劉君英，閻德文，鄧建新，柴杰，陳澤龍，呂凌波，歐慧婷

(深圳市第二人民醫(yī)院，廣東深圳518035)

圍絕經(jīng)期2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥治療中胰島素與阿侖膦酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用效果觀察

劉君英，閻德文，鄧建新，柴杰，陳澤龍，呂凌波，歐慧婷

(深圳市第二人民醫(yī)院，廣東深圳518035)

目的 觀察圍絕經(jīng)期2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥治療中胰島素與阿侖膦酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用效果。方法 168例圍絕經(jīng)期2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)分為胰島素+ 阿侖膦酸鈉組、胰島素組、阿侖膦酸鈉組、對(duì)照組，每組42例。各組均口服骨化三醇膠丸0.25 μg+碳酸鈣D3 600 mg+二甲雙胍1 500 mg/d口服，1次/d。胰島素+ 阿侖膦酸鈉組，胰島素0.5 IU/(kg.d)皮下注射，2次/d，口服阿侖膦酸鈉70 mg，1次/周；胰島素組使用胰島素早晚餐前皮下注射，劑量為0.5 IU/(kg.d)；阿侖膦酸鈉組口服阿侖膦酸鈉70 mg，1次/周。共治療12個(gè)月。治療前、后采用測(cè)定各組腰椎和全髖骨密度(BMD)。治療前、后抽取各組空腹靜脈血5 mL，采用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖，采用美國(guó)RAD 公司試劑盒檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用ELISA法檢測(cè)血清骨保護(hù)素(OPG)，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)Ⅰ型膠原C端肽(CTX)。結(jié)果 與治療前比較，治療后胰島素+阿侖膦酸鈉組腰椎、全髖BMD 增加(P均<0.05)；與胰島素組、阿侖膦酸鈉組、對(duì)照組治療后比較，胰島素+阿侖膦酸鈉組腰椎、全髖BMD 增加(P均<0.05)。與治療前比較，治療后各組空腹血糖、HbA1c均降低(P均<0.05)。與治療前比較，治療后胰島素+阿侖膦酸鈉組血清OPG水平升高、CTX水平降低(P均<0.05)；與胰島素組、阿侖膦酸鈉組、對(duì)照組治療后比較，胰島素+阿侖膦酸鈉組OPG水平升高、CTX水平降低(P均<0.05)。結(jié)論 圍絕經(jīng)期2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥治療中胰島素與阿侖膦酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用效果較好。

骨質(zhì)疏松癥；糖尿病性骨質(zhì)疏松癥；胰島素；阿侖膦酸鈉

糖尿病發(fā)病率逐年上升。女性人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率明顯高于男性，以圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性更為明顯。研究[1, 2]認(rèn)為絕經(jīng)后雌激素缺乏是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的首要因素。雌激素可有效預(yù)防絕經(jīng)期婦女骨量丟失，但卻無(wú)法使患者骨量恢復(fù)至絕經(jīng)前水平[3, 4]。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(DOP)是由于糖尿病患者胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)及水電解質(zhì)等一系列代謝紊亂而導(dǎo)致骨量減少和骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，骨強(qiáng)度降低，骨脆性增加的一種全身代謝性疾病。早期預(yù)防骨質(zhì)疏松癥對(duì)圍絕經(jīng)期2 型糖尿病患者具有重要臨床意義。阿侖膦酸鈉是第三代二膦酸鹽類(lèi)藥物(BP)，多用于老年或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的治療，胰島素則是糖尿病的經(jīng)典治療藥物。目前關(guān)于胰島素聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療圍絕經(jīng)期2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)報(bào)道較少。本研究觀察了圍絕經(jīng)期2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥治療中胰島素與阿侖膦酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2016年1 月間在本院內(nèi)分泌科就診的糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者168例，年齡45～55(52.5±1.8) 歲， BMI 為(23.4±3.9)kg/m2；骨質(zhì)量(BMD)為(0.82±0.05) g/cm2；均符合世界衛(wèi)生組織(WHO) 制定T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)( 1999年版)， BMD，SD≤-2.5即可診斷為骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn): 影響脂代謝及骨代謝疾病患者，如甲狀腺疾病、惡性腫瘤患者；長(zhǎng)期服用其他影響骨代謝藥物；先天性和獲得性骨代謝障礙疾病；子宮切除患者；合并嚴(yán)重的心、肝、肺、腦疾??；合并嚴(yán)重的并發(fā)癥如糖尿病足、糖尿病腎?、羝谝陨霞疤悄虿∫暰W(wǎng)膜病變Ⅳ期以上；合并影響骨代謝的疾病如性腺、腎上腺、甲狀腺等；合并影響鈣和維生素D 吸收的腎臟及腸道疾病。168例患者隨機(jī)分為胰島素+ 阿侖膦酸鈉組、胰島素組、阿侖膦酸鈉組、對(duì)照組，每組42例。各組年齡、身高、BMI、BMD等臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 各組均予骨化三醇膠丸0.25 μg+碳酸鈣D3 600 mg+二甲雙胍1 500 mg口服，1次/d。在此基礎(chǔ)上胰島素+ 阿侖膦酸鈉組采用胰島素0.5 IU/(kg·d)皮下注射，2次/d，口服阿侖膦酸鈉70 mg，1次/周；胰島素組使用胰島素早晚餐前皮下注射，劑量為0.5 IU/(kg·d)逐漸調(diào)整劑量；阿侖膦酸鈉組口服阿侖膦酸鈉70 mg，1次/周。共治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 分別于治療前、后采用美國(guó)Hologic公司生產(chǎn)的QDR-4500W 型雙能X線骨密度儀(DXA)測(cè)定各組腰椎及全髖BMD。治療前、后抽取各組空腹靜脈血5 mL，采用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖，采用美國(guó)RAD 公司試劑盒檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用ELISA法檢測(cè)血清骨保護(hù)素(OPG)，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清Ⅰ型膠原C端肽(CTX)。觀察治療中各組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

治療前后各組腰椎及全髖BMD比較見(jiàn)表1。

表1 治療前后各組腰椎及全髖BMD比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與阿侖膦酸鈉組、胰島素組、對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

治療前后各組空腹血糖、HbA1c比較見(jiàn)表2。

治療前后各組血清OPG、CTX水平比較見(jiàn)表3。

治療過(guò)程中各組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及并發(fā)癥。阿侖膦酸鈉組和胰島素+阿侖膦酸鈉組少數(shù)患者于治療初期出現(xiàn)胃部輕微不適，但均可耐受，癥狀隨療程延長(zhǎng)逐漸消失。

表2 治療前后各組空腹血糖、HbA1c比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

表3 治療前后各組血清OPG、CTX水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與阿侖膦酸鈉組、胰島素組、對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

糖尿病是一種全身代謝性疾病，其引起的并發(fā)癥幾乎累及機(jī)體各個(gè)組織，其中糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一[5]。糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥是由于糖尿病患者胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏，引起機(jī)體糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，鈣、磷、鎂等元素代謝障礙而導(dǎo)致骨組織骨量減少的一種代謝性疾病，目前其發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確。圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥，是由于雌激素水平下降導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨脆性增高易于骨折。圍絕經(jīng)期2型糖尿病(T2DM)患者受糖尿病病程、血糖、胰島素、雌激素等多種因素共同作用影響骨代謝，導(dǎo)致骨量下降[6]。目前近年隨我國(guó)步入老齡化社會(huì)，圍絕經(jīng)期T2DM患者所占比例逐年升高。既往研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期、T2DM均為骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[7]。

高血糖可直接抑制成骨細(xì)胞的骨形成，同時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收[8～10]，而胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可阻止成骨細(xì)胞凋亡[11]。此外，胰島素還具有增加細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化的成骨作用[12]，胰島素可促進(jìn)PTH、1,25(OH)2D3及胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1對(duì)成骨細(xì)胞的作用，使其活性增高、自身分化成熟，而胰島素缺乏時(shí)，成骨細(xì)胞對(duì)PTH 及1,25(OH)2D3的敏感性降低，致使成骨細(xì)胞活性降低，骨形成減少[13]。

BP類(lèi)藥物可通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌抑制因子間接抑制骨吸收而增加骨密度，所以BP類(lèi)藥物常用于治療一些骨吸收亢進(jìn)的疾病如絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP) 、Paget 病等[14]。本研究的目的就是觀察胰島素和阿侖膦酸鈉二者聯(lián)用對(duì)圍絕經(jīng)期糖尿病性骨質(zhì)疏松癥BMD 及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響。阿侖膦酸鈉常用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥、溶骨性癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛及Paget 病。其是第3代磷酸鹽脛骨吸收抑制劑，主要沉積在骨吸收部位的破骨細(xì)胞內(nèi)，被吸收到破骨細(xì)胞表面的量比在成骨細(xì)胞表面的量大10倍。藥物與骨中的羥磷灰石結(jié)合，不干擾破骨細(xì)胞的聚集和附著，但抑制破骨細(xì)胞的活性和釋放H+能力。另外一方面阿侖膦酸鈉可作用于破骨細(xì)胞，抑制其產(chǎn)生破骨細(xì)胞活化因子，減少活性破骨細(xì)胞的數(shù)量，使骨轉(zhuǎn)換降低，減少骨重建點(diǎn)，防止骨質(zhì)溶解，增加骨密度。

OPG是腫瘤壞死因子受體家族的新成員，也被成為破骨細(xì)胞抑制因子。人類(lèi)OPG基因位于染色體8q23～24，為一種可溶性的分泌型糖蛋白。OPG表達(dá)于肝、心、肺、腎、胃、小腸、皮膚、腦、脊髓等多種組織。研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女血清OPG水平隨著年齡的增加而增加，推測(cè)雌激素缺乏時(shí)破骨細(xì)胞功能活躍，骨吸收增加，骨丟失加快，刺激機(jī)體代償性骨形成增加，血清OPG水平審稿。OPG可反映骨代謝水平， OPG降低表示骨形成減少。中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)將其作為骨形成標(biāo)志物。CTX是骨中Ⅰ型膠原降解標(biāo)志物，其水平反映了破骨細(xì)胞骨吸收活性，是以破骨細(xì)胞活性顯著增強(qiáng)為特點(diǎn)的代謝性骨病的有效標(biāo)志物。在本研究中，胰島素、阿侖膦酸鈉單獨(dú)治療組患者的BMD和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)均與治療前比較無(wú)明顯變化，說(shuō)明僅僅依靠單純控制血糖、基礎(chǔ)補(bǔ)鈣或抑制骨吸收治療來(lái)提高BMD效果不佳。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，治療后胰島素+阿侖膦酸鈉組血清OPG水平升高、CTX水平降低；與胰島素組、阿侖膦酸鈉組、對(duì)照組治療后比較，胰島素+阿侖膦酸鈉組OPG水平升高、CTX水平降低，說(shuō)明胰島素+阿侖膦酸鈉輔助治療的患者血清OPG水平升高，間接反映骨轉(zhuǎn)換增加，骨吸收大于骨形成，骨重建平衡。

綜上所述，胰島素聯(lián)合阿侖膦酸鈉輔助治療圍絕經(jīng)期2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥效果較好。

[1] 蔡蕓瑩, 蘇恒, 歐楊, 等. 血清二肽基肽酶4 與2 型糖尿病患者體脂含量及分布的關(guān)系探討[J].中華糖尿病雜志,2014,6 (10):734-736.

[2] Janas A, Folwarczna J. Opioid receptor agonists may favorably affect bone mechanical properties in rats with estrogen deficiency-induced osteoporosis[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharm, 2017,390 (2):175-185.

[3] Shin YA, Lee KY. Low estrogen levels and obesity are associated with shorter telomere lengths in pre- and postmenopausal women[J]. J Exerc Rehabil, 2016,12 (3):238-246.

[4] Bellet M, Gray KP, Francis PA, et al. Twelve-month estrogen levels in premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the suppression of ovarian function trial (SOFT): the SOFT-EST substudy[J]. J Clin Oncol, 2016,34 (14):1584-1593.

[5] 高美娟, 于桂娜.糖尿病性骨質(zhì)疏松的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2008,48 (38):110-111.

[6] Miazgowski T, Pynka S, Noworyta-Zietara M, et al. Bone mineral density and hip structural analysis in type 1 diabetic men[J]. Eur J Endo, 2007,156 (1):123-127.

[7] Zhu W, Hui MA, Wei Q, et al. Comparison of curative effects of three treating methods for instability distal radius fracture[J]. Ortho Jour China, 2008,16 (24):1904-1906.

[8] Sun M, Yang J, Wang J, et al. TNF-alpha is upregulated in T2DM patients with fracture and promotes the apoptosis of osteoblast cells in vitro in the presence of high glucose[J]. Cytokine, 2016,80(15):35-42.

[9] Wu M, Ai W, Chen L, et al. Bradykinin receptors and EphB2/EphrinB2 pathway in response to high glucose-induced osteoblast dysfunction and hyperglycemia-induced bone deterioration in mice[J]. Int J Mol Med,2 016,37 (3):565-574.

[10] Kato H, Taguchi Y, Tominaga K, et al. High glucose concentrations suppress the proliferation of human periodontal ligament stem cells and their differentiation into osteoblasts[J]. J Periodontol, 2016,87 (4):44-51.

[11] Nakahara T, Kawai-Kowase K, Matsui H, et al. Fibroblast growth factor 23 inhibits osteoblastic gene expression and induces osteoprotegerin in vascular smooth muscle cells[J]. Atherosclerosis, 2016,253(8):102-110.

[12] Park SJ, Kim SH, Choi HS, et al. Fibroblast growth factor 2-induced cytoplasmic asparaginyl-tRNA synthetase promotes survival of osteoblasts by regulating anti-apoptotic PI3K/Akt signaling[J]. Bone, 2009,45 (5):994-1003.

[13] Ahmad T, Ugarph-Morawski A, Lewitt MS, et al. Diabetic osteopathy and the IGF system in the Goto-Kakizaki rat[J]. Growth Horm IGF Res, 2008,18 (5):404-411.

[14] Augoulea A, Tsakonas E, Triantafyllopoulos I, et al. Comparative effects of denosumab or bisphosphonate treatment on bone mineral density and calcium metabolism in postmenopausal women[J]. J Muscul Neuro Inter, 2017,17 (1):444-449.

深圳市科技研發(fā)資金項(xiàng)目資助項(xiàng)目(JCYJ20150330102720148);深圳市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)科研項(xiàng)目(201506021)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.021

R587.1

B

1002-266X(2017)19-0069-03

2017-01-20)