應(yīng)穎 黃海燕 鄒榮鑫 李曉可 陳勇

尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風遺傳易感性關(guān)系的薈萃分析

應(yīng)穎 黃海燕 鄒榮鑫 李曉可 陳勇

目的探討尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風的相關(guān)性。方法檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫的相關(guān)中英文文獻，收集尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風易感性的相關(guān)研究，按納入與排除標準篩選文獻，提取資料。使用RevMan 5.3軟件進行薈萃統(tǒng)計分析，敏感性分析及發(fā)表偏倚分析。結(jié)果共10 386例原發(fā)性痛風患者和21 076例對照者納入分析，薈萃分析結(jié)果顯示，SLC2A9 rs3733591[OR（95%CI）=0.76（0.66，0.89），P＜0.05]、SLC2A9 rs16890979[OR（95%CI）=0.33（0.18，0.58），P＜0.05]、SLC2A9 rs6855911[OR（95%CI）=0.66（0.56，0.77），P＜0.05]、SLC2A9 rs13124007[OR（95%CI）=1.49（1.17，1.91），P＜0.05]、SLC2A9 rs1014290[OR（95%CI）=0.69（0.53，0.89），P＜0.05]和ABCG2 rs2231142[OR（95%CI）=2.13（1.81，2.50），P＜0.05]這六個位點的多態(tài)性與原發(fā)性痛風易感性相關(guān)。結(jié)論SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多態(tài)性與原發(fā)性痛風易感性相關(guān)。

痛風SLC2A9ABCG2SLC17A3LRRC16A薈萃分析單核苷酸多態(tài)性

原發(fā)性痛風是指沉積在滑液和相鄰結(jié)締組織中的尿酸鹽晶體引起的急性關(guān)節(jié)炎，其中高尿酸血癥是其高危因素。高尿酸血癥病因主要為嘌呤代謝障礙和尿酸排泄障礙，其中90%是由尿酸排泄障礙引起[1]。流行病學(xué)研究報道，在很多國家高尿酸血癥和原發(fā)性痛風的患病率逐年增加。有薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，在2000—2014年中國大陸高尿酸血癥的患病率約為13.3%，而原發(fā)性痛風為1.1%[2]。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的數(shù)據(jù)已證實很多基因的單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風的易感性有關(guān)，該項研究成果可能在臨床上有助于個性化的疾病治療[3]。已有大量的病例對照研究探討了尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風的相關(guān)性，然而結(jié)論不一、種族不同、樣本量不同抑或?qū)嶒灧椒ú煌紩绊懽詈蟮慕Y(jié)果[4-5]。因此為明確兩者之間的關(guān)系，筆者收集2006—2016年已發(fā)表的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因與原發(fā)性痛風的研究報道，對相關(guān)數(shù)據(jù)采用薈萃分析方法進行綜合評價，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索通過全面檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集2006-2016年公開發(fā)表的關(guān)于尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風易感性相關(guān)性的文獻，并采用參考文獻追溯的方法尋找更多的文章。英文關(guān)鍵詞包括“hyperuricemia”、“gout”、“SNP（單核苷酸多態(tài)性）”、“Single nucleotide polymorphism”和“mutation”；中文關(guān)鍵詞包括：“高尿酸血癥”、“痛風”、“多態(tài)性”及“突變”。

1.2 文獻納入和排除標準納入標準：（1）文獻為2006—2016年公開發(fā)表的關(guān)于尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風危險性的病例對照研究；（2）原發(fā)性痛風診斷標準符合1977年美國風濕病協(xié)會制定的診斷標準；（3）有四格表基本數(shù)據(jù)或者未校正的效應(yīng)量比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）；（4）被研究位點在對照人群中符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）。排除標準：（1）文獻中有重復(fù)的數(shù)據(jù)；（2）研究中對照組人群的基因型分布不符合HWE定律；（3）基于家系的研究；（4）數(shù)據(jù)不全或者研究樣本資料描述不清。

1.3 方法由2位獨立研究人員分別從文獻中收集以下信息：（1）第一作者；（2）發(fā)表年份；（3）種族信息；（4）表型信息；（5）病例對照樣本的基因型個數(shù)和（或）等位基因個數(shù)。比較兩份摘入信息，如有爭議，通過討論或者征求第3位研究者的建議。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用Revman 5.3統(tǒng)計軟件。對各個研究中的基因型分布進行HWE檢驗，刪除不符的研究。設(shè)α=0.05為異質(zhì)性檢驗分界標，并用Q檢驗和I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗：如P＞0.05且I2＜50%則采用M-H固定效應(yīng)模型；如P≤0.05或I2≥50%則采用D-L隨機效應(yīng)模型。病例組與對照組的比較采用OR值和95%CI作為效應(yīng)指標，繪制森林圖，并采用Z檢驗對檢驗計量進行綜合分析。繪制出漏斗圖，根據(jù)漏斗圖的對稱情況來評估發(fā)表偏倚。用靈敏度分析比較依次排除各研究后的薈萃分析結(jié)果，剔除潛在導(dǎo)致異質(zhì)性的研究，并且根據(jù)被剔除的研究對合并的OR值得影響程度來判斷合并結(jié)果的穩(wěn)定性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻納入初檢出相關(guān)中英文文章共1 946篇，經(jīng)過文獻閱讀及重復(fù)數(shù)據(jù)的刪除等逐層篩選尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風相關(guān)性研究26篇[6-31]，其中英文文章16篇，中文文章10篇（詳見表1）。

表1 納入薈萃分析的詳細數(shù)據(jù)資料

注:NA指沒有數(shù)據(jù)

經(jīng)過HWE遺傳平衡檢驗，其中孫明霞等[10]的SLC2A9 rs3733591、葉德邵等[17]的SLC2A9 rs6855911、Urano等[6]的SLC2A9 rs6449213和Matsuo等[23]的ABCG2 rs2231142不符合遺傳平衡（均P＜0.05），因此不納入薈萃分析。最后，共有6個基因位點進行薈萃分析。其中，SLC2A9 rs3733591（6篇）[6-9，11-12]、SLC2A9 rs16890979（5篇）[6，9，12-14]、SLC2A9 rs6855911（3篇）[6，15-16]、SLC2A9 rs13124007（3篇）[18-20]、SLC2A9 rs1014290（3篇）[6-7，22]、ABCG2 rs2231142（12篇）[11-12，14-15，17-19，24-26，27-29]、SLC17A3 rs1165205（3篇）[11，14，30]和LRRC16A rs742132（3篇）[5，17，31]。累計共10 386例原發(fā)性痛風患者和21 076例對照者。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 薈萃分析對上述8個基因位點的研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，SLC2A9 rs6855911（I2=0%）和SLC2A9 rs13124007（I2=9%）存在較小異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型；而SLC2A9 rs3733591（I2=52%）、SLC2A9 rs16890979（I2=62%）、SLC2A9 rs1014290（I2=55%）、ABCG2 rs2231142（I2=74%）、SLC17A3 rs1165205（I2=59%）和LRRC16A rs742132（I2=55%）存在較大異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。分析發(fā)現(xiàn)，SLC2A9 rs 3733591[OR（95%CI）=0.76（0.66，0.89），P＜0.05]、SLC2A9 rs16890979[OR（95%CI）=0.33（0.18，0.58），P＜0.05]、SLC2A9 rs6855911[OR（95%CI）=0.66（0.56，0.77），P＜0.05]、SLC2A9 rs13124007[OR（95%CI）=1.49（1.17，1.91），P＜0.05]、SLC2A9 rs1014290[OR（95%CI）=0.69（0.53，0.89），P＜0.05]和ABCG2 rs2231142[OR（95%CI）=2.13（1.81，2.50），P＜0.05]這6個位點的多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病相關(guān)。但是，未發(fā)現(xiàn)SLC17A3 rs1165205[OR（95%CI）=0.98（0.53，0.89），P＞0.05]和LRRC16A rs742132[OR（95%CI）=0.99（0.83，1.18），P＞0.05）]這兩個位點的多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病有關(guān)。對SLC2A9 rs3733591、SLC2A9 rs16890979和ABCG2 rs2231142位點進行亞洲人群及非亞洲人群的亞組分析，亞洲人群的SLC2A9 rs3733591位點多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病相關(guān)[OR（95%CI）=0.66（0.57，0.76），P＜0.05]，然而非亞洲人群該位點的多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病無關(guān)[OR（95%CI）=0.90（0.76，1.06），P＞0.05]。SLC2A9 rs16890979和ABCG2 rs2231142的多態(tài)性在亞洲人群及非亞洲人群中均與原發(fā)性痛風的發(fā)病密切相關(guān)。詳見圖2。

2.3 異質(zhì)性分析（亞組分析和敏感性分析）和發(fā)表偏倚評估對異質(zhì)性較大的SLC2A9 rs3733591進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，當被分成亞洲人群（I2=0%）及非亞洲人群（I2=32%）后，原本較大的異質(zhì)性（I2=52%）明顯減小，提示該位點的異質(zhì)性主要由種族不同導(dǎo)致的。而對其他異質(zhì)性較大的位點進行亞組分析，異質(zhì)性未明顯減小。依次去除每一項納入薈萃分析的研究進行敏感性分析，分別觀察剩余研究的合并OR值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對合并的OR值影響不顯著，提示研究的穩(wěn)定性較好。該8個位點的研究均勻分布在中線的兩邊，提示沒有發(fā)表性偏倚，詳見圖3。

3 討論

對于尿酸轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風易感性是否具有關(guān)聯(lián)，不同研究有不同的結(jié)論。本研究對已經(jīng)公開發(fā)表的中英文文章進行薈萃分析，結(jié)果表明，SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病相關(guān)，其中SLC2A9-rs3733591-T、SLC2A9-rs16890979-T、SLC2A9-rs6855911-G和SLC2A9-rs101 4290-C是原發(fā)性痛風的保護因素；而SLC2A9-rs131 24007-C和ABCG2-rs2231142-A是原發(fā)性痛風的危險因素。

基因溶質(zhì)載體家族2成員9（SLC2A9）編碼的蛋白質(zhì)為葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（GLUT9）。GLUT9是重要的尿酸重吸收相關(guān)蛋白，GLUT9L將細胞內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運入小管間質(zhì)（此為最主要），GLUT9S將尿酸從小管腔中轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)[32-34]。在本研究的總?cè)巳悍治鲋?SLC2A9基因5個位點的多態(tài)性在都與原發(fā)性痛風的發(fā)病相關(guān)，但是，當SLC2A9 rs3733591進行亞洲人群及非亞洲人群亞組分析發(fā)現(xiàn)，該位點在亞洲人群中，多態(tài)性與疾病發(fā)病相關(guān)；而非亞洲人群卻無聯(lián)系，并且該位點的異質(zhì)性亦由種族不同而導(dǎo)致的。

圖2 8個基因位點的森林圖

基因三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G2（ABCG2）編碼的蛋白質(zhì)與基因同名，是ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員之一。ABCG2表達于胎盤、心臟、乳腺、結(jié)腸、小腸、腎臟、膽囊和肝臟等器官，在腎臟中，表達在近端小管上皮細胞刷狀緣側(cè)[35-36]。ABCG2 rs2231142該位點的研究在國內(nèi)外亦非常多，但是結(jié)果卻是迥然的。在Phipps-Green[25]的研究中，在毛利人群和波利尼西亞東部人群中，該位點多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病無關(guān)，而在其他人群抑或其他研究中，該位點多態(tài)性與疾病密切相關(guān)?；蛉苜|(zhì)載體家族17成員3（SLC17A3）編碼鈉依賴的磷酸轉(zhuǎn)運蛋白4（NPT4），NPT4集中分布在肝臟及腎近端小管細胞膜上端。NPT4被認為是目前最新的電壓門控有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，在尿酸的分泌過程中起著重要的作用[37]。SLC17A3 rs1165205在本研究中納入中國的三個研究，但是三個研究都未發(fā)現(xiàn)該位點多態(tài)性與原發(fā)性痛風的易感性相關(guān)，可能與樣本量的不足有關(guān)。目前國外仍無關(guān)于該基因的報道，可能在其他人群中可能存在相關(guān)性。

富含亮氨酸的蛋白質(zhì)16A（LRRC16A）基因編碼肌球蛋白-I接頭（CARMIL）。CARMIL豐富表達于腎臟和其他上皮組織中，是異二聚肌動蛋白封端蛋白的抑制劑，能結(jié)合肌動蛋白絲的倒鉤末端并調(diào)節(jié)其聚合，是肌動蛋白細胞骨架的一個基本要素，該蛋白亦被Sakiyama等[31，38-39]證實與尿酸的濃縮相關(guān)。同樣，LRRC16A rs742132的納入的三個研究中，均與原發(fā)性痛風的發(fā)病不相關(guān)，在后期研究中，可以加大樣本量進行進一步的探索。

圖3 8個基因位點的漏斗圖

在進行本文的薈萃分析前期，我們檢索到了其他一些尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的基因，例如PDZ包含域1（PDZK1）、溶質(zhì)載體家族22成員12（SLC22A12）及溶質(zhì)載體家族17成員1（SLC17A1）等，上述基因編碼的蛋白在尿酸的排泄中亦起到十分重要的作用[8,29]。但是由于相同位點的研究不足3篇而未被進行進一步的薈萃分析。既往關(guān)于尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風的薈萃分析有4篇，但是都只是針對ABCG2 rs2231142位點的，并且納入的研究個數(shù)都較少[40-43]。在Dong等[40]的薈萃分析中，納入了Guan等的一篇還未發(fā)表的研究，但對于該研究的可靠性未知，因此本研究未納入[40]。由于一些研究只有調(diào)整后的OR值，因此我們沒有納入Lv等[41]的薈萃分析中Abbas等的研究。

本研究共檢索到符合要求的研究26篇，但其中Sun等的SLC2A9 rs3733591、DS Ye等的SLC2A9 rs6855911、Urano等的SLC2A9 rs6449213和Matsuo等的ABCG2 rs2231142不符合HWE遺傳平衡檢驗，因此未納入薈萃分析。盡管部分位點（SLC2A9rs3733591，SLC2A9rs16890979、SLC2A9rs1014290、ABCG2rs231142、SLC17A3rs1165205及LRRC16A rs742132）的異質(zhì)性較大，然而敏感性分析提示該研究的穩(wěn)定性較好。同時，發(fā)表偏倚評估顯示未存在明顯的發(fā)表偏倚。因此，本研究具有一定的可靠性和有效性。但是本研究仍有一些不足之處：（1）薈萃分析只研究了發(fā)表的文章，因此未發(fā)表的文章的數(shù)據(jù)未被納入；（2）納入研究的文章只是中文和英文，其他語言的文獻未被納入；（3）原發(fā)性痛風的發(fā)病與性別、年齡和飲食相關(guān)，但是本研究缺少該項的資料分析。

總之，SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多態(tài)性與原發(fā)性痛風的發(fā)病相關(guān)，其中SLC2A9-rs3733591-T、SLC2A9-rs16890979-T、SLC2A9-rs6855911-G和SLC2A9-rs1014290-C是原發(fā)性痛風的保護因素；而SLC2A9-rs13124007-C和ABCG2-rs2231142-A是原發(fā)性痛風的危險因素。該結(jié)果具有一定的臨床意義，指導(dǎo)我們可以從基因多態(tài)性上來尋找及防治原發(fā)性痛風的發(fā)生。

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Association of single nucleotide polymorphisms of uric acid transporter protein gene with risk of primary gout:a meta-analysis

YING Ying，HUANG Haiyan,ZOU Rongxin,et al.

Department of Rheumatology,Ningbo Second Municipal Hospital,Ningbo 315010,China

ObjectiveTo assess the association of uric acid transporter protein gene single nucleotide polymorphisms with the risk of primary gout.MethodsStudies on uric acid transporter-related gene polymorphisms with primary gout were searched in PubMed,EMBASE,CNKI and China Wanfang literature databases.Information was extracted according to inclusion and exclusion criteria.REVMAN 5.3 software was applied to perform meta-analysis,sensitivity analysis and publication bias analysis.ResultsTotal 10,386 cases and 21,076 controls were included for the current meta-analyses.The results showed that SLC2A9 rs3733591(OR=0.76,95%CI:0.66,0.89,P＜0.05),SLC2A9 rs16890979(OR=0.33,95%CI:0.18,0.58,P＜0.05),SLC2A9 rs6855911(OR=0.66,95%CI:0.56,0.77,P＜0.05),SLC2A9 rs13124007(OR=1.49,95%CI:1.17,1.91,P＜0.05),SLC2A9 rs1014290(OR=0.69,95%CI:0.53,0.89,P＜0.05)and ABCG2 rs2231142(OR=2.13,95%CI:1.81,2.50,P＜0.05)were significantly associated with the risk of primary gout.ConclusionOur results showed six genetic variants SLC2A9 rs3733591,rs16890979,rs6855911,rs13124007,rs1014290 and ABCG2 rs2231142 are significantly associated with primary gout.

GoutSLC2A9ABCG2SLC17A3LRRC16A Meta-analysis Single nucleotide polymorphism

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-2019

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生基金項目（2015KYB346、2017KY589）

315010寧波市第二醫(yī)院風濕免疫科（應(yīng)穎、陳勇）；寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（黃海燕、鄒榮鑫、李曉可）

陳勇，E-mail：nbdeyycy@163.com

2016-12-02）

（本文編輯：嚴瑋雯）