豈 蕊，劉盼盼，婁石磊，苗永迪，孫 聰*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)教研室，吉林 長(zhǎng)春130117；2．吉林高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)管理委員會(huì)招商一局，吉林 吉林132000)

SAMHD1蛋白全稱(chēng)為不育-α-基序結(jié)構(gòu)域(SAM 域)和組氨酸/天冬氨酸殘基雙聯(lián)體結(jié)構(gòu)域(HD 域)包涵蛋白1，是由真核生物SAMHD1基因編碼的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)SAMHD1會(huì)在許多腫瘤中發(fā)生突變，并且它在腫瘤中的突變有功能性意義。SAMHD1具有dNTPase活性，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)dNTP的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持基因組的穩(wěn)定性，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本文將主要對(duì)SAMHD1抗腫瘤作用的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 SAMHD1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及功能

SAMHD1最早由曹雪濤教授于2000年在人樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs) cDNA 文庫(kù)中發(fā)現(xiàn)，而后其被鑒定為一種可以被干擾素-γ(IFN-γ)誘導(dǎo)表達(dá)的基因[1,2]。隨后的研究顯示，由于 SAMHD1 與 AGS 綜合征(Aicardi-Goutieres Syndrome)相關(guān)，又被稱(chēng)為 AGS 基因。SAMHD1 是一種由 626 個(gè)氨基酸組成的核蛋白(圖 1)，其主要包含有N-端核定位信號(hào)區(qū)(Nuclear localization signal，NLS)、不育α基序(SAM)結(jié)構(gòu)域、組氨酸/天冬氨酸殘基(HD)結(jié)構(gòu)域、T592磷酸化位點(diǎn)以及C-端可變區(qū)(Vpx結(jié)區(qū))[3,4]。SAMHD1 蛋白是一個(gè)核酸蛋白，通過(guò) N 端(NLS)定位于細(xì)胞核[5]；SAM區(qū)域參與蛋白與蛋白的相互作用，并與RNA的發(fā)卡結(jié)構(gòu)相結(jié)合；SAM 結(jié)構(gòu)域還可以保證HD結(jié)構(gòu)域高效的脫氧核苷三磷酸水解酶(dNTPase)及核糖核酸酶 (RNase) 活性[6]。HD區(qū)域是由組氨酸和天冬氨酸交替排列而成(H…DH…D)的基序[7]，它不僅可以參與核苷酸代謝[8]，同時(shí)還具有 dNTPase 及 RNase 活性。其 dNTPase 活性可通過(guò)降解和消耗細(xì)胞內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒反轉(zhuǎn)錄所必需的脫氧核苷三磷酸鹽(dNTPs)的水平，進(jìn)而抑制HIV-1 的復(fù)制，是 SAMHD1 蛋白發(fā)揮抗病毒功能的主要結(jié)構(gòu)域[9-11]；C端的多變區(qū)能與病毒蛋白X(viralprotein X，Vpx)的α螺旋結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合，誘導(dǎo)Vpx蛋白對(duì)自身的降解。

圖1 人SAMHD1蛋白結(jié)構(gòu)模式圖

2 SAMHD1在腫瘤中的突變

在過(guò)去，研究人員只注意到了SAMHD1的抗病毒作用，尤其是抗HIV-1的作用，認(rèn)為SAMHD1 通過(guò)發(fā)揮磷酸水解酶作用降低胞內(nèi)的dNTP水平，從而達(dá)到限制HIV-1基因組的反轉(zhuǎn)錄，抑制感染的作用[12,13]?，F(xiàn)在，SAMHD1在慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、結(jié)腸直腸癌、骨髓瘤、肺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等人類(lèi)的幾種癌癥中已經(jīng)得到證實(shí)[14-23]。

2.1慢性淋巴細(xì)胞白血病中的突變

慢性淋巴細(xì)胞白血病( chronic lymphocytic leukemia，CLL) 是一種成熟的 B 淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL 是歐美國(guó)家最常見(jiàn)的成人白血病，占所有白血病的近30%。CLL 主要發(fā)生于老年人群，表現(xiàn)出臨床和生物異質(zhì)性。并發(fā)癥主要包括自身免疫和繼發(fā)性的免疫缺陷。SAMHD1的突變通常出現(xiàn)在整個(gè)CLL克隆中，它是CLL克隆進(jìn)化的早期事件；SAMHD1的分子損傷能明顯減少慢性淋巴細(xì)胞白血病中mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)；SAMHD1的一小部分突變?cè)诼粤馨图?xì)胞白血病和AGS綜合征中都存在，并且這些突變都有功能性后果；[6] [14]因此 Clifford等人認(rèn)為SAMHD1的突變?cè)诼粤馨图?xì)胞白血病的早期發(fā)病機(jī)制中起到致癌作用。并且SAMHD1在慢性淋巴細(xì)胞白血病中會(huì)發(fā)生周期性突變,CLL的不同突變位點(diǎn)如表1。

表1 CLL的不同突變位點(diǎn)匯總表

Ruth Clifford等人的研究表明在CLL患者中，SAMHD1會(huì)發(fā)生突變；在絕大部分CLL患者中，SAMHD1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)量比正常的B細(xì)胞會(huì)降低很多；并且CLL中SAMHD1的突變體R145X，R145Q，I201N在AGS患者中同樣存在。

2.2結(jié)腸癌中的突變

結(jié)腸癌屬于臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)消化道腫瘤中排第三位，其發(fā)病率仍然呈明顯增高的趨勢(shì)[24]。結(jié)腸癌臨床早期癥狀主要以腸炎、痢疾等癥狀為主，當(dāng)患者出現(xiàn)中毒[25]、腸梗阻、腹部觸及包塊，則表明其已經(jīng)進(jìn)入結(jié)腸癌晚期[26]。SAMHD1在結(jié)腸癌中頻繁突變，目前癌癥體細(xì)胞突變目錄(COSMIC)包含104個(gè)SAMHD1突變[27]，其中在大腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)26個(gè)突變體。在公開(kāi)的結(jié)腸直腸癌(CRC)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)8個(gè)SAMHD1突變體(表2)，這些數(shù)據(jù)是分析了217個(gè)腫瘤中的114594個(gè)突變得出的，可以說(shuō)在CRC數(shù)據(jù)庫(kù)中有3.7%(217個(gè)中的8個(gè))的腫瘤在SAMHD1中進(jìn)行編碼突變。在CRC中，基因編碼區(qū)中突變的總數(shù)目，其中有39%是沉默的，而在SAMHD1中發(fā)現(xiàn)的8個(gè)突變體，卻沒(méi)有一個(gè)是沉默的。在目前COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)中的26個(gè)SAMHD1突變體，只有兩個(gè)是沉默突變。基因中非隱性突變和沉默突變之間比率的增加表明基因的功能性突變對(duì)腫瘤是有益的，因此在癌癥發(fā)展期間被選擇。

表2 結(jié)腸直腸癌TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中SAMHD1突變體匯總表

MMR表示錯(cuò)配修復(fù)，并分析了MLH1、MLH3、MSH2、MSH6和MLH1啟動(dòng)子甲基化的功能喪失性突變(LOF)的情況；d表示兩個(gè)等位基因甲基化；fs表示移碼突變；ns表示沒(méi)有意義；s表示一個(gè)等位基因甲基化Matilda Rentoft 等人對(duì)SAMHD1-109-WT、V133I、A338T、R366H、D497Y的dNTPase活性進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)這幾種突變體的dNTPase活性有不同程度的降低，其中D497Y的活性最低，基本為零[28]，這說(shuō)明SAMHD1的突變能負(fù)面影響它的dNTPase活性，并且導(dǎo)致體內(nèi)dNTP池的升高，使得dNTP池不平衡。

2.3其他腫瘤中的突變

SAMHD1 mRNA組成型表達(dá)于許多正常組織包括心臟、骨骼肌、脾臟、肺、肝臟、小腸、胎盤(pán)和外周血單核白細(xì)胞，在結(jié)腸和腎臟中微弱表達(dá)。因此，SAMHD1在很多組織中都會(huì)突變，它的突變除了會(huì)形成結(jié)腸癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病外還有很多。比如：乳腺癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤、肺癌、骨髓瘤、胰腺癌等。并且SAMHD1在各種癌癥中的突變位點(diǎn)和突變率也不盡相同(表3)。

癌癥中所有已經(jīng)確定的SAMHD1的改變特征(表3)顯示，有好幾個(gè)突變位于SAMHD1的催化區(qū)域HD域，它主要負(fù)責(zé)dNTPase的活性。但在SAMHD1 HD域特定位點(diǎn)的突變是否會(huì)直接影響dNTPase的活性，這一點(diǎn)現(xiàn)在我們?nèi)匀徊荒艽_定。

表3 人類(lèi)不同癌癥的SAMHD1突變匯總表

N.A.表示沒(méi)有獲得信息

3 SAMDH1突變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

3.1SAMHD1在腫瘤中的表達(dá)

目前研究發(fā)現(xiàn)SAMHD1在很多腫瘤中存在表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象。Wang Jia-lei等人研究了SAMHD1在肺癌中的表達(dá)情況，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)肺癌中SAMHD1的蛋白表達(dá)水平和mRNA的表達(dá)水平都會(huì)降低[30]。SRuth Clifford等人比較了在CLL中SAMHD1 mRNA表達(dá)量與正常B細(xì)胞SAMHD1 mRNA表達(dá)量的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變體中SAMHD1 mRNA的表達(dá)量明顯低于正常B細(xì)胞中mRNA的量。SAMHD1在其它癌癥中的表達(dá)也明顯降低，像淋巴瘤、乳腺癌和各種腫瘤細(xì)胞系[14]。SAMHD1在很多腫瘤中表達(dá)下調(diào)可能與SAMHD1啟動(dòng)子的甲基化有關(guān)，但其具體機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步的研究。

3.2SAMHD1突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)dNTP的水平失調(diào)

細(xì)胞內(nèi)dNTP的減少或不平衡會(huì)導(dǎo)致基因毒性并且增加突變，dNTP的大量增加通常導(dǎo)致DNA不受控制的復(fù)制，保真度降低并可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展[31,32]。

SAMHD1是一種具有核酸酶和脫氧核糖核苷三磷酸水解酶(dNTPase)活性的雙功能酶[9-39]。因此它能夠水解dNTP，并以此來(lái)控制細(xì)胞內(nèi)dNTP的水平，進(jìn)而影響細(xì)胞周期進(jìn)程和DNA的復(fù)制。SAMHD1的雙功能酶不能同時(shí)發(fā)揮作用，但都依賴(lài)于dGTP的介導(dǎo)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)dGTP含量低時(shí)，SAMHD1以單體或二聚體形式存在，具有RNase活性，能夠裂解RNA，此時(shí)dNTPase不發(fā)揮作用；當(dāng)細(xì)胞內(nèi)dGTP含量高時(shí)，SAMHD1 由dGTP 介導(dǎo)發(fā)生四聚體化而具有 dNTPase 活性，可以降解細(xì)胞內(nèi) dNTPs ，抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制。如果在非轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞中，敲除了SAMHD1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的喪失，細(xì)胞會(huì)在G1期累積過(guò)多的dNTP池[34]。這就說(shuō)明SAMHD1能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)dNTP的水平。SAMHD1一旦發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致其dNTPase活性的缺失，使細(xì)胞內(nèi)dNTP的調(diào)節(jié)失衡，dNTP會(huì)大量增加，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

癌細(xì)胞常常表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性，它的特點(diǎn)是使突變率增加。Assaf C.Bester等人的研究表明dNTP的穩(wěn)態(tài)是維持精確地DNA復(fù)制和有效的DNA損傷修復(fù)所必需的[33]。一旦dNTP池不足，復(fù)制機(jī)制無(wú)法維持正常的效率和持續(xù)復(fù)制能力，將會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和基因組的不穩(wěn)定性[33]；dNTP池的大量增加會(huì)使DNA迅速?gòu)?fù)制，復(fù)制保真度降低，導(dǎo)致突變率增加，致使癌癥的發(fā)生。Stefanie Kretschmer 等人的研究表明SAMHD1的缺陷會(huì)引起dNTP的異常調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定[35],這說(shuō)明SAMHD1能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)dNTP的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而維持基因組的穩(wěn)定。

3.3SAMHD1在腫瘤中的表觀遺傳調(diào)節(jié)

表觀遺傳機(jī)制通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著主要的角色[36]。DNA甲基化和通過(guò)組蛋白乙酰化或脫乙?；饔玫娜旧|(zhì)重塑是最重要的表觀遺傳機(jī)制，癌細(xì)胞通過(guò)此機(jī)制使致癌基因表達(dá)量增加或者腫瘤抑制基因表達(dá)量降低[36]。

Suresh de Silva等人在研究CTCL患者時(shí)已經(jīng)說(shuō)明了表觀遺傳機(jī)制在SAMHD1表達(dá)下調(diào)中的作用，他們比較了健康人和CTCL患者外周血單核細(xì)胞中SAMHD1啟動(dòng)子的甲基化情況，發(fā)現(xiàn)CTCL患者SAMHD1啟動(dòng)子是高度甲基化的，而健康人甲基化程度則非常低[29]。Wang Jia-lei等人的研究說(shuō)明肺癌中SAMHD1的啟動(dòng)子是甲基化的[30]。Suresh de Silva等人的實(shí)驗(yàn)說(shuō)明在人類(lèi)淋巴瘤或白血病CD4+T細(xì)胞中啟動(dòng)子的甲基化能夠調(diào)節(jié)SAMHD1的表達(dá)；并且抑制脫乙酰化作用也能夠降低人類(lèi)淋巴瘤或白血病CD4+T細(xì)胞中SAMHD1的mRNA和蛋白水平[37]。雖然在很多腫瘤細(xì)胞中啟動(dòng)子的甲基化可以降低SAMHD1的表達(dá)，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。當(dāng)然，基因的表達(dá)也會(huì)被一些轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控。Changzhong Jin等人的研究表明microRNA-181能夠直接結(jié)合到SAMHD1 mRNA的3’端，使其表達(dá)量下調(diào)[38]。以上所有的結(jié)果表明，我們可以把癌癥治療的方向放在表觀遺傳修飾上。

3.4SAMHD1腫瘤相關(guān)突變?cè)诰w結(jié)構(gòu)中的分布

2011年Goldstone 第一次解析了SAMHD1 120-626的晶體，發(fā)現(xiàn)SAMHD1 120-626是以二聚體形式存在。接著在2013年2篇文章解析了SAMHD1 109-626四聚體的晶體結(jié)構(gòu)，證明只有四聚體形式的SAMHD1才能發(fā)揮生物學(xué)功能。我們以SAMHD1 109-626的四聚體結(jié)構(gòu)模型分析了SAMHD1在結(jié)直腸癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病中相關(guān)突變體的分布情況，結(jié)構(gòu)顯示這些突變體(紅色標(biāo)記的氨基酸)主要分布在活性中心和變構(gòu)中心如圖2所示。還有一部分突變體分布在四聚體中兩個(gè)亞單位之間的相互作用界面(圖中未顯示)。SAMHD1與腫瘤相關(guān)的突變對(duì)四聚體的穩(wěn)定起著重要的作用，其突變會(huì)嚴(yán)重影響SAMHD1的生物學(xué)功能。主要表現(xiàn)在SAMDH1的表達(dá)下降或者不表達(dá)、dNTP酶活性失調(diào)、dNTP池的大量增加和基因組變得不穩(wěn)定等等。

結(jié)構(gòu)模型：PDB 4MZ7 ；黃色：底物；紅色：SAMHD1與腫瘤相關(guān)突變

4 總結(jié)

癌癥發(fā)生的一個(gè)重要原因就是基因組的穩(wěn)定性被破壞。dNTP的異常調(diào)節(jié)會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性，我們可以通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)dNTP池的穩(wěn)態(tài)來(lái)維持基因組的穩(wěn)定性，進(jìn)而預(yù)防癌癥的發(fā)生。癌細(xì)胞中dNTP池通常是過(guò)量的，這不僅使癌細(xì)胞具有快速增殖的能力，也是靶向治療dNTP代謝的一個(gè)挑戰(zhàn)。在最近幾十年用核苷酸類(lèi)似物治療治療癌癥已成為一個(gè)支柱[39]，然而，癌細(xì)胞中持續(xù)高水平的dNTP遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)藥物的濃度，并且使癌細(xì)胞具有了抗性。因此以核苷酸合成和水解途徑為目標(biāo)的綜合療法可能會(huì)發(fā)揮更好的作用。

SAMHD1可以水解細(xì)胞內(nèi)的dNTP，使細(xì)胞內(nèi)的dNTP維持較低的水平，這樣能夠減少細(xì)胞增殖，SAMHD1的dNTPase活性對(duì)于預(yù)防先天性和自身免疫病是非常重要的[10]，是dNTP穩(wěn)態(tài)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。SAMHD1在很多癌癥中會(huì)發(fā)生突變，它的突變體表達(dá)量在很多情況下是下降的，這很有可能說(shuō)明它是一種潛在的腫瘤抑制基因。如果可以通過(guò)一定的手段或方式，能夠使SAMHD1在腫瘤中的表達(dá)量恢復(fù)到正常水平，甚至有所提高，這很有可能是未來(lái)腫瘤治療的一種很好的手段。

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