種較好選擇[30]。將模糊綜合評(píng)價(jià)法引入到證候類中藥新藥療效評(píng)價(jià)中，可以得到群體整體綜合評(píng)價(jià)的結(jié)果，可能有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

5 證候類中藥新藥臨床療效評(píng)價(jià)流程

1995年，美國替代醫(yī)學(xué)辦公室顧問委員會(huì)曾提出，傳統(tǒng)/替代醫(yī)學(xué)療法的有效性評(píng)價(jià)是一個(gè)關(guān)鍵和核心的問題[31]。對(duì)于證候類中藥新藥的療效評(píng)價(jià)來講，選擇科學(xué)、合理、公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)方法是目前亟待解決的難題。確定規(guī)范、統(tǒng)一的證候命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)是證候類中藥臨床研究規(guī)范化的基礎(chǔ)；構(gòu)建證候療效評(píng)價(jià)量表是證候療效評(píng)價(jià)客觀化的前提；而構(gòu)建中醫(yī)證候臨床研究核心指標(biāo)集，可以規(guī)范特定證候中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇，在一定程度上保證同類研究的可比性，降低報(bào)告偏倚；采用RRT、RCT、N-of-1各自的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行了多種類型的研究，從不同的角度全面探索藥物療效，篩選藥物的適應(yīng)人群；采用循證目標(biāo)成就量表法、模糊綜合評(píng)價(jià)法各自的優(yōu)勢(shì)，對(duì)證候類中藥新藥的臨床療效進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)和整體綜合評(píng)價(jià)，雖然操作起來比較復(fù)雜，但是可以在一次研究中觀察到藥物對(duì)群體和個(gè)體的療效，相對(duì)于進(jìn)行多個(gè)研究觀察某一方面的指標(biāo)更能節(jié)省人力、物力、財(cái)力，值得在未來的研究中進(jìn)行嘗試。

證候類中藥新藥的療效評(píng)價(jià)研究尚有很多問題需要解決，需要多學(xué)科交叉、多團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期合作，不斷探索合適的評(píng)價(jià)方法。筆者提出證候類中藥新藥臨床療效評(píng)價(jià)流程，以期為未來的研究提供方法學(xué)借鑒。見圖1。

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（2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）