吳 嵐 呂欣桐 張春艷 孫景輝 王朝霞

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科，長春 130021)

百令膠囊對病毒性心肌炎小鼠心肌纖維化及TGF-β1-MAPK/ERK通路的影響①

吳 嵐 呂欣桐 張春艷 孫景輝 王朝霞②

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科，長春 130021)

目的探討百令膠囊(BL)對病毒性心肌炎(VMC)小鼠心肌纖維化及TGF-β1-MAPK/ERK通路的影響。方法200只健康雄性BALB/c小鼠中的180只采用間斷多次腹腔注射組織培養(yǎng)半數(shù)感染量(TCID50)100 TCID50 /0.1 ml的柯薩奇病毒B3(CVB3)病毒稀釋液,建立VMC心肌纖維化模型,另外20只注射不含病毒的Eagle′s液作為正常對照組。兩個月后模型制作成功。存活的小鼠隨機(jī)分為4組,模型組、BL高、中、低劑量組。分別給予不同劑量BL進(jìn)行治療,每日灌胃給藥一次,60 d后結(jié)束。心臟超聲檢測左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)和左室收縮末期內(nèi)徑(LVEDs)，并計算左室射血分?jǐn)?shù)縮短率(FS)；采用免疫組化法檢測心肌組織Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原；Masson染色計算心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)；測定采用半定量Western blot法檢測心肌TGFβ1及p-ERK1/2蛋白的表達(dá)。結(jié)果①與對照組比較，模型組小鼠心肌CVF、Ⅰ型、Ⅲ型膠原明顯增高，心臟LVEDd，LVEDs升高，F(xiàn)S下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。②與對照組比較，模型組心肌TGF-β1及p-ERK1/2蛋白表達(dá)升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。③與模型組比較，BL大、中劑量組CVF、Ⅰ型、Ⅲ型膠原下降，心臟LVEDd，LVEDs下降，F(xiàn)S升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。④與模型組比較，BL大劑量組心肌TGF-β1及p-ERK1/2蛋白表達(dá)下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)結(jié)論①百令膠囊可以改善病毒性心肌炎小鼠減輕心肌纖維化，改善心功能。②在病毒性心肌炎中，TGF-β1-MAPK/ERK通路激活可能起促心肌纖維化作用。③百令膠囊抗心肌纖維化作用機(jī)制可能是通過抑制TGF-β1-MAPK/ERK通路的活化實現(xiàn)的。

病毒性心肌炎；心肌纖維化；信號通路；百令膠囊

心肌纖維化貫穿著病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC)病程始終，是心臟擴(kuò)大、心功能惡化的重要原因，細(xì)胞因子介導(dǎo)的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在此過程中發(fā)揮著重要作用[1]。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)是一組能被不同的細(xì)胞外刺激，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，而MAPK通路是轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-beta 1，TGF-β1)下游重要的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。眾多文獻(xiàn)報道，MAPK/ERK通路在多個臟器纖維化中起著重要的作用[2-4]。百令膠囊(BL)成分是人工蟲草菌絲干粉，在病毒性心肌炎的治療中研究尚少。本研究旨在探討百令膠囊對病毒性心肌炎治療作用及TGF-β1-MAPK/ERK通路的影響。

1 材料與方法

1.1材料 200只雄性純種近系4周齡BALB/c小鼠，體質(zhì)量(18±1)g，吉林大學(xué)實驗動物中心提供,實驗動物許可證號：SCXK(吉)2014-0033。CVB3(Nancy株)由吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)教研室惠贈。病毒液組織培養(yǎng)半數(shù)感染量為100 TCID50/0.1 ml。ELISA試劑盒(北京博奧森生物技術(shù)有限公司)；免疫組化及Western blot抗體(美國Abcam公司)；百令膠囊(BL)，0.2 g/粒，杭州中美華東制藥有限公司；美國GE公司Vidid7超聲儀，I13L型號小動物超聲探頭(14 mHz)。

1.2方法

1.2.1分組 200只小鼠隨機(jī)分為對照組20只，VMC模型組180只。VMC模型組小鼠首次腹腔無菌接種100 TCID50/0.1 ml的CVB3病毒稀釋液0.1 ml，以后每個月1次，每次病毒量遞增0.05 ml，共3次[6]，第3個月末死亡63只小鼠。隨機(jī)抽取7只存活的小鼠，進(jìn)行心肌組織HE染色：可見彌漫性膠原增多,炎性細(xì)胞數(shù)減少，心肌細(xì)胞部分由纖維組織代替，符合VMC心肌纖維化小鼠的特點(diǎn)，與相關(guān)報道一致[7]。對照組同期腹腔注射等量Eagle′s液，第3個月末無小鼠死亡。

將存活的VMC模型小鼠隨機(jī)選取60只再次分組為模型組、BL小劑量組、BL中劑量組、BL大劑量組，每組n=15(剩余50只小鼠用于其他實驗)。模型組每日1 ml生理鹽水灌胃；BL大劑量組，每日BL 15 g/(kg·d)，1 ml生理鹽水稀釋灌胃；BL中劑量組，每日BL 7.5 g/(kg·d)，1 ml生理鹽水稀釋灌胃；BL小劑量組，每日BL 2.5 g/(kg·d)，1 ml生理鹽水稀釋灌胃，對照組(n=20)小鼠每日1 ml生理鹽水灌胃，共60 d[6]。小鼠用藥量根據(jù)人和動物間按體表面積折算的等效劑量比值表計算[7]。除對照組外各組小鼠均有死亡情況，至觀察結(jié)束模型組(n=9)，BL大劑量組(n=10)，BL中劑量組(n=8)，BL小劑量組(n=8)，對照組(n=20)。

1.2.2心臟超聲 待觀察時間到達(dá)終點(diǎn)用8%硫化鈉脫毛，3%水合氯醛腹腔注射用以鎮(zhèn)靜(0.01 ml/g)后由專業(yè)心臟超聲科醫(yī)生操作。檢測左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮期內(nèi)徑(LVEDs)，計算左室內(nèi)徑縮短率(FS)。

1.2.3標(biāo)本采集 拉頸處死小鼠，迅速開胸分離心臟，預(yù)冷PBS沖洗后分為2部分，分別于10%中性甲醛PBS溶液固定以及液氮凍存后轉(zhuǎn)入-70℃冰箱。

1.2.4免疫組化檢測心肌組織Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原 心肌組織石蠟切片脫蠟至水化，抗原修復(fù)，PBS 振蕩洗滌。加一抗，37℃孵育3 h。PBS 振蕩洗滌,滴加生物素標(biāo)記的二抗，37℃孵育30 min,PBS 振蕩洗滌，加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉菌抗生物素蛋白工作液，37℃孵育30 min；滴加顯色劑，中性樹膠加蓋玻片封固。醫(yī)學(xué)圖像分析軟件Image-pro Plus 6.0 半定量分析方法，每張切片選擇5 個視野，測量各指標(biāo)的陽性表達(dá)面積，并計算平均值[6]。

1.2.5心肌膠原纖維Masson染色及膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)測定 心肌組織石蠟切片脫蠟至水化；蘇木素染色2 min，水洗后麗春紅酸性復(fù)紅液5 min；1%磷鉬酸水溶液分化3 min，1%苯胺藍(lán)液后烘干，二甲苯中性樹膠封片。醫(yī)學(xué)圖像分析軟件Image-pro plus 6.0，每張切片選5個視野，測量膠原纖維染色陽性面積，CVF=膠原面積/全視野面積×100%，計算平均值[6]。

1.2.6Western blot法分析測定心肌組織TGF-β1、ERK1/2蛋白 取小鼠心肌組織100 mg，提取總蛋白，BCA法測定蛋白濃度，蛋白樣品與等體積上樣緩沖液混合，100℃煮沸5 min，完全冷卻后，10%的SDS-PAGE凝膠電泳。將凝膠中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至NC膜，5%的脫脂奶粉在37℃封閉1 h。加一抗4℃孵育過夜，次日洗膜后加二抗常溫孵育1 h，水浴搖床，洗膜。暗室ECL發(fā)光，凝膠成像儀成像并檢測。采用所測目的蛋白條帶與內(nèi)參β-actin條帶的光密度比值來表示目的蛋白的表達(dá)水平。

2 結(jié)果

2.1各組小鼠死亡率 至觀察結(jié)束模型組15只小鼠死亡6只(死亡率40.0%)，BL大劑量組15只小鼠死亡5只(死亡率為33.3%)，BL中劑量組15只小鼠死亡7只(死亡率為46.7%)，BL小劑量組15只小鼠死亡7只(死亡率為46.7%)，組間死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.912，P=0.752)。

2.2各組小鼠心臟超聲 與對照組比較，各組小鼠均存在LVEDd及LVEDs數(shù)值增大，F(xiàn)s下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與模型組比較，BL大劑量治療組、中劑量組小鼠LVEDd及LVEDs均下降，F(xiàn)s值升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，BL小劑量組各指標(biāo)未見明顯改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見圖1、表1。

圖1 各組小鼠心臟超聲Fig.1 Heart function changes in different groups

2.3各組小鼠心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)測定 與對照組相比，模型組及各治療組小鼠心肌CVF明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與模型組比較，BL大、中劑量治療組CVF下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與模型組比較，BL小劑量組CVF下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.4各組小鼠心肌組織中Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá) 與對照組相比較，模型組Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá)均明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與模型組相比較，BL大、中劑量組Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原表達(dá)明顯降低(P<0.05)。見表2。

2.5各組小鼠心肌組織中TGF-β1和p-ERK1/2 的表達(dá) 與對照組比較，模型組小鼠TGF-β1的表達(dá)增多(P<0．01)；各治療組TGF-β1的表達(dá)量均有下降，BL中、小劑量組與模型組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BL大劑量組的表達(dá)量明顯低于模型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．01)，與正常對照組比較，模型組小鼠p-ERK1/2的表達(dá)量明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．01)； BL大、中劑量組的表達(dá)量明顯低于模型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2、圖2。

圖2 各組小鼠心肌TGF-β1及 p-ERK1/2表達(dá)Fig.2 TGF-β1 and p-ERK1/2 in mice myocardial tissue of various groupsNote:1.Control;2.Model;3.BL-small;4.BL-medium;5 BL-large.

表1 各組小鼠心肌

Note：Compared with control group，1)P<0.01；compared with model group,2)P<0.05.

表2 各組小鼠心?、裥湍z原、Ⅲ型膠原

Note：Compared with control group，1)P<0.01；compared with model group，2)P<0.05.

3 討論

病毒性心肌炎是由嗜心性病毒感染所致的心肌及其間質(zhì)的局灶性或彌漫性炎癥，是臨床常見的心血管系統(tǒng)疾病之一，近年來在兒童和青少年中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。部分患者病情遷延，遺留頑固性心律失常、慢性心功能不全甚至進(jìn)展為擴(kuò)張性心肌病[8]，嚴(yán)重危害患兒身體健康。本研究中，病毒感染后各組小鼠死亡率均處于較高水平(26.7%～46.7%)，藥物干預(yù)后死亡率有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病毒模型組小鼠LVEDd及LVEDs明顯增大，F(xiàn)s下降，提示心臟擴(kuò)大，心功能不全，與相關(guān)報道結(jié)果一致[9]。

心肌纖維化是心肌間質(zhì)中膠原過度沉積，貫穿VMC病程始終，是引起心律失常、心功能減退甚至心臟性猝死等并發(fā)癥的重要原因[10]。有研究表明在VMC病程早期即發(fā)現(xiàn)心肌組織TGF-β1表達(dá)增加,Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加及Ⅰ、Ⅲ型膠原比例失調(diào)[11]。本研究結(jié)果表明模型組小鼠心肌CVF明顯高于對照組(P<0．01)，心?、裥湍z原和Ⅲ型膠原相對表達(dá)量明顯高于對照組(P<0．01)，提示模型組小鼠存在明顯心肌纖維化，其心臟擴(kuò)大和心功能不全與之相關(guān)。改善心肌纖維化是病毒性心肌炎治療的重要環(huán)節(jié)，尋求一種有效藥物已成臨床需要。

冬蟲夏草是一種名貴中藥材,具有多重藥理作用，但因其產(chǎn)量有限而且價格昂貴,尚未能廣泛應(yīng)用。百令膠囊(BL)為人工培養(yǎng)發(fā)酵的冬蟲夏草無性型中華束絲孢,與天然蟲草成分基本一致，具有抗纖維化、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，臨床廣泛應(yīng)用于腎臟疾病、腫瘤性疾病、心臟疾病等的治療中，療效確切[12-16]。但目前BL對病毒性心肌炎的治療少見報道，本研究發(fā)現(xiàn)BL大劑量治療組、中劑量組小鼠LVEDd及LVEDs均下降，F(xiàn)s值升高，CVF、Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)下降(P<0.05)，表明BL可改善VMC小鼠心功能及心肌纖維化，為BL的臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

MAPK通路是介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號系統(tǒng)，廣泛存在于多種生物細(xì)胞中，參與細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡等一系列細(xì)胞生理活動，同時也參與組織纖維化、腫瘤、炎性反應(yīng)等多種生理病理過程[15]。目前已發(fā)現(xiàn)MAPK主要信號通路有4條，分別為細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶(Extra cellular regulated protein kinases,ERK)信號通路、C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase)信號通路和ERK5/大絲裂原活化蛋白激酶(Big mitogen-activated protein kinase 1，BMK1)信號通路，其中ERK主要作為細(xì)胞促有絲分裂增殖/分化的活化因子[15]。MAPK/ERK通路是TGF-β1信號傳入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而調(diào)控膠原基因表達(dá)的主要信號通路之一，ERK1/2主要被一些因素如過氧化氫、離子射線、生長因子等磷酸化后激活，激活的p-ERK1/2可促進(jìn)一些基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),參與細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡以及細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，ERK通路在多個臟器的纖維化過程中起著重要的促進(jìn)作用[17]。有報道對肝纖維化與MAPK/ERK信號通路相關(guān)密切，肝纖維化大鼠肝組織MAPK/ERK信號通路中的多個激酶表達(dá)水平均顯著升高,并表現(xiàn)出順序激活的時序關(guān)系[18]。也有學(xué)者對糖尿病大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)模型大鼠心肌組織ERK1/2、p-ERK1/2的表達(dá)顯著上調(diào)，而且心肌組織Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原表達(dá)明顯升高，二者有正相關(guān)性，提示ERK通路的激活起到促進(jìn)糖尿病大鼠心肌纖維化的作用[4]。

本研究顯示病毒性心肌炎小鼠模型組中,心肌膠原容積分?jǐn)?shù)顯著增高,心肌組織Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)明顯增加，同時心肌組織TGF-β1和ERK的表達(dá)均增加(P<0.05),提示TGF-β1-MAPK/ERK通路在病毒性心肌炎中起促心肌纖維化作用。TGF-β-MAPK/ERK通路可能作為抗病毒性心肌炎心肌纖維化的治療新靶點(diǎn)。同時本研究結(jié)果表明BL大劑量組心肌組織TGF-β1和ERK的表達(dá)量明顯低于模型組，提示BL可能通過抑制TGF-β1-MAPK/ERK通路的活化，進(jìn)而抑制心肌膠原蛋白增生，達(dá)到抑制心肌纖維化，改善心功能的目的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)百令膠囊對病毒性心肌炎小鼠有改善心功能，抗心肌纖維化的作用，其作用機(jī)制可能是通過抑制TGF-β-MAPK/ERK通路的活化實現(xiàn)的，是否存在其他作用機(jī)制及其長期用藥的安全性有待于進(jìn)一步研究。

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[收稿2017-06-01]

(編輯 張曉舟)

EffectofBailingcapsuleonmyocardialfibrosisandTGF-β1-MAPK/ERKpathwayofviralmyocarditisrats

WULan,LüXin-Tong,ZHANGChun-Yan,SUNJing-Hui,WANGZhao-Xia.
DepartmentofPediatrics，theFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China

Objective:To investigate the effect of Bailing capsule on myocardial fibrosis in mice with viral myocarditis(VMC)and TGF-β1-MAPK/ERK pathway.MethodsMale BALB/c mice(n=200)were randomly divided into model group(n=180)and control group(n=20).The model group mice were infected with Coxsackie virus B3 to prepare VMC myocardial fibrosis.The control group mice were injected with Eagle′s MEM without virus.The model was successful after two months.The survival mice were randomly divided into model group and high,middle and low dose of Bailing capsule was administered consecutively for sixty days,once a day,Cardiac ultrasound was used to test LVEDd,LVEDs,then calculate FS.The expression of type Ⅰ collagen and type Ⅲ collagen in all the mice myocardial tissue was detected by immunohistochemical methods.Masson staining for myocardial fibrosis was used to calculate the collagen volume fraction(CVF).Western blot was used to detect the protein expression of TGF-β1 and p-ERK1/2.Results①Compared with the control group,the CVF,type Ⅰ collagen and type Ⅲ collagen obviously increased,LVEDd,LVEDs increased,FS decreased,which had statistically significance(P<0.05).②Compared with the control group,the model group of mice had a statistically significantly higher expression of TGF-β1 and p-ERK1/2(P<0.05).③Compared with the model group,the expression of CVF,type Ⅰ collagen and type Ⅲ collagen of high and middle dose of Bailing capsule was significantly lower,LVEDd,LVEDs decreased,while FS increased(P<0.05).④Compared with the model group,the high dose of Bailing capsule group of mice had a statistically significantly lower expression of TGF-β1 and p-ERK1/2(P<0.05).Conclusion①Bailing capsule can prevent myocardial fibrosis of mice with VMC.②The activation of TGF-β1-MAPK/ERK pathway may can promote myocardial fibrosis in VMC.③Bailing capsule could prevent myocardial fibrosis,which may be related to prevention of TGF-β1-MAPK/ERK pathway.

Viral myocarditis;Myocardial fibrosis;Signaling pathway;Bailing capsule

①本文為吉林省科技廳重點(diǎn)項目資助課題(20140204041)。

②通訊作者，深圳市兒童醫(yī)院，深圳 518038，E-mail：wangzhaoxia1969 @163.com。

R72

A

1000-484X(2017)10-1493-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.011

吳 嵐(1979年-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事病毒性心肌炎的研究。