洪華蘭+鄧玉潔+施烯+鄭敏+黃理明+涂磊昊

[摘要] 目的 探討血清乳酸脫氫酶（LDH）水平變化對(duì)于晚期結(jié)直腸癌治療效果的預(yù)測(cè)意義。 方法 回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院化療科2015年1月～2016年12月有連續(xù)治療的晚期結(jié)直腸癌患者在治療過(guò)程中的LDH水平的變化與CEA、療效評(píng)價(jià)之間的關(guān)系。 結(jié)果 79例患者中治療期間出現(xiàn)≥1次PD的52例，52例患者中有42例LDH與療效評(píng)價(jià)存在相關(guān)性，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中LDH高于正常者，其LDH與療效評(píng)價(jià)的相關(guān)性更強(qiáng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；79例患者中，LDH有高于正常的病例其LDH與每次療效評(píng)價(jià)相關(guān)性顯著，而LDH正常病例則僅在第1次療效評(píng)價(jià)相關(guān)，其他時(shí)間點(diǎn)無(wú)明確相關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)LDH是影響療效評(píng)價(jià)的因素，每次療效評(píng)價(jià)與相應(yīng)的LDH的數(shù)值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 血清LDH的變化可能可以提示腫瘤治療期間療效評(píng)價(jià)的變化，特別是LDH有高于異常的病例，LDH升高可能可以提示腫瘤進(jìn)展，LDH降低又有可能提示抗腫瘤治療有效。

[關(guān)鍵詞] 血清LDH；晚期結(jié)直腸癌；療效評(píng)價(jià)；化療

[中圖分類號(hào)] R735.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）20-07-05

Correlation between serum LDH level and chemotherapy efficacy in advanced colorectal cancer

HONG Hualan DENG Yujie SHI Xi ZHENG Min HUANG Liming TU Leihao

Department of Chemotherapy，the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350004，China

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of serum lactate dehydrogenase （LDH） levels in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods the relationship among the advanced LDH levels of patients with rectal cancer during treatment，CEA and the curative effect evaluation were reviewed and analyzed in the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University from January 2015 to December 2016. Results There were 52 cases occurred more than 1 PD during the treatment of 79 cases，there were 42 cases of LDH in 52 patients，which were correlated with curative effect evaluation.There was significant difference （P<0.05）.79 patients，LDH was higher than that in normal cases the significant LDH and efficacy evaluation of each correlation，while LDH was only in the first normal cases of curative effect evaluation，the other time points has no clear correlation（P>0.05）；Logistic regression analysis was showed that LDH was the influencing factors of curative effect evaluation，numerical time efficacy evaluation and corresponding LDH are statistically significant（P<0.05）. Conclusion The changes of serum LDH may suggest that the tumor during the treatment efficacy evaluation，especially LDH is higher than the abnormal cases，elevated LDH may prompt tumor progression，and decrease of LDH may indicate effective anti tumor therapy.

[Key word] Serum LDH；Advanced colorectal cancer；Efficacy evaluation；Chemotherapy

結(jié)直腸癌是我國(guó)最為常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)2016年最新發(fā)布的中國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)（Cancer Statistics in China，2015）顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌在過(guò)去的十年發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，其發(fā)病率和死亡率均已躍居第三位[1]。20%～30%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已為晚期，最早以IFL方案作為晚期結(jié)直腸癌一線化療方案中位生存期約11.7個(gè)月[2]，而后隨著奧沙利鉑、伊立替康的出現(xiàn)，以FOLFOX及FOLFIRI方案互為一、二線方案中位OS可達(dá)20個(gè)月左右[3]，近年來(lái)西妥昔單抗及貝伐珠單抗的加入使得晚期結(jié)直腸癌OS達(dá)近2年[4-5]。治療選擇的多樣化使得如何在治療過(guò)程中療效評(píng)價(jià)指導(dǎo)治療的調(diào)整成為重要的課題。臨床上血清LDH活性，在某一些腫瘤中LDH的高濃度存在，可能是細(xì)胞迅速增生的主要反映。故而探討可否用LDH作為一個(gè)指標(biāo)配合CEA及影像學(xué)檢查來(lái)療效評(píng)價(jià)。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院化療科2015年1月～2016年12月連續(xù)治療的符合入組條件的晚期結(jié)直腸癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理證實(shí)的原發(fā)性晚期結(jié)直腸癌；（2）選擇FOLFIRI、FOLFOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合安維汀、愛必妥治療；（3）有可評(píng)價(jià)的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，影像學(xué)療效評(píng)價(jià)次數(shù)≥2次；（4）無(wú)合并其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)療效評(píng)價(jià)<2次，無(wú)可評(píng)價(jià)的病灶，抽血資料不完整，合并嚴(yán)重感染、急性心肌梗死、心衰、肝功能異常明顯。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 FOLFOX及FOLFIRI方案互為一、二線方案，聯(lián)合或不聯(lián)合安維汀或者愛必妥。

1.2.2 試劑和儀器 LDH測(cè)定使用ADVIA2000儀器及配套試劑。CEA測(cè)定使用E601-1儀器及配套試劑。正常參考值：LDH：109～245U/L，CEA：0～4.7ng/mL（未吸煙者），0～5.5ng/mL（吸煙者）。

1.2.3 觀察指標(biāo) 每個(gè)患者每個(gè)周期治療前后LDH、CEA水平，以及治療期間影像學(xué)療效評(píng)價(jià)（采用FOLFIRI或FOLFOX化療期間一般每3個(gè)周期復(fù)查影像學(xué)療效評(píng)價(jià)），以實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1評(píng)價(jià)近期療效，部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）為有效和疾病進(jìn)展（PD）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

治療前LDH、CEA分別為L(zhǎng)0、C0，分別計(jì)算各病例治療后Ln/L0、Cn/0，并設(shè)L0、C0為1。應(yīng)用SPSS 24統(tǒng)計(jì)軟件，采用Pearson Correlation Coefficent分析每個(gè)病人LDH和療效評(píng)價(jià)、CEA和療效評(píng)價(jià)以及LDH和CEA之間的相關(guān)性，同時(shí)用此方法分析Ln/L0與Cn/C0之間的關(guān)系，并取有療效評(píng)價(jià)的如L3/L0、L6/L0、L9/L0與此類推與療效評(píng)價(jià)之間的關(guān)系，最后以性別、年齡、腫瘤部位、病例、及各次療效評(píng)價(jià)時(shí)的LDH、CEA為協(xié)變量，療效評(píng)價(jià)為因變量做Logisitc回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 入組病例一般特點(diǎn)

總共入組79例，其中男49例，女30例；治療期間出現(xiàn)≥1次PD的52例，余27例均療效評(píng)價(jià)PR或者SD；治療期間不論前后有出現(xiàn)LDH高于正常者（>245U/L）47例，其中43例在治療期間≥1次出現(xiàn)PD，余32例LDH均為正常（109 ～ 245U/L）。

2.2 Ln/L0、Cn/C0治療過(guò)程中的變化趨勢(shì)

繪制線圖可以很直觀的看出Ln/L0、Cn/C0在整個(gè)治療過(guò)程中變化趨勢(shì)相仿，且Ln/L0、Cn/C0的變化趨勢(shì)也同腫瘤大小的變化趨勢(shì)相仿，腫瘤逐漸進(jìn)展的同時(shí)LDH、CEA也升高。見圖1。

2.3 LDH及CEA有療效的相關(guān)性

在治療期間有出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的52例病例中，分別做各個(gè)病例LDH與療效評(píng)價(jià)、CEA與療效評(píng)價(jià)、LDH與CEA之間的相關(guān)性分析，52例患者中有42例LDH與療效評(píng)價(jià)相關(guān)（r=0.56，P=0.023），計(jì)算P值均值為0.04115<0.05，中位數(shù)為0.007<0.05，考慮差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中LDH高于正常者，其LDH與療效評(píng)價(jià)的相關(guān)性更強(qiáng)，P值0.000<0.01，見表1。

2.4 單因素分析LDH與臨床療效

根據(jù)上述分析方法考慮在治療過(guò)程中出現(xiàn)進(jìn)展的病例中，大部分病例有出現(xiàn)LDH高于正常的情況，且LDH高于正常的病例其LDH與療效評(píng)價(jià)的相關(guān)性更強(qiáng)，故以LDH正常與否分組來(lái)分析Ln/L0與Cn/C0、療效評(píng)價(jià)之間的關(guān)系，因入組病例每3個(gè)周期療效評(píng)價(jià)1次，故取有療效評(píng)價(jià)的如L3/L0、L6/L0、L9/L0、L12/L0、L15/L0（表2）與C3/C0、C6/C0、C9/C0、C12/C0、C15/C0以及療效評(píng)價(jià)之間的關(guān)系（表3）。

2.5 多因素Logisitc回歸分析LDH與臨床療效

LDH異常可能是提示腫瘤進(jìn)展的一個(gè)因素，故以性別、年齡、腫瘤部位、病例、及各次療效評(píng)價(jià)時(shí)的LDH、CEA為協(xié)變量，療效評(píng)價(jià)為因變量做Logisitc回歸分析。結(jié)果顯示性別、年齡、發(fā)病部位、病理對(duì)影響療效評(píng)價(jià)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而LDH則是影響療效評(píng)價(jià)的因素，每次療效評(píng)價(jià)與相應(yīng)的LDH的數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

LDH檢驗(yàn)獲取方便，對(duì)于臨床實(shí)際工作有一定的參考價(jià)值。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，LDH與多種腫瘤的預(yù)后具有相關(guān)性[6-9]，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌，亦有多項(xiàng)研究證實(shí)高水平LDH可能可以提示預(yù)后較差[10-11]，而早期可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌，LDH并非一個(gè)有用的預(yù)后因素[12]。正常情況下，人體LDH水平較低，當(dāng)在腫瘤等病理狀態(tài)下細(xì)胞發(fā)生代謝紊亂，LDH釋放入血，血清中含量大幅增加，因此理論上LDH可反映腫瘤負(fù)荷的大小，可能對(duì)腫瘤的療效和預(yù)后的判斷具有重要意義。腫瘤負(fù)荷是評(píng)價(jià)癌癥病人預(yù)后的另外一個(gè)重要因素[13-14]，故而考慮晚期結(jié)直腸癌治療過(guò)程出現(xiàn)LDH升高是否可提示腫瘤負(fù)荷增加、療效評(píng)價(jià)進(jìn)展，因此本研究重點(diǎn)分析晚期結(jié)直腸癌治療期間LDH與療效評(píng)價(jià)的關(guān)系，是否LDH升高提示腫瘤進(jìn)展，為臨床診治方案調(diào)整提供更多的參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤有出現(xiàn)進(jìn)展的病例中，有42例LDH與療效評(píng)價(jià)相關(guān)性分析P值<0.05，其中LDH高于正常者，其LDH與療效評(píng)價(jià)的相關(guān)性更強(qiáng)。LDH有高于正常的病例其LDH與每次療效評(píng)價(jià)相關(guān)性顯著，而LDH正常病例則僅在第1次療效評(píng)價(jià)相關(guān)，其他時(shí)間點(diǎn)無(wú)明確相關(guān)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、發(fā)病部位、病理對(duì)影響療效評(píng)價(jià)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LDH則是影響療效評(píng)價(jià)的因素，每次療效評(píng)價(jià)與相應(yīng)的LDH的數(shù)值有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為血清LDH的變化可能可以提示腫瘤治療期間療效評(píng)價(jià)的變化，特別是LDH有高于異常的病例，LDH升高可能可以提示腫瘤進(jìn)展，LDH降低又有可能提示抗腫瘤治療有效。血清LDH作為晚期結(jié)直腸癌在治療期間明確治療效果具有一定的參考意義，特別是當(dāng)出現(xiàn)LDH異常的情況，LDH可以作為CEA、影像學(xué)評(píng)價(jià)晚期結(jié)直腸癌治療效果很好的補(bǔ)充，并且血清LDH檢測(cè)方便，有利于在臨床工作中獲得及時(shí)、準(zhǔn)確的結(jié)果，因此在晚期結(jié)直腸晚期的診療過(guò)程中，我們應(yīng)更加重視LDH檢測(cè)的價(jià)值。endprint

[參考文獻(xiàn)]

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2] Thirion P，Michiels S，Pignon JP，et al.Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer：an updated meta-analysis[J].J Clin Oncol，2004，22（18）：3766-3775.

[3] Tournigand C，André T，Achille E，et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer：a randomized GERCOR study[J].J Clin Oncol，2004，22（2）：229-237.

[4] Van Cutsem E，Khne CH，Láng I，et al.Cetuximab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status[J].J Clin Oncol，2011，29（15）：2011-2019.

[5] Ducreux M，Adenis A，Pignon JP，et al.Efficacy and safety of bevacizumab-based combination regimens in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer：final results from a randomised phase II study of bevacizumab plus 5-fluorouracil，leucovorin plus irinotecan versus bevacizumab plus capecitabine plus irinotecan（FNCLCC ACCORD 13/0503 study）[J].Eur J Cancer，2013，49（6）：1236-1245.

[6] Zhang XK，Zhang ZL，Lu X，et al.Prognostic Significance of Preoperative Serum Lactate Dehydrogenase in Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma[J].Clin Genitourin Cancer，2016，14（4）：341-345.

[7] Bacci G，Avella M，McDonald D，et al.Serum lactate dehydrogenase（LDH）as a tumor marker in Ewing's sarcoma[J].Tumori，1988，74（6）：649-655.

（下轉(zhuǎn)第頁(yè)）

（上接第頁(yè)）

[8] 閆瑞華，盛輝，喬青，等.血清乳酸脫氫酶水平對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后影響的Meta分析[J].實(shí)用腫瘤雜志，2014，29（1）：48-51.

[9] 唐偉娜，楊瑞青，劉斌，等.血清CEA和LDH對(duì)肺腺癌靶向治療療效和預(yù)后的評(píng)價(jià)作用[J].臨床肺科雜志，2016，（1）：29-32.

[10] Yin C，Jiang C，Liao F，et al.Initial LDH level can predict the survival benefit from bevacizumab in the first-line setting in Chinese patients with metastatic colorectal cancer[J].Onco Targets Ther，2014，7：1415-1422.

[11] 孫成博，李沛雨，張楠，等.血清乳酸脫氫酶高水平結(jié)直腸癌患者臨床及預(yù)后特點(diǎn)[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015（3）：223-225，254.

[12] Caputo D，Caricato M，Vincenzi B，et al.Serum lactate dehydrogenase alone is not a helpful prognostic factor in resected colorectal cancer patients[J].Updates Surg，2014，66（3）：211-215.

[13] Alexander BM，Othus M，Caglar HB，et al.Tumor volume is a prognostic factor in non-small-cell lung cancer treated with chemoradiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（5）：1381-1387.

[14] Hyslop T，Weinberg DS，Schulz S，et al.Occult tumor burden predicts disease recurrence in lymph node-negative colorectal cancer[J].Clin Cancer Res，2011，17（10）：3293-3303.

（收稿日期：2017-08-29）endprint